轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌藥物治療方法的研究

呂香君，張 旭

（中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科，北京 100853）

◇綜述與講座◇

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌藥物治療方法的研究

呂香君，張 旭

（中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科，北京 100853）

腎細(xì)胞癌在我國的發(fā)病率逐年升高，且對(duì)于放化療不敏感，免疫治療效果有限，尤其是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的預(yù)后較差。該文就轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的藥物治療方案的作用機(jī)制、現(xiàn)狀及展望進(jìn)行綜述。

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；藥物治療

腎細(xì)胞癌是腎小管起源的腎臟惡性腫瘤，占了全部腫瘤的3%。在2012年，一項(xiàng)美國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，腎細(xì)胞癌年發(fā)病率接近 64 770例，死亡13 570例［1］。在我國，腎細(xì)胞癌的發(fā)生率也呈逐年上升的趨勢(shì)。吸煙、肥胖、高血壓等被認(rèn)為是腎細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，并且增加了其發(fā)生率。此外，醫(yī)學(xué)影像學(xué)，如B超、CT、MRI的廣泛應(yīng)用也提高了腎細(xì)胞癌的檢出率［2］。

腎細(xì)胞癌占腎臟和腎盂腫瘤的95%，且大多數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)為局限腫瘤，盡管有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的征象，外科手術(shù)成為局限性腎細(xì)胞癌的主要治療手段。然而，約有20%～40%的局限性腎細(xì)胞癌的病人在腎根治術(shù)后或腎部分切除術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一旦發(fā)生復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差。因此，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的藥物治療的研究越來越受到關(guān)注。

1 腎細(xì)胞癌的藥物治療方法

經(jīng)過外科手術(shù)切除腫瘤，低危的早期腎細(xì)胞癌患者5年生存率 ＞90%，而中危高危的患者5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可達(dá)30%～40%［3］。因此，腎細(xì)胞癌的藥物輔助治療主要用于中危、高危的經(jīng)外科手術(shù)切除后的早期腎細(xì)胞癌和晚期腎細(xì)胞癌的患者。

1.1 免疫治療 從19世紀(jì)80年代開始，白介素2 （IL-2）和干擾素ɑ（IFN-ɑ）成為晚期腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法?？梢赃x用IL-2，或IFN-ɑ單獨(dú)使用，或兩者聯(lián)合使用的治療方法。通過多個(gè)臨床研究的結(jié)果顯示，免疫療法在晚期腎癌患者中，其個(gè)體有效率在15%～31%之間。然而，對(duì)于改善無病生存率和總體生存率方面并沒有顯著提高［4］。在 IL-2，IFN-ɑ聯(lián)合治療，同時(shí)加用 5-氟尿嘧啶（5-FU）可以增加轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的個(gè)體有效率，提高至18%～39%，而對(duì)于無病生存率方面仍沒有明顯改善［5］。同時(shí)，治療性的疫苗也進(jìn)入了臨床研究中，作為疫苗的經(jīng)過輻射的自體腫瘤細(xì)胞混合卡介苗（BCG）與自體腫瘤衍出的熱休克蛋白（糖蛋白 96）-縮氨酸復(fù)合體（HSPPC-96）在多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中均證明沒有延長(zhǎng)患者的無病生存率［6］。

總的來說，對(duì)于腎細(xì)胞癌，免疫治療并沒有取得可靠的肯定的療效。至今為止的報(bào)道也沒有發(fā)現(xiàn)治療性疫苗對(duì)于腎細(xì)胞癌的確切療效。

1.2 激素治療 由于己烯雌酚被發(fā)現(xiàn)能夠在倉鼠體內(nèi)誘導(dǎo)腎細(xì)胞癌的惡性進(jìn)展。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明激素治療能夠抑制腎細(xì)胞癌。同時(shí)，61% ～75%的腎細(xì)胞癌被報(bào)道表達(dá)了雌激素和雄激素的受體，因此，腎細(xì)胞癌被認(rèn)為是有潛在的激素作用機(jī)制的。然而，對(duì)于直接運(yùn)用激素治療晚期腎細(xì)胞癌卻只有2%～6%的個(gè)體反應(yīng)率［7］。因此，激素治療并不推薦用于腎細(xì)胞癌外科手術(shù)后或晚期腎細(xì)胞癌的輔助治療。

