阿侖膦酸鈉治療腰椎側(cè)凸術(shù)后疼痛的療效研究

盛曉文，錢宇鋒，薛峰，陸建民，陳兵乾

(江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院骨科，江蘇 常熟 215500)

退行性腰椎側(cè)凸(degenerative lumbar scoliosis，DLS)是臨床上常見的中老年腰腿痛原因之一，現(xiàn)有的研究認(rèn)為退行性腰椎側(cè)凸始發(fā)于椎間盤和關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)、韌帶的退行性改變[1]，但骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)因容易導(dǎo)致椎體非對(duì)稱性壓縮骨折以及使凹側(cè)承重較大出現(xiàn)骨小梁的微骨折等因素而被認(rèn)為是DLS產(chǎn)生和加重的獨(dú)立因素。臨床上對(duì)于DLS先予以保守治療，如保守治療效果不佳，出現(xiàn)明顯神經(jīng)壓迫或椎管狹窄表現(xiàn)的患者則需要手術(shù)治療。可選的手術(shù)方式較多，但許多學(xué)者推薦后路選擇性減壓加短節(jié)段矯形融合，以期在保證治療效果的基礎(chǔ)上減少手術(shù)并發(fā)癥。筆者在早期病例術(shù)后未重視抗骨質(zhì)疏松治療，隨訪中發(fā)現(xiàn)部分患者術(shù)后仍殘留較嚴(yán)重的疼痛，且伴有低骨密度，予以抗骨質(zhì)疏松治療后好轉(zhuǎn)，故進(jìn)行本次研究。選取2009年1月至2011年12月在我院行后路選擇性減壓短節(jié)段融合固定術(shù)治療的退變性腰椎側(cè)凸癥患者73 例，進(jìn)行隨機(jī)分組、前瞻性對(duì)照研究，探討DLS術(shù)后的骨質(zhì)疏松情況及抗骨質(zhì)疏松臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與剔除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)2009年1月至2011年12月在我院行后路選擇性減壓短節(jié)段融合固定術(shù)治療的退變性腰椎側(cè)凸癥患者進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：a)站立位Cobb角≥10°；b)年齡≥50 歲；c)能遵守本研究隨訪要求。剔除標(biāo)準(zhǔn)：a)有先天性脊柱畸形者；b)曾有胸腰椎手術(shù)史者；c)非退變性脊柱側(cè)凸，即其他類型的脊柱側(cè)凸者；d)近5年內(nèi)有骨折病史、癱瘓、行動(dòng)不便者；e)有心、腦、肝、腎及內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；f)長(zhǎng)期使用類固醇、細(xì)胞性毒藥物、抗驚厥藥物、肝素、鋰制劑、長(zhǎng)期酗酒者；g)有庫欣綜合征、甲旁亢、胰島素依賴性糖尿病、胃腸吸收障礙性疾病、多發(fā)性骨髓瘤者；h)近3個(gè)月內(nèi)使用影響骨代謝藥物者。本研究方案事先通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 一般資料 共有73 例退變性腰椎側(cè)凸患者納入本研究，所有患者入院時(shí)根據(jù)病史、體征及影像學(xué)檢查診斷為退變性腰椎側(cè)凸，其中有43 例合并腰椎管狹窄癥，有21 例合并腰椎間盤突出癥，有52 例腰椎動(dòng)力位片顯示節(jié)段不穩(wěn)。通過詢問基礎(chǔ)病史、用藥史及檢測(cè)肝腎功能、內(nèi)分泌和自身免疫指標(biāo)發(fā)現(xiàn)有26 例合并有其他基礎(chǔ)病，如高血壓、非胰島素依賴性糖尿病、心律失常、輕度慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、輕度貧血、骨關(guān)節(jié)炎等。所有內(nèi)科合并癥均予以內(nèi)科治療，并盡量避免應(yīng)用干擾骨代謝的藥物。所有患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師行后路選擇性減壓短節(jié)段融合固定術(shù)[2，3]。術(shù)后處理均一致，予以相同的飲食指導(dǎo)及鍛煉指導(dǎo)，鼓勵(lì)患者術(shù)后1周在腰圍保護(hù)下床活動(dòng)。術(shù)后2周拆線后出院。

