脂聯(lián)素與2型糖尿病進(jìn)程的相關(guān)性

王楚媛，孔令芳，侯永生，柳越，張洋

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.干診科；2.內(nèi)分泌科；3.內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng)110001）

脂聯(lián)素與2型糖尿病進(jìn)程的相關(guān)性

王楚媛1，孔令芳2，侯永生3，柳越2，張洋2

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.干診科；2.內(nèi)分泌科；3.內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng)110001）

目的探討遼寧地區(qū)2型糖尿病（T2DM）、糖耐量異常（IGT）及正常糖耐量（NGT）的漢族人群血清脂聯(lián)素（apM1）水平與T2DM進(jìn)程的相關(guān)性。方法選取遼寧地區(qū)無(wú)親緣關(guān)系的漢族人278例，其中新診斷的T2DM組97例，IGT組88例，NGT組93例。測(cè)定血清apM1、空腹及糖負(fù)荷后血糖和胰島素、血脂、血壓，計(jì)算HOMA-IR及HOMA-B，測(cè)定身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計(jì)算體重指數(shù)、腰臀比。以體重指數(shù)≥25 kg/m2為界點(diǎn)，3組各分為肥胖超重及非肥胖超重2個(gè)亞組。再以腰臀比男≥0.90、女≥0.85為界點(diǎn)，區(qū)分中心型及周圍型肥胖。結(jié)果apM1水平的降低首先出現(xiàn)在NGT肥胖階段，且各組肥胖者血清apM1水平均低于非肥胖者；伴隨著胰島素抵抗程度的升高，apM1水平與NGT-IGT-T2DM的模式相平行，呈逐步下降趨勢(shì)；T2DM組血清apM1水平顯著低于NGT組（P＜0.01）；apM1水平與腰臀比、空腹血清胰島素、HOMA-IR及甘油三酯呈負(fù)相關(guān)。多元逐步回歸分析結(jié)果表明，HOMA-IR和甘油三酯是血清apM1水平的獨(dú)立影響因素。結(jié)論apM1水平的降低首先出現(xiàn)在NGT肥胖階段；apM1水平與胰島素抵抗及T2DM進(jìn)程密切相關(guān)。低apM1水平可作為早期干預(yù)IGT轉(zhuǎn)歸的切入點(diǎn)及早期發(fā)現(xiàn)T2DM的重要線索。

脂聯(lián)素；2型糖尿??；胰島素抵抗

脂聯(lián)素也被稱為脂肪組織最豐富的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（adipose most abundant gene transcript 1，apM1），是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞特異性分泌的細(xì)胞因子［1］，位于染色體3q27，全基因組掃描揭示此區(qū)域含有2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和代謝綜合征的易感基因［2］。研究已經(jīng)證明，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是啟動(dòng)糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）病理生理過(guò)程的始動(dòng)因素，而T2DM患者常伴IR及血漿apM1降低［3］。但apM1與IR的因果關(guān)系、apM1水平降低首先出現(xiàn)在T2DM自然病程的哪一階段以及是否與其平行等問(wèn)題，迄今尚未明確。為此，本研究將就以上問(wèn)題進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象

選取遼寧地區(qū)無(wú)親緣關(guān)系的漢族人278例，其中新診斷的T2DM患者97例（按1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程＜1年），IGT患者88例（按1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)），病例來(lái)自本院內(nèi)分泌病房及門診；正常糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）者93例，為口服葡萄糖耐量試驗(yàn)正常且無(wú)DM家族史的體檢者。研究對(duì)象分別測(cè)空腹及糖負(fù)荷后血糖和胰島素、血脂、血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀比（腰圍/臀圍）及體重指數(shù)（body mass index，BMI）。以BMI≥25 kg/m2為界點(diǎn)，3組各分為肥胖超重（臨床上排除與遺傳、內(nèi)分泌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的肥胖和肥胖綜合征）及非肥胖超重2個(gè)亞組，再以腰臀比男≥0.90、女≥0.85為界點(diǎn)，區(qū)分中心型及周圍型肥胖。3組年齡、性別、BMI相匹配。所有參試者實(shí)驗(yàn)前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清apM1檢測(cè)：采用ELISA法（試劑盒：上海森雄生物制劑公司）。

1.2.2 胰島素檢測(cè)：采用化學(xué)發(fā)光法（MAGLUMI 2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，深圳新產(chǎn)業(yè)公司）。

