羅格列酮聯(lián)合維生素E治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究

劉建華　朱芬芳　阮國永

【摘要】 目的：探討羅格列酮聯(lián)合維生素E治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的臨床療效。方法：將本院進(jìn)行飲食控制和適當(dāng)鍛煉的90例NAFLD患者隨機(jī)分為三組，每組30例，分別應(yīng)用羅格列酮、維生素E、羅格列酮聯(lián)合維生素E三種方法治療，療程為6個月。比較治療前后各組肝功能指標(biāo)（ALT、AST、GGT）、血脂水平（TG）、NAFLD超聲形態(tài)學(xué)的改善情況。結(jié)果：治療后三組肝功能、血脂較治療前均有所改善（P<0.05），其中肝功能（ALT、AST、GGT）改善尤為明顯（P<0.01）。治療后三組肝功能、血脂比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），聯(lián)合組治療后肝功能（ALT、AST、GGT）改善優(yōu)于維生素E組及羅格列酮組（P<0.01），TG改善亦優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。 維生素E組、羅格列酮組、聯(lián)合組有效率分別為53.33%，66.67%，90.00%；聯(lián)合組與羅格列酮組、維生素E組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.812，P<0.05；字2= 9.932，P<0.01）。結(jié)論：羅格列酮和維生素E聯(lián)合治療NAFLD安全有效，且聯(lián)合治療的效果要優(yōu)于單藥治療。

【關(guān)鍵詞】 羅格列酮； 維生素E； 非酒精性脂肪性肝病

近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。NAFLD逐漸成為一個新的重大健康問題。目前治療NAFLD多采用去除病因、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)改變生活方式及藥物治療。治療藥物有胰島素增敏劑、調(diào)脂藥改善IR及部分保肝藥物，尋找治療非酒精性脂肪性肝病的有效藥物已非常迫切。筆者所在醫(yī)院采用羅格列酮聯(lián)合維生素E治療非酒精性脂肪性肝病，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年7月-2011年7月在本院住院及健康體檢后確診為NAFLD的患者90例。根據(jù)所用藥物分為維生素E組、羅格列酮組、羅格列酮聯(lián)合維生素E組。其中維生素E組30例，男24例，女6例，平均（50.4±12.7）歲，病程1.8～10年；羅格列酮組30例，男25例，女5例，平均（48.5±13.5）歲，病程2～10年；羅格列酮聯(lián)合維生素E組男27例，女3例，平均（49.5±13.8）歲，病程2.2～11年。三組患者在性別、年齡、病程、肝功能損害程度方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 一般檢查 所有患者簽署了知情同意書，搜集現(xiàn)病史、既往史、家族史、用藥史及飲食習(xí)慣、活動等情況。

1.2.2 NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精肝病學(xué)組非酒精性脂肪性肝病的診療指南（2010年修訂版）[1]，臨床明確診斷需符合以下3項條件：（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；（3）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：（1）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋；（2）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者，可明確NAFLD的診斷。

1.2.3 脂肪肝程度判定 （1）輕度脂肪肝：光點細(xì)密，近場回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場回聲輕度衰減，血管結(jié)構(gòu)清晰。（2）中度脂肪肝：光點細(xì)密，前場回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場回聲明顯衰減，血管結(jié)構(gòu)不清。（3）重度脂肪肝：光點細(xì)密，前場回聲明顯增強(qiáng)，遠(yuǎn)場回聲明顯衰，血管結(jié)構(gòu)不能辨認(rèn)[2]。

1.2.4 排除病例標(biāo)準(zhǔn) （1）酒精性脂肪肝，各種病毒性肝炎；（2）慢性肝炎有肝炎病毒復(fù)制活動期者；（3）肝硬化失代償期；（4）脂肪肝能排除以下疾病所致：肥胖、糖尿病、高脂血癥、肝毒性藥物或與化學(xué)物質(zhì)有長期接觸史；（5）合并心血管、肝、肺、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病以及精神病患者；（6） 妊娠或哺乳期婦女；（7）年齡<17歲或>70歲者；（8）不同意進(jìn)入該臨床研究者；（9）用藥依從性差，2 d以上未按要求服藥者；觀察期內(nèi)合并使用其他治療如降脂藥、保肝藥；不按時復(fù)診或失訪者不進(jìn)入療效分析；（10）轉(zhuǎn)氨酶（包括ALT、AST）超過200 U/L的患者。

1.3 治療方法 所有入選患者給予常規(guī)治療，包括飲食控制和運動療法，控制飲食根據(jù)患者個體特點制定飲食計劃，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，限制膽固醇、飽和脂肪、糖類及乙醇的攝入；運動療法根據(jù)患者的身體情況及愛好的運動項目，制定適合于患者個體的運動方案，如慢跑、健身操等，完成適量的有氧運動。在此基礎(chǔ)上，維生素E組每日餐前口服維生素E膠囊（廣州白云山星群藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/粒）50 mg/次，3次/d。羅格列酮組應(yīng)用羅格列酮鈉片治療（太極集團(tuán)重慶涪陵藥業(yè)生產(chǎn)，商品名為太羅，規(guī)格4 mg/粒），4 mg/次，1次/d。聯(lián)合組患者每日餐前口服維生素E膠囊50 mg/次，3次/d，羅格列酮鈉片4 mg/次，口服，1次/d。療程為6個月。

