IL-8在腫瘤中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

楊青，張香梅，翁晨剛，單保恩

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050011)

炎癥是機(jī)體對損傷因子的防御反應(yīng)，然而不可控的炎癥往往與癌癥發(fā)生及轉(zhuǎn)移密切相關(guān),如以炎癥樣特征為主要表現(xiàn)的未分化型鼻咽癌，EB病毒感染是其進(jìn)展的關(guān)鍵因素，并可誘導(dǎo)IL-8分泌，因此IL-8可能是溝通炎癥與腫瘤的紐帶。研究發(fā)現(xiàn)，IL-8不僅在各種炎癥疾病中廣泛存在，在多種腫瘤中亦存在高表達(dá)現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞可分泌大量IL-8，IL-8是腫瘤微環(huán)境中的重要參與者，并被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展的促進(jìn)因子之一。隨著IL-8研究的深入，其對腫瘤的作用機(jī)制越來越清晰，不僅通過自身對各種信號通路的激活實(shí)現(xiàn)，還常形成各種細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-8可抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，幫助腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。阻斷IL-8信號通路可有效抑制腫瘤進(jìn)展，且部分藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段?，F(xiàn)就IL-8在腫瘤中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 IL-8在腫瘤中的作用

IL-8是CXC家族的典型趨化因子，又稱CXCL8，負(fù)責(zé)中性粒細(xì)胞向炎癥部位的募集和活化。CXCL8在生理狀態(tài)下幾乎檢測不到，但可被促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-1β迅速誘導(dǎo)生成。IL-8的功能主要依賴其與細(xì)胞表面特定受體-IL-8受體α(CXCR1)、IL-8受體β(CXCR2)相互作用，兩者與IL-8親和力不同。IL-8與這些受體結(jié)合可致多個(gè)主要下游信號傳導(dǎo)途徑激活，包括磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/Akt，磷脂酶C(PLC)/蛋白激酶C(PKC)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，Rho家族GTP酶和Janus激酶(JAK)等，從而在多方面促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[1]。除腫瘤細(xì)胞外，IL-8可由腫瘤微環(huán)境中多種細(xì)胞分泌，如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。其中腫瘤來源的IL-8可通過自分泌活性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，而微環(huán)境中各種來源的IL-8可通過旁分泌促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中的血管生成反應(yīng)和中性粒細(xì)胞向腫瘤部位募集；同樣，IL-8對腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)進(jìn)程的促進(jìn)作用不僅可通過自分泌環(huán)路實(shí)現(xiàn)，還可通過旁分泌途徑促進(jìn)鄰近上皮表型腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移能力[2]。

應(yīng)用蛋白質(zhì)陣列篩選人類多能干細(xì)胞(hPSCs)培養(yǎng)上清中可能調(diào)節(jié)其生物學(xué)特性的趨化因子，并發(fā)現(xiàn)IL-8是維持hPSCs特性的關(guān)鍵細(xì)胞因子，并具有增強(qiáng)其遷移能力的作用，其中上清液中的IL-8不僅來自hPSCs本身，還來自于飼養(yǎng)細(xì)胞[3]。而在甲狀腺癌中，應(yīng)用RNA干擾實(shí)驗(yàn)證明IL-8/CXCR1對于維持甲狀腺癌干細(xì)胞特性和功能是必須的[4]。癌癥干細(xì)胞(CSC)除了推動腫瘤進(jìn)展外，更是腫瘤轉(zhuǎn)移及治療后復(fù)發(fā)的來源。在乳腺癌干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，HER2在乳腺癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)"細(xì)胞因子特征"，即IL-8和其他CXCR1/2激動劑的上調(diào)，形成IL-8依賴性正反饋環(huán)導(dǎo)致乳腺癌CSC活性增強(qiáng)；另外，靶向CXCR1/2信號已被證明可有效減少乳腺癌干細(xì)胞的比例和活性，而其與HER2靶向治療等其他療法相結(jié)合可能是消除CSCs的新方法[5]。