1.3 靶向治療 腎細(xì)胞癌的靶向治療是20世紀(jì)開始陸續(xù)進(jìn)入臨床，其藥物機(jī)制是基于腎細(xì)胞癌的分子生物學(xué)和病理學(xué)的研究，包括腫瘤發(fā)生以及上皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)境等。腎癌的靶向治療的機(jī)制主要基于兩個(gè)通路：VHL-HIF通路和mTOR通路。從1993 年von Hippel-Lindau（VHL）基因在腎細(xì)胞癌中突變發(fā)現(xiàn)以來，對(duì)于腎細(xì)胞癌的分子生物學(xué)的研究取得了重要的成果。VHL基因位于3p25，由三個(gè)外顯子構(gòu)成，編碼了 pVHL蛋白。pVHL蛋白有多種功能，其主要功能是作為一個(gè) E3泛素連接復(fù)合體的底物識(shí)別模塊，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）的氧依賴性泛素化［8］。哺乳動(dòng)物的雷帕霉素蛋白質(zhì)（mTOR）是一個(gè)分子量約280 kd的蛋白，包括一個(gè)羧基端絲氨酸／蘇氨酸區(qū)域。mTOR復(fù)合體1在60%～85%的腎透明細(xì)胞癌中被激活，在非透明細(xì)胞的腎細(xì)胞癌中也有相似的高表達(dá)。mTOR復(fù)合體1可被雷帕霉素和其類似物抑制，在研究中發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞代謝的作用，同時(shí)還有抑制細(xì)胞自我吞噬和調(diào)節(jié)線粒體功能等。在對(duì)腫瘤細(xì)胞的研究中，抑癌基因VHL的缺失增加了HIF轉(zhuǎn)錄因子的活性，導(dǎo)致了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的高表達(dá)。同時(shí)，HIF的活性可以通過 mTOR通路增強(qiáng)。這都促進(jìn)了腫瘤血管的生成，從而給腫瘤的生長(zhǎng)提供必要的養(yǎng)分供應(yīng)［9］。因此，腎細(xì)胞癌的主要靶向治療藥物有VEGF抑制劑（貝伐單抗），mTOR抑制劑（依維莫司，替西羅莫司）以及多靶點(diǎn)抑制劑（TKIs）（索拉菲尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼）。

在應(yīng)用 VEGF抗體和TKIs治療晚期腎細(xì)胞癌的臨床研究中，都在提高無病生存率和總體生存率方面取得了顯著的效果，從而成為了臨床應(yīng)用的治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線藥物［3］。依維莫司和替西羅莫司作為VEGF一線治療后的二線治療藥物［10］。然 而，一項(xiàng) 前 瞻性 的 研究 SORCE （NCT00492258）發(fā)現(xiàn)，最初認(rèn)為使用索拉菲尼的毒副反應(yīng)為 20%，而觀察的結(jié)果其毒副反應(yīng)高達(dá)35%，而大部分的毒副反應(yīng)造成了治療的不連續(xù)性甚至終止。對(duì)于 VEGF和TKIs靶向治療腎細(xì)胞癌的潛在長(zhǎng)期的副作用仍然不明，并且需要更長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究隨訪。

2 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的序貫和聯(lián)合治療

在19世紀(jì)90年代初，由于腎細(xì)胞癌對(duì)化療不敏感，且對(duì)免疫治療僅有少部分有效，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的患者的預(yù)后很差。而這種情況在2005年索拉非尼面世之后有了很大的改善。到目前為止，靶向治療藥物主要是酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）：索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）-單克隆抗體貝伐單抗。聯(lián)合干擾素和雷帕霉素抑制劑（mTOR）：依維莫司，替西羅莫司使用。盡管在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療上取得了較好的效果，平均生存率為2年，較前提高了一倍，但是5年生存率依然較低，僅約 12%［11］。

2.1 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的序貫治療 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的序貫治療是目前指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。對(duì)于一線治療的選擇是基于多個(gè)大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)得出。現(xiàn)行的腎細(xì)胞癌治療指南中建議低危和中危的患者單用索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼或聯(lián)合貝伐單抗和干擾素治療［3］。而對(duì)于二線治療的方案現(xiàn)在仍存爭(zhēng)論，mTOR抑制劑，高選擇性TKIs：阿西替尼，或者其他類型的 TKIs目前均可以作為二線治療的備選［10］。

一線治療出現(xiàn)病情進(jìn)展時(shí)，轉(zhuǎn)換藥物治療方案的建議主要有以下5個(gè)方面：（1）病情緩慢進(jìn)展時(shí)：對(duì)于換藥的考慮應(yīng)該非常慎重，可以不必改變治療方案，繼續(xù)原方案治療。（2）病情快速進(jìn)展時(shí)：應(yīng)當(dāng)立即換藥。對(duì)于一線采用 TKIs治療無效的患者，應(yīng)考慮更換藥物類型，如mTOR抑制劑類藥物。（3）對(duì)于治療出現(xiàn)復(fù)雜性進(jìn)展，如一個(gè)病灶穩(wěn)定，而其他病灶進(jìn)展時(shí)：應(yīng)該考慮針對(duì)孤立的進(jìn)展病灶的可能的治療方法，如手術(shù)切除，放療，射頻消融等，同時(shí)繼續(xù)原方案治療。（4）出現(xiàn)新發(fā)病灶：如果較前病情監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)了明顯的新發(fā)病灶時(shí)，應(yīng)立即更換治療方案。（5）治療出現(xiàn)不能耐受的副作用時(shí)：任何治療方案的選擇都應(yīng)該以盡量減少患者副作用為目的。明顯的藥物毒性和副作用一般出現(xiàn)在二線仍使用 TKIs藥物治療時(shí)，但是，如果副作用是高血壓、腹瀉、口腔炎等能夠積極治療且療效較好時(shí)，可以不必更換治療方案［12］。