采用隨機(jī)數(shù)表法將納入患者隨機(jī)分成兩組：阿侖膦酸鈉組39 例，對(duì)照組34 例。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、手術(shù)時(shí)間、失血量、輸血量、手術(shù)節(jié)段數(shù)量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)，具有可比性。

表1 兩組患者一般情況比較

1.3 干預(yù)、隨訪方法及觀察指標(biāo) 干預(yù)方法：對(duì)照組自術(shù)后2周開始長(zhǎng)期口服鈣600 mg/d和維生素D3125 U/d，阿侖磷酸鈉組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿侖膦酸鈉70 mg/周，也自術(shù)后2周開始。

隨訪及觀察指標(biāo)：術(shù)后在兩組干預(yù)前所有患者行站立位腰椎正側(cè)位片、動(dòng)力位片，腰椎CT，腰椎MRI等檢查(包括脂肪抑制序列)，檢測(cè)血生化指標(biāo)，包括鈣、磷、骨形成指標(biāo)血清總堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)血清Ⅰ型膠原C端肽(S-CTX，酶聯(lián)免疫法)濃度，進(jìn)行跟骨定量超聲骨密度檢查(儀器：OsteoPro UBD2002A)，進(jìn)行視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)分及Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry disability index，ODI)評(píng)分(采用比分表示)。術(shù)后3、6個(gè)月及每整年時(shí)門診隨訪，記錄骨折等不良事件，復(fù)查上述指標(biāo)。

1.4 數(shù)據(jù)測(cè)量收集和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 在站立位腰椎正側(cè)位片上測(cè)量Cobb角，腰椎動(dòng)力位片了解椎間植骨融合情況(融合標(biāo)準(zhǔn)：植骨材料和椎體間無透亮影，過伸過屈位片椎間角度變化小于3°)。影像學(xué)數(shù)據(jù)均由本文第一作者和第二作者獨(dú)立測(cè)量后取平均值。

2 結(jié) 果

所有患者手術(shù)均順利完成，未出現(xiàn)深部感染、深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)等嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥。至末次隨訪時(shí)阿侖磷酸鈉組有2 例分別因?yàn)閲?yán)重的胃腸道反應(yīng)和肝腎功能明顯受損而退出，對(duì)照組有2 例失訪。最終阿侖磷酸鈉組和對(duì)照組各有37 例、32 例完成隨訪(94.5%)，平均隨訪(2.87±0.77)年(2～5年)。兩組患者術(shù)后腰腿痛癥狀均明顯緩解，影像學(xué)顯示術(shù)后側(cè)凸獲得明顯糾正。

兩組患者在實(shí)施干預(yù)前的基線特點(diǎn)接近，在VAS、ODI、術(shù)后Cobb角、跟骨超聲骨質(zhì)指數(shù)、平均跟骨T值、血鈣、磷、、血清總堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、Ⅰ型膠原C端肽(serum C-tenninal telopeptides of type Ⅰ collagen，S-CTX)指標(biāo)上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。干預(yù)開始前約術(shù)后2周時(shí)采集到的VAS和ODI值稍高，這可能是由于術(shù)后短期仍受到手術(shù)創(chuàng)傷、切口疼痛等的影響。而患者骨質(zhì)方面整體呈現(xiàn)骨質(zhì)疏松，血鈣磷水平正常，ALP輕度升高代表成骨活躍，但S-CTX明顯高于正常人說明骨轉(zhuǎn)化也活躍。