細(xì)胞因子常形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)參與人體多種重要生理功能，腫瘤中亦不例外。在乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中發(fā)現(xiàn)，IL-6和IL-8自分泌環(huán)路可誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的出現(xiàn)，其形成的衰老/炎癥微環(huán)境有助于腫瘤細(xì)胞EMT進(jìn)程[6]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與骨肉瘤細(xì)胞相互作用形成的IL-8、CXCL1、CCL2、IL-6特定細(xì)胞因子模式促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞間充質(zhì)阿米巴樣轉(zhuǎn)變(MAT),在促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞系的侵襲性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。Jayatilaka1等[8]研究表明，IL-6/8協(xié)同旁分泌信號通路通過影響細(xì)胞骨架增強(qiáng)三維培養(yǎng)的轉(zhuǎn)移性人肉瘤細(xì)胞和癌細(xì)胞的遷移能力。Cheng等[9]發(fā)現(xiàn)CL20和CXCL8通過PI3K/AKT-ERK1/2信號軸協(xié)同誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞EMT進(jìn)程。IL-8與IL-6的協(xié)同作用除了直接抑制腫瘤的生物學(xué)功能外，還參與腫瘤免疫調(diào)節(jié)[10]。

對多種腫瘤患者血清IL-8檢測發(fā)現(xiàn)，其濃度較健康人顯著增加，且與腫瘤負(fù)荷和疾病分期直接相關(guān)，其濃度越高患者總生存率越差[11]。因此，IL-8在諸多惡性腫瘤預(yù)后判斷中有價(jià)值。研究表明，IL-8等炎癥蛋白與膽囊癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，可能有助于診斷早期膽囊癌和癌前病變，以改善高危地區(qū)膽囊切除術(shù)的優(yōu)先次序[12]。血清IL-8濃度變化可監(jiān)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑素瘤患者，從而及早判斷患者對該療法的敏感性[13]。在接受溶瘤腺病毒治療的腫瘤患者中研究發(fā)現(xiàn)，治療前后血清IL-8水平均可用于預(yù)測治療效果，而在全身或腫瘤微環(huán)境局部抑制IL-8的活性可改善抗腫瘤免疫應(yīng)答，增強(qiáng)溶瘤腺病毒免疫治療的效力[14]。在黑素瘤、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤的研究中證實(shí)，阻斷IL-8信號通路可有效抑制腫瘤進(jìn)展，甚至可與紫杉醇等化療藥物聯(lián)用以提高其臨床療效[15]。因此，已有多種IL-8/IL-8R的小分子抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，尤其是CXCR1/2拮抗劑，且在人體具有良好的耐受，尤其與化療聯(lián)用時(shí)優(yōu)勢明顯。

2 IL-8的作用機(jī)制

2.1 促進(jìn)腫瘤血管形成、增殖及遷移 腫瘤脈管系統(tǒng)可為腫瘤細(xì)胞提供生長必需的營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，而IL-8可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成血管，最終促進(jìn)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。惡性膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分泌大量的IL-8誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成并促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲[16]。胃癌細(xì)胞與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)體系中添加IL-8，發(fā)現(xiàn)其可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成能力[17]。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，我們觀察到腫瘤細(xì)胞分泌的IL-8可誘導(dǎo)正常內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤血管生成[18]。IL-8亦可通過其他途徑促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，淋巴瘤細(xì)胞產(chǎn)生的IL-8吸引嗜中性粒細(xì)胞，其通過增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞增殖[19]。在激素非依賴性乳腺癌中，IL-8可激活PI3K/Akt通路，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的遷移能力增強(qiáng)[20]。