1.4 觀察指標(biāo) 服藥前后三組患者均行以下指標(biāo)檢測：（1）肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AIL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、一谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。（2）血脂：甘油三酯（TG）；（3）影像學(xué)指標(biāo)：治療前后對患者進(jìn)行B超脂肪肝聲像診斷。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效參照文獻(xiàn)[1]分為臨床控制、顯效、有效、無效。臨床控制：癥狀消失，B超肝臟回聲及大小均正常，ALT、GGT等檢查正常。顯效：癥狀消失，ALT、GGT下降>40%，TG下降20%～40%，B超示重度脂肪肝轉(zhuǎn)為輕度，或中、輕度脂肪肝轉(zhuǎn)為正常。有效：癥狀減輕，ALT、GGT下降20%～40%，TG下降10%～20%，B超示重度脂肪肝轉(zhuǎn)為中度，或中度脂肪肝轉(zhuǎn)為輕度。無效：臨床癥狀改善不明顯，ALT、GGT下降<20%，TG下降<10%，B超示治療前后無變化?？傆行?（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。endprint

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用F檢驗，兩兩比較采用q檢驗；等級資料比較采用軼和檢驗。P

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后肝功能比較 三組治療前各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后三組肝功能、血脂較治療前均有所改善（P<0.05），其中肝功能（ALT、AST、GGT）改善尤為明顯（P<0.01）。治療后三組肝功能、血脂比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），聯(lián)合組治療后肝功能（ALT、AST、GGT）改善優(yōu)于維生素E組及羅格列酮組（P<0.01），TG改善亦優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。所有患者均能耐受治療，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，見表1。

2.2 三組治療前后B超比較 聯(lián)合治療組肝臟彩色多普勒超聲結(jié)果較其他兩組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 三組患者療效比較 羅格列酮組總有效率為66.67%，維生素E組總有效率為53.33%；聯(lián)合組總有效率為90.00%。聯(lián)合組總有效率與羅格列酮組、維生素E組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。見表3。

3 討論

NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)樘卣鞯膹浡愿渭?xì)胞大泡性脂肪變的臨床病理綜合征。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相關(guān)肝硬化。NAFLD病理生理目前提出“兩次打擊”學(xué)說：（1）胰島素抵抗（IR）：引起良性的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。（2）氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。大量研究提示胰島素抵抗（IR）導(dǎo)致肝臟的脂肪沉積，成為NAFLD發(fā)病中的首次打擊；在此基礎(chǔ)上發(fā)生的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷，成為NAFLD發(fā)病中的第二次打擊，從而導(dǎo)致肝臟的炎癥反應(yīng)。因此胰島素抵抗和脂質(zhì)過氧化被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝的主要發(fā)病機(jī)制。過氧化物酶增殖活化受體（PPARs）參與了糖脂代謝、胰島素敏感性和炎癥反應(yīng)等多個生理過程。也有研究認(rèn)為，NAFLD不一定是良性病變。約20%的NAFLD患者可進(jìn)展為肝硬化，其中30%～40%患者死于肝相關(guān)疾病，部分發(fā)生亞急性肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌[3]。而NAFLD也是2型糖尿病和動脈粥樣硬化疾病、代謝綜合征（MS）的高危因素[4]。因此，應(yīng)高度重視NAFLD的防治，并及早干預(yù)。但該病的治療目前尚無特效方法，目前NAFLD的一線治療包括飲食控制和生活方式的干預(yù)。多數(shù)文獻(xiàn)表明，NAFLD人群通過逐漸減重（5%～10%）、控制熱卡和規(guī)律的體育鍛煉能降低代謝綜合征的發(fā)病率、改善肝臟血清學(xué)酶譜以及消除肝臟的脂肪變性。然而，這些研究多數(shù)都是非隨機(jī)對照研究，或者是觀察時間較短，而且長期隨訪結(jié)果顯示由于依從性差，體重常常出現(xiàn)反彈，單純飲食控制和體育鍛煉的療效有限[5]。因此，目前治療NAFLD在祛除病因和調(diào)整飲食、減肥、適當(dāng)運動的基礎(chǔ)上采用藥物的綜合治療方法。而降血脂藥的應(yīng)用目前尚有異議，因為這類藥物將使更多的血脂集中于肝臟代謝，加重了肝臟脂質(zhì)的沉積，常會導(dǎo)致肝細(xì)胞的進(jìn)一步損害。因此尋找一種既能降低血脂，不增加脂質(zhì)沉積的藥物，而又可以抗氧化治療方法對NAFLD有重要意義。