兩組患者經(jīng)過平均2.87年的隨訪，發(fā)現(xiàn)VAS、ODI在術(shù)后1年內(nèi)表現(xiàn)為進(jìn)一步的恢復(fù)，而在接下來的隨訪中對(duì)照組表現(xiàn)出VAS、ODI和Cobb角緩慢增加，而阿侖膦酸鈉組則基本穩(wěn)定在術(shù)后1年的水平，未出現(xiàn)明顯進(jìn)展，在末次隨訪中兩組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣的，阿侖膦酸鈉組干預(yù)后骨密度逐步增加和骨轉(zhuǎn)化逐漸降低，末次隨訪時(shí)與干預(yù)前相比有明顯差異。組間相比末次隨訪時(shí)阿侖膦酸鈉組的超聲骨密度指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，成骨、骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)也明顯低于對(duì)照組，且血鈣磷明顯低于干預(yù)前。至末次隨訪，兩組的椎間植骨融合率分別為97.9%和96.3%，組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同樣至末次隨訪，對(duì)照組的脆性骨折發(fā)生率為5人次，明顯高于阿侖膦酸鈉組的1人次。以T值<-2.5SD為骨質(zhì)疏松的診斷指標(biāo)統(tǒng)計(jì)兩組骨質(zhì)疏松患者比例，干預(yù)前阿侖膦酸鈉組和對(duì)照組分別占16.22%和15.63%，而末次隨訪時(shí)變?yōu)?.11%和18.75%，阿侖膦酸鈉組干預(yù)后出現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者比例明顯減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明鈣爾奇D+阿侖膦酸鈉的聯(lián)用可以有效抑制破骨活動(dòng)，提高骨密度，減少脆性骨折，優(yōu)于單用鈣爾奇D，并可以維持DLS術(shù)后效果，改善患者術(shù)后腰椎功能和生活質(zhì)量，預(yù)防Cobb角進(jìn)一步進(jìn)展。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀及骨代謝指標(biāo)比較

3 討 論

退變性腰椎側(cè)凸癥是中老年常見的腰腿痛原因，常導(dǎo)致多種不同的臨床癥狀[1]，包括軸性痛及神經(jīng)性跛行、側(cè)凸進(jìn)展。Li等[3]發(fā)現(xiàn)患者睡眠減少與DLS進(jìn)展相關(guān)。Kohno等[5]分析DLS的進(jìn)展因素后發(fā)現(xiàn)頂椎旋轉(zhuǎn)度與側(cè)凸進(jìn)展有很好的相關(guān)性。陸建民等[6]隨訪DLS患者發(fā)現(xiàn)26.4%的側(cè)凸患者出現(xiàn)進(jìn)展，并分析影像后發(fā)現(xiàn)負(fù)重下頂椎旋轉(zhuǎn)和腰椎前凸角進(jìn)展與Cobb進(jìn)展具有較好的一致性。老年患者大都伴有骨密度減少，Urrutia等[2]報(bào)道在50 歲以上的絕經(jīng)后婦女中DLS占12.9%，年齡和體重指數(shù)是DLS的影響因素，本組患者干預(yù)前骨質(zhì)疏松比例為15.63%～16.22%，Ding等[7]對(duì)DLS患者進(jìn)行10年隨訪后認(rèn)為側(cè)凸與骨密度存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。

臨床上根據(jù)DLS病情予以非手術(shù)治療或手術(shù)治療，前者包括鍛煉、藥物控制疼痛、支具固定以及硬膜外注射等，后者包括單純減壓、有限或廣泛的前路或后路融合手術(shù)、畸形糾正等，但圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率需要考慮，比如內(nèi)固定松動(dòng)切出，脊柱失衡，畸形加重，鄰椎退變等。對(duì)于輕度的側(cè)凸(小于30°)，單純減壓或短節(jié)段減壓融合固定[3，8]是明智的選擇，而嚴(yán)重側(cè)凸畸形通常比較僵硬，需要聯(lián)合松解術(shù)[9]。雖然Yagi等[10]認(rèn)為骨質(zhì)疏松與術(shù)前Cobb角、術(shù)后融合率、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率之間無相關(guān)性，但是伴有骨質(zhì)疏松的患者脊柱融合術(shù)后將面臨內(nèi)固定松動(dòng)、植骨不愈合等問題，這與術(shù)后殘余疼痛有密切關(guān)系。但是本研究中對(duì)照組的腰背痛癥狀和腰部障礙從干預(yù)前與阿侖磷酸鈉組無明顯差別至末次隨訪時(shí)表現(xiàn)的更嚴(yán)重，且這些變化與骨密度、T值降低一致，這可能是骨質(zhì)疏松者在脊柱融合術(shù)后應(yīng)力集中導(dǎo)致的微骨折所致，這也說明融合術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療術(shù)后殘余疼痛的意義。