2.2 抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答 T細(xì)胞中程序性死亡受體1(PD-1)的信號傳導(dǎo)和骨髓衍生抑制細(xì)胞(MDSC)的積聚是腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制。研究表明，腫瘤來源的IL-8可吸引MDSCs到腫瘤微環(huán)境，并可被CXCR1/2拮抗劑阻斷[21]。在小鼠橫紋肌肉瘤模型中，CXCR2的缺失或應(yīng)用CXCR2拮抗劑均可抑制MDSCs募集到腫瘤微環(huán)境，使免疫T細(xì)胞得以浸潤和活化，與抗PD-1治療協(xié)同抑制腫瘤的生長[22]。因此，在抗PD-1治療的同時(shí)聯(lián)合抑制IL-8-MDSC軸可增強(qiáng)療效。另外，IL-8亦可破壞腫瘤中負(fù)責(zé)抗原提呈的樹突狀細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[23]。

腫瘤相關(guān)性嗜中性粒細(xì)胞(TANs)是一種有效的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞主要通過直接吞噬和形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)發(fā)揮作用，越來越多的臨床證據(jù)表明NETs的形成與腫瘤預(yù)后不良有關(guān)。有證據(jù)表明IL-8可促進(jìn)NETs形成，且原發(fā)性腫瘤中的NETs可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[24]。在研究IL-8募集MDSCs到腫瘤微環(huán)境時(shí)，Alfaro等[21]發(fā)現(xiàn)，排除微生物污染的影響后IL-8依然可引出NETs，在接下來的離體實(shí)驗(yàn)中觀察到MDSC相關(guān)的NETs可通過黏附機(jī)制吸引癌細(xì)胞而促進(jìn)其轉(zhuǎn)移。

3 惡性腫瘤中促進(jìn)IL-8分泌的因素

IL-8對惡性腫瘤的促進(jìn)作用已在多方面得到證實(shí)，然而腫瘤組織為何高表達(dá)IL-8仍未可知。首先，IL-8可能作為癌癥與炎癥溝通的橋梁，在慢性炎癥癌變過程中不免有IL-8等細(xì)胞因子的大量分泌以抵抗損傷；其次，在腫瘤進(jìn)展過程中其他癌癥相關(guān)基因或信號通路活性的改變會影響IL-8的分泌，從而加速腫瘤的惡性進(jìn)程；最后，在腫瘤治療過程中亦可刺激IL-8的產(chǎn)生，因而使腫瘤產(chǎn)生耐藥。

Shahzad等[25]研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激反應(yīng)可加速卵巢癌腫瘤生長,而應(yīng)激反應(yīng)可促進(jìn)兒茶酚胺的大量產(chǎn)生，這些兒茶酚胺通過特異性調(diào)節(jié)PKA途徑使IL-8啟動子活性增加2.5倍，因此慢性應(yīng)激反應(yīng)可致IL-8分泌增加從而促進(jìn)卵巢癌的進(jìn)展。神經(jīng)降壓素(NTS)誘導(dǎo)局部炎癥并促進(jìn)肝細(xì)胞癌中的腫瘤侵襲，最近研究表明NTS正是通促進(jìn)IL-8的產(chǎn)生誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M2極化和肝癌細(xì)胞的EMT進(jìn)程來協(xié)調(diào)局部炎癥反應(yīng)和腫瘤侵襲[26]。組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)是一種治療血液惡性腫瘤的有效藥物,但其作為單一藥物治療實(shí)體腫瘤的臨床效果并不理想。最近研究表明，HDACi正是通過誘導(dǎo)IL-8等促炎趨化因子的IkB激酶依賴性表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，從而限制了HDACi在實(shí)體瘤治療中的有效性[27]。總之，腫瘤中IL-8過表達(dá)是由多種因素導(dǎo)致的，并最終促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。

綜上所述，IL-8不僅影響腫瘤血管生成、增殖和轉(zhuǎn)移，在腫瘤免疫抑制中的作用亦不可忽視，尤其是募集MDSCs和促進(jìn)NETs形成中的作用。另外，多種致癌因素甚至治癌藥物可促進(jìn)IL-8的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。