目前有臨床研究報(bào)道的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的序貫治療方案主要如下：（1）一線：細(xì)胞因子 +二線：TKIs；（2）一線：TKIs+二線：mTOR抑制劑；（3）一線：TKIs+二線：TKIs。對(duì)于序貫三線治療的方案，目前并沒有一線、二線、三線均使用 TKIs類藥物治療的三期臨床報(bào)道。臨床研究較多的三線治療方案為：一線：TKIs+二線：mTOR抑制劑 +三線：TKIs，以及一線：TKIs+二線：TKIs+三線：mTOR抑制劑。

2.2 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的聯(lián)合治療 由于腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移需要激活很多不同的作用通路，同時(shí)，一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也會(huì)在不同的層面發(fā)揮作用，因此對(duì)于提高治療效果，多種藥物的聯(lián)合治療也是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌治療的一種可行方案。聯(lián)合治療的理念主要是垂直層面和水平層面的腫瘤抑制。

垂直層面的抑制是指使用同一通路的多個(gè)靶點(diǎn)藥物抑制這一通路的表達(dá)和功能，如貝伐單抗和TKIs的聯(lián)合運(yùn)用，主要是貝伐單抗聯(lián)合索拉非尼和舒尼替尼的治療方案。一般的治療劑量是貝伐單抗 10 mg·kg-1+舒尼替尼25 mg或50 mg［13］，以及貝伐單抗 5 mg·kg-1+索拉非尼 200 mg或 400 mg［14］。目前最新的仍處于研究中的垂直層面抑制方案為TKIs聯(lián)合其他抗血管生成的藥物，如血管生成素1／血管生成素2生長(zhǎng)因子（Ang1／2）和 Tie受體（有免疫球蛋白樣和EGF樣結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶）。

水平層面抑制的目的在于同時(shí)抑制參與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的兩個(gè)不同通路，同時(shí)能夠減少使用單一藥物的耐藥性。目前主要是 TKIs聯(lián)合mTOR抑制劑的治療方案。幾個(gè)臨床研究的方案和劑量只要是：舒尼替尼 25 mg+替西羅莫司 15 mg· wk-1［15］，舒尼替尼 37.5 mg+依維莫司 30 mg· wk-1［16］，貝伐單抗 10 mg·kg-1+依維莫司10 mg ·d-1［17］，貝伐單抗10 mg·kg-1+替西羅莫司25 mg·wk-1［18-19］。帕唑帕尼 +替西羅莫司的臨床試驗(yàn)由于副作用太大終止［20］。此外，PI3K通路和 ALK1受體［21］等其他的通路作為水平層面聯(lián)合藥物抑制的研究也在進(jìn)行中。

此外，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的聯(lián)合治療還包括靶向藥物聯(lián)合持續(xù)小劑量的化療，這一類的聯(lián)合治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明對(duì)腫瘤進(jìn)展的控制起到積極的作用［22］。同時(shí)，國內(nèi)外越來越多的對(duì)于腎細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制方面的研究，如金屬蛋白酶等，也為腎細(xì)胞癌的治療提供了更多可能的靶點(diǎn)［23］。

綜上所述，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的藥物治療，尤其是靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床使用已經(jīng)使其生存率有了顯著提高，對(duì)于藥物治療時(shí)腫瘤進(jìn)展的病人，也可以采用序貫和聯(lián)合治療的方法進(jìn)行系統(tǒng)治療提高總體生存率。同時(shí)，新的治療靶點(diǎn)和作用通路的發(fā)現(xiàn)，會(huì)為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的藥物治療提供更多機(jī)會(huì)和選擇。

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Drug therapy of metastatic renal cell carcinoma

LYU Xiang-jun，ZHANG Xu
（Department of Urinary Surgery，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China）

The incidence of renal cell carcinoma in China increases year by year.Renal cell carcinoma is not sensitive to radiation and chemotherapy，and the effect of immunotherapy is also limited，especially for the metastatic renal cell carcinoma.The objective of this paper is to discuss the drug therapy and mechanism of metastatic renal cell carcinoma and to summarize the status quo and prospects.

metastatic renal cell carcinoma；drug therapy

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.001

2013-12-14，

2014-02-14）

呂香君，女，博士研究生

張 旭，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：泌尿系腫瘤及微創(chuàng)泌尿外科，E-mail：xzhang＠foxmail.com