腎細(xì)胞癌的新輔助治療

麥海星 金一鵬 陳立軍 張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院泌尿外科100853北京

2中國人民解放軍307醫(yī)院泌尿外科

近年來隨著腎癌篩查手段不斷普及，早期腎癌發(fā)現(xiàn)率不斷增加，但仍有部分患者就診時(shí)腫瘤已處于晚期。由于腎癌對化療及放療存在抵抗，過去常用的干擾素（interferon，IF）或者白細(xì)胞介素-Ⅱ（interleukin-2，IL-2）單用或者聯(lián)用治療手段僅能使少數(shù)患者獲益[1]。

近年來出現(xiàn)的靶向治療藥物完全顛覆了傳統(tǒng)腎細(xì)胞癌的治療方案。EAU、AUA及CUA指南中均推薦應(yīng)用靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者[2]。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用舒尼替尼及索拉菲尼作為晚期腎癌術(shù)前新輔助治療方式有很好的安全性及有效性。但新輔助治療仍存在以下幾個(gè)問題：①晚期腎癌患者術(shù)前應(yīng)用靶向藥物進(jìn)行新輔助治療是否有合理的理論依據(jù)？什么類型的臨床數(shù)據(jù)（病例報(bào)告，Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)）支持上述指征？②應(yīng)用新輔助治療的指征及治療安全性如何評價(jià)？現(xiàn)就上述問題進(jìn)行綜述。

1 應(yīng)用新輔助靶向治療的理由及依據(jù)

各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)均表明靶向藥物如索拉菲尼，舒尼替尼，貝伐單抗和替西羅莫司在轉(zhuǎn)移性腎癌患者的治療上均有很好客觀緩解率及無進(jìn)展生存率。但靶向治療并不能徹底治愈腫瘤，聯(lián)合手術(shù)及靶向藥物進(jìn)行治療是目前進(jìn)展期腎癌的最佳治療方式[3]。EAU指南