1.2.3 生化指標(biāo)（血脂、血糖）檢測(cè)：采用酶法（全自動(dòng)生化分析儀，日立7600-110及配套試劑）。

1.2.4 胰島素分泌與胰島素作用：按穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法計(jì)算β細(xì)胞功能（HOMA-B）和胰島素抵抗（HOMAIR）。計(jì)算公式：HOMA-B＝20×FINS/FPG-3.5，HOMA-IR＝FINS×FPG/22.5，其中FINS為空腹胰島素，F(xiàn)PG為空腹血糖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)計(jì)量資料以x±s表示，偏態(tài)變量經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。組間差異比較采用t檢驗(yàn)、方差分析。相關(guān)分析用簡(jiǎn)單直線相關(guān)分析和多元逐步回歸分析。檢驗(yàn)水平α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)比較

與NGT組比較，T2DM組腰臀比、血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇顯著升高（P＜0.01），收縮壓升高（P＜0.05），高密度脂蛋白膽固醇降低（P＜0.05）；IGT組腰臀比顯著升高（P＜0.01），血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高（P＜0.05）。與IGT組比較，T2DM組血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高（P＜0.05）。見表1。

表1 臨床各項(xiàng)指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of clinical indicators

2.2 血糖、胰島素等指標(biāo)的比較

與NGT組比較，T2DM組空腹血糖、糖負(fù)荷后2 h血糖及HOMA-IR顯著升高（P＜0.01），HOMA-B顯著降低（P＜0.01），空腹胰島素及糖負(fù)荷后2 h胰島素升高（P＜0.05）；IGT組HOMA-IR顯著升高（P＜0.01），空腹胰島素及糖負(fù)荷后2 h血糖升高（P＜ 0.05）。與IGT組比較，T2DM組空腹血糖、糖負(fù)荷后2 h血糖顯著升高（P＜0.01），HOMA-B顯著降低（P＜0.01），糖負(fù)荷后2 h胰島素及HOMA-IR升高（P＜0.05）。見表2。

2.3 apM1濃度的比較

全體受試對(duì)象血清apM1對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后平均水平為（2.17±0.55）。T2DM組中肥胖亞組和非肥胖亞組患者的apM1水平分別為（2.12±0.54）和（1.96± 0.57），均顯著低于NGT組中的肥胖亞組（2.31±0.53）和非肥胖亞組（2.34±0.58）（P＜0.01）。IGT組中肥胖亞組和非肥胖亞組血清apM1水平分別為（2.22± 0.49）和（2.21±0.47），均較NGT組中的肥胖亞組和非肥胖亞組有降低的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。各組肥胖亞組血清apM1水平均較非肥胖亞組降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。另外，我們發(fā)現(xiàn)apM1水平的降低首先出現(xiàn)在NGT肥胖亞組階段，隨著BMI的增加，apM1水平與NGT-IGT-T2DM模式相平行，呈現(xiàn)逐步下降的趨勢(shì)。

表2 血糖、胰島素等指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of glucose and insulin indicators

2.4 血清apM1與T2DM危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析及多元逐步回歸分析結(jié)果

調(diào)整性別、年齡和BMI等混雜因素后的單因素相關(guān)分析結(jié)果顯示：血清apM1水平與腰臀比（r=-0.251，P=0.021）、空腹胰島素（r=-0.304，P= 0.004）、HOMA-IR（r=-0.351，P=0.001）及甘油三酯（r=-0.249，P=0.022）呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（r=0.481，P=0.007）呈正相關(guān)。

以腰臀比、空腹胰島素、甘油三酯和HOMA-IR等參數(shù)作為自變量、apM1作為應(yīng)變量進(jìn)行逐步多元回歸分析的結(jié)果顯示：HOMA-IR（R=-0.295，t=-3.361，P=0.001）和甘油三酯（R=-1.954，t=-1.941，P=0.049）是血清apM1水平的獨(dú)立影響因素。

3 討論

apM1作為脂肪細(xì)胞因子中唯一的負(fù)性調(diào)節(jié)激素倍受矚目。研究表明：apM1具有減輕體質(zhì)量、增強(qiáng)胰島素敏感性、降糖、降低游離脂肪酸、抗動(dòng)脈粥樣硬化等［4］效應(yīng)，其水平降低預(yù)示著IR及DM的發(fā)生。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，apM1缺陷雜合子小鼠（Adi-Po-/+）表現(xiàn)為輕度IR，而apM1缺陷純合子小鼠（AdiPo-/-）則表現(xiàn)為中度IR［5］，表明apM1具有拮抗IR的保護(hù)作用。對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物恒河猴的研究發(fā)現(xiàn)，隨著恒河猴肥胖及IR的發(fā)生，血清apM1水平逐漸降低，直至發(fā)展為T2DM［6］。對(duì)IGT患者追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，apM1基線水平低者更容易發(fā)展為DM［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，apM1水平的降低，首先出現(xiàn)在NGT肥胖亞組階段，且各組肥胖亞組血清apM1水平均低于非肥胖亞組；相關(guān)分析結(jié)果顯示，apM1水平與腰臀比呈顯著負(fù)相關(guān)，從而證實(shí)了apM1與中心型肥胖相關(guān)聯(lián)。眾所周知，中心型肥胖者多伴有IR。我們的研究結(jié)果顯示，apM1水平與HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)，且經(jīng)多元逐步回歸分析結(jié)果證實(shí)了HOMA-IR是血清apM1水平的獨(dú)立影響因素。因此，伴隨著IR程度的升高，apM1水平呈現(xiàn)了與NGT-IGT-T2DM模式相平行逐步下降的趨勢(shì)。