噻唑烷二酮類藥物羅格列酮是新型的胰島素增敏劑、過氧化體增殖物激活受體（PPAR-γ）的高選擇性、強(qiáng)效激激動劑。其改善胰島素抵抗的臨床效應(yīng)及安全性已得到廣泛證實[6]。人體內(nèi)PPAR-γ受體廣泛存在于胰島素的主要靶組織，如肝臟、脂肪和肌肉組織中。羅格列酮與PPAγ結(jié)合后，激活PPAγ，進(jìn)而通過改善胰島素信號傳導(dǎo)過程中的某些基因的表達(dá)，糖脂代謝有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄增加，促進(jìn)血TG分解及脂肪組織TG合成，刺激脂肪細(xì)胞的分化，減少脂肪細(xì)胞中FFA的釋放，從而糾正脂代謝紊亂，并能選擇性地將脂肪從內(nèi)臟轉(zhuǎn)移到皮下組織。另外研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮組可顯著降低血清ALT、AST、GGT，說明羅格列酮在改善脂質(zhì)代謝紊亂的同時，還可減輕了肝臟的脂肪變性及炎性反應(yīng)。其機(jī)制為羅格列酮激活體內(nèi)的PPARγ后，可促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞分化，增加小脂肪細(xì)胞的數(shù)量而減少大脂肪細(xì)胞的數(shù)量。小脂肪細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性更強(qiáng)，有利于促進(jìn)葡萄糖攝取，促進(jìn)能量消耗，減少多余能量在脂肪組織中的儲存[7]。另羅格列酮半衰期均較短，在12 h內(nèi)即可排出體外 ，但考慮到噻唑烷二酮類藥物羅格列酮肝毒性等不良反應(yīng)，為防止治療過程中嚴(yán)重肝毒性的產(chǎn)生，筆者在入選病例時排除了轉(zhuǎn)氨酶大于200 U/L的患者，同時，為排除血糖控制情況的差異對結(jié)果分析的影響，筆者也排除了NAFLD合并糖尿病的患者。

維生素E屬于脂溶性維生素，具有保護(hù)肝細(xì)胞、抗脂質(zhì)過氧化及抑制單核巨噬細(xì)胞過度表達(dá)炎癥因子的作用。其抗氧化功能主要依賴自身結(jié)構(gòu)，可在氧自由基攻擊多價飽合脂肪酸前將其捕獲與清除，阻斷其氧化過程，從而防止與抑制了膜上磷脂形成脂質(zhì)過氧化[8]。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者血清維生素E水平低和TG水平高[9]，而兩者均是NAFLD轉(zhuǎn)變?yōu)橹拘愿窝椎闹虏∫蛩?。而維生素E可改善過氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時可以改善NAFLD患者的胰島素抵抗及減少過氧化物酶增殖劑激活受體α（PPAR-α）的表達(dá)，從而減輕肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)[10]。Hasegewa等[11]對12例肝活檢證實為脂肪性肝炎患者給予維生素E治療1年后，發(fā)現(xiàn)不僅血清轉(zhuǎn)氨酶、肝組織明顯改善，而且血清轉(zhuǎn)移因子13顯著降低，提示維生素E有減輕肝內(nèi)脂質(zhì)沉積、保護(hù)肝細(xì)胞及抑制肝纖維化的作用。目前國內(nèi)外分別對維生素E或羅格列酮治療NAFLD進(jìn)行的研究很多，但本研究中將兩者聯(lián)合，抗氧化劑藥物維生素E與羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用于該病治療中。

本研究中，聯(lián)合組聯(lián)合應(yīng)用維生素E和羅格列酮進(jìn)行治療，療效好于其他兩組，治療總有效率為90%，與其他兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

總之，在6個月的臨床觀察中，維生素E組、羅格列酮治療NAFLD是安全、有效的，而且兩種藥物聯(lián)合治療的效果要優(yōu)于單藥治療。在整個臨床觀察中，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟毒性、低血糖反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，患者具有良好的順應(yīng)性和耐受性，顯示了羅格列酮和維生素E在常規(guī)劑量下單藥治療和聯(lián)合治療的安全性。國外研究證實，噻唑烷二酮類藥物加維生素E可有效改善NAFLD程度、肝功能及肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)。Sanyal等[12]用吡格列酮聯(lián)合維生素E治療非酒精性脂肪性肝炎患者，病理發(fā)現(xiàn)肝組織脂肪變、氣球變和Mallory小體均有明顯改善。但本研究并非嚴(yán)格意義上的隨機(jī)對照研究，入選病例肝臟病變相對較輕，實驗中沒有使用盲法、安慰劑，且研究病例有限，排除了NAFLD高發(fā)的糖尿病患者，選擇一家醫(yī)院病例，觀察時限短，樣本量較小。因此，進(jìn)一步的隨機(jī)、對照、雙盲、安慰劑治療的大型前瞻性研究對于最終明確羅格列酮聯(lián)合維生素E的臨床治療作用是必要的。

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（收稿日期：2013-09-16） （本文編輯：陳丹云）endprint

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