在抗骨質(zhì)疏松的藥物中，阿侖膦酸鈉是常用的一種雙膦酸鹽制劑，可以有效抑制骨吸收，增加骨密度。Ku?ukali?等[11]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女每周補(bǔ)充70 mg阿侖膦酸鈉，1年后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)顯著降低：CTX降低49%，骨鈣素降低29.7%，同時(shí)脊柱骨密度增加13.46%，并且對(duì)男性也有類似作用[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可以延緩去勢(shì)大鼠腰椎間盤的退變，這可能是因?yàn)楸Ｗo(hù)了椎間盤相鄰的終板、椎體，調(diào)節(jié)穩(wěn)定椎間盤的基質(zhì)代謝[13]。最近的報(bào)道發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉口服或是低劑量口服(70 mg/2周)以及靜脈使用900 μg/月均有類似效果[14，15]。Peris等[16]指出血清25(OH)D與阿侖膦酸鈉有協(xié)同作用，如果血清25(OH)D不足則出現(xiàn)阿侖膦酸鈉效果下降，所以聯(lián)合應(yīng)用阿侖膦酸鈉和維生素D以及鈣劑可以提高抗骨質(zhì)疏松的效果[17，18]。

阿侖膦酸鈉在脊柱術(shù)后應(yīng)用也有積極意義。Giro等[19]發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可以維持鈦內(nèi)植物周圍的骨量。Xue等[20]在動(dòng)物模型上證實(shí)阿侖膦酸鈉可通過抑制骨吸收改善骨螺釘界面，減少遠(yuǎn)期螺釘松動(dòng)的效果。Nakao等[21]在動(dòng)物模型上證實(shí)脊柱融合后使用阿侖膦酸鈉可以在影像學(xué)、生物力學(xué)和組織學(xué)上表現(xiàn)出有效的抗骨質(zhì)疏松作用。Nagahama等[22]的臨床前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)阿侖膦酸鈉可以提高骨塊融合率，減少內(nèi)固定失敗，提高術(shù)后的腰椎功能，并推薦融合術(shù)圍手術(shù)期使用阿侖膦酸鈉。本研究中阿侖膦酸鈉組也獲得了類似的作用。McNabb等[23]報(bào)道阿侖膦酸鈉治療3～5年后停藥仍出現(xiàn)骨質(zhì)流失。Huang等[24]發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用后阿侖膦酸鈉的效果并不能長(zhǎng)期維持，建議長(zhǎng)期應(yīng)用或間隔應(yīng)用。

DLS患者常為中老年患者，骨質(zhì)疏松癥及內(nèi)科合并癥常見，這些情況可能會(huì)影響患者術(shù)后活動(dòng)能力，干擾手術(shù)治療的效果。本研究發(fā)現(xiàn)DLS術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿侖膦酸鈉和鈣爾奇D具有提高骨塊融合率，減少內(nèi)固定失敗，提高術(shù)后腰椎功能的作用，對(duì)DLS的術(shù)后殘余疼痛具有明顯的緩解作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kotwal S，Pumberger M，Hughes A，etal.Degenerative scoliosis：a review[J].HSS J，2011，7(3)：257-264.

[2]Urrutia J，Diaz-Ledezma C，Espinosa J，etal.Lumbar scoliosis in postmenopausal women：prevalence and relationship with bone density，age，and body mass index[J].Spine，2011，36(9)：737-740.

[3]Li H，Liang C，Shen C，etal.Decreased sleep duration：A risk of progression of degenerative lumbar scoliosis[J].Med Hypotheses，2012，78(2)：244-246.

[4]Kohno S，Ikeuchi M，Taniguchi S，etal.Factors predicting progression in early degenerative lumbar scoliosis[J].J Orthop Surg(Hong Kong)，2011，19(2)：141-144.

[5]陸建民，錢宇鋒，薛峰，等.退變性腰椎側(cè)凸癥的自然進(jìn)展和影像學(xué)測(cè)量指標(biāo)間相關(guān)性的研究[J].頸腰痛雜志，2013(2)：98-101.

[6]Ding WY，Yang DL，Cao LZ，etal.Intervertebral disc degeneration and bone density in degenerative lumbar scoliosis：a comparative study between patients with degenerative lumbar scoliosis and patients with lumbar stenosis[J].Chin Med J(Engl)，2011，124(23)：3875.