所以我們認(rèn)為，低apM1水平可作為早期干預(yù)IGT轉(zhuǎn)歸的切入點(diǎn)，同時(shí)為T2DM的早期發(fā)現(xiàn)也提供了新的線索。apM1將可能為T2DM治療策略的更新，提供一種全新的藥物治療靶向。但目前關(guān)于apM1防治DM的分子生物學(xué)機(jī)制還未明了，尚待進(jìn)一步探討。

［1］Scherer PE，Williams S，F(xiàn)ogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes［J］.J Biol Chem，1995，270（45）：26746-26749.

［2］Stumvoll M，Tschfitter O，F(xiàn)fitsche A，et a1.Association of the T-G polymorphism in adiponectin（exon 2）with obesity and insulin sensitivity：interaction with family history of type 2 diabetes［J］.Diabetes，2002，51（1）：37-41.

［3］康小龍，唐孝龍，何承輝.脂聯(lián)素基因多態(tài)性與新疆地區(qū)哈薩克族2型糖尿病的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，41（5）：454-457.

［4］Krasnodebski P，Opolski G，Karnafel W.Plasma adiponectin levels in acute myocardial infarction and during the postinfarction recovery period in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Kardiol Pol，2011，69（9）：924-930.

［5］Fisher FM，Mc Ternan PG，Valsamakis G，et al.Differences in adiponectin protein expression：effect of fat depots and type2 diabetic status［J］.Horm Metab Res，2002，34（11-12）：650-654.

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（編輯 陳姜）

Correlation Study between Adiponectin and Type 2 Diabetes Process

WANGChu-yuan1，KONG Ling-fang2，HOU Yong-sheng3，LIUYue2，ZHANGYang2
（1.Department of Cadre Ward，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Endocrinology，The First Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China；3.DepartmentofEndocrine Laboratory，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo investigate the serum concentration ofadiponectin（apM1）in patients ofHan population with type 2 diabetes（T2DM），impaired glucose tolerance（IGT）and normalglucose tolerance（NGT）in Liaoning Province，and explore its correlation with T2DMprocess.Meth?odsUnrelated 278 subjects in Liaoning Province were enrolled for the study，including 97 newly diagnosed T2DM subjects，88 IGT subjects，and 93 cases with NGT.Serum apM1，fasting and post-glucose load glucose and insulin，blood lipids，blood pressure，calculate HOMA-IR and HOMAB，height，weight，waist，hips were measured；body mass index（BMI）and waist hip ratio（WHR）were calculated.Three groups were divided into obese overweight and non-obese overweight subgroups with BMI≥25 kg/m2as the boundary point.Then central and peripheral obesity was distinguished using WHR（male≥0.90，female≥0.85 as the boundary point）.ResultsReduced apM1 levels was first observed in obese NGT stage. Accompanied by elevated levels of insulin resistance，apM1 levels showed a gradual decline trend paralleled with the NGT-IGT-T2DM model.Serum apM1 in T2DM was significantly lower than that in NGT（P＜0.001）.Negative correlations were found between apM1 and WHR，fasting plasma glucose，HOMA-IR and triglyceride.Stepwise multiple regression analysis indicated that，HOMA-IR and triglyceride were independent factors for serum apM1 levels.ConclusionReduced apM1 levels were first appeared in obese NGT stage；apM1 is closely related to insulin resistance and T2DMprocess.Low levelofapM1 can be used as a predictorofearly intervention ofIGT outcome and T2DMprocess.

adiponectin；type 2 diabetes mellitus；insulin resistance

R587

A

0258-4646（2014）05-0429-04

遼寧省教育廳高校科研計(jì)劃（2010675）

王楚媛（1985-），女，醫(yī)師，碩士.

孔令芳，E-mail：drew-1@163.com

2014-01-21

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：