[7]Daubs MD，Lenke LG，Bridwell KH，etal.Decompression alone versus decompression with limited fusion for treatment of degenerative lumbar scoliosis in the elderly patient[J].Evid Based Spine Care J，2012，3(4)：27.

[8]錢宇鋒，薛峰，盛曉文，等.后路選擇性短節(jié)段矯形固定治療退變性腰椎側(cè)凸癥療效分析[J].頸腰痛雜志，2013，34(4)：324-327.

[9]Zhou C，Liu L，Song Y，etal.Anterior release internal distraction and posterior spinal fusion for severe and rigid scoliosis[J].Spine，2013，38(22)：1411-1417.

[10]Yagi M，Boachie-Adjei O，King AB.Characterization of osteopenia/osteoporosis in adult scoliosis.does bone density affect surgical outcome?[J].Spine J，2011，36(20)：1652-1657.

[11]Ku?ukali?-Selimovi? E，Valjevac A，Had?ovi?-D?uvo A，etal.Evaluation of bone remodelling parameters after one year treatment with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis[J].Bosn J Basic Med Sc，2011，11(1)：41-45.

[12]Swenson ED，Hansen KE，Jones AN，etal.Characteristics associated with bone mineral density responses to alendronate in men[J].Calcifi Tissue Int，2013，92(6)：548-556.

[13]Luo Y，Zhang L，Wang WY，etal.Alendronate retards the progression of lumbar intervertebral disc degeneration in ovariectomized rats[J].Bone，2013，55(2)：439-448.

[14]Shiraki M，Nakamura T，F(xiàn)ukunaga M，etal.A multicenter randomized double-masked comparative study of different preparations of alendronate in osteoporosis-monthly(four weeks)intravenous versus once weekly oral administrations[J].Curr Med Res Opin，2012，28(8)：1357-1367.

[15]Li M，Zhang Z，Liao E，etal.Effect of low-dose alendronate treatment on bone mineral density and bone turnover markers in Chinese postmenopausal women with osteopenia and osteoporosis[J].Menopause，2013，20(1)：72-78.

[16]Peris P，Martínez-Ferrer A，Monegal A，etal.25 hydroxyvitamin D serum levels influence adequate response to bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis[J].Bone，2012，51(1)：54-58.

[17]Ralston SH，Binkley N，Boonen S，etal.Randomized trial of alendronate plus vitamin D3 versus standard care in osteoporotic postmenopausal women with vitamin D insufficiency[J].Calcif Tissue Int，2011，88(6)：485-494.

[18]Roux C，Binkley N，Boonen S，etal.Vitamin D status and bone mineral density changes during alendronate treatment in postmenopausal osteoporosis[J].Calcif Tissue Int，2014，94(2)：1-5.

[19]Giro G，Coelho PG，Pereira RMR，etal.The effect of oestrogen and alendronate therapies on postmenopausal bone loss around osseointegrated titanium implants[J].Clin Oral Implants Res，2011，22(3)：259-264.

[20]Xue Q，Li H，Zou X，etal.Alendronate treatment improves bone-pedicle screw interface fixation in posterior lateral spine fusion：An experimental study in a porcine model[J].Int Orthop，2010，34(3)：447-451.

[21]Nakao S，Minamide A，Kawakami M，etal.The influence of alendronate on spine fusion in an osteoporotic animal model[J].Spine，2011，36(18)：1446-1452.

[22]Nagahama K，Kanayama M，Togawa D，etal.Does alendronate disturb the healing process of posterior lumbar interbody fusion?A prospective randomized trial：Clinical article[J].J Neurosurg Spine，2011，14(4)：500-507.

[23]McNabb BL，Vittinghoff E，Schwartz AV，etal.BMD changes and predictors of increased bone loss in postmenopausal women after a 5-year course of alendronate[J].J Bone Miner Res，2013，28(6)：1319-1327.

[24]Huang B，Zou X，Li H，etal.Short-term alendronate treatment does not maintain a residual effect on spinal fusion with interbody devices and bone graft after treatment withdrawal：an experimental study on spinal fusion in pigs[J].Eur Spine J，2013，22(2)：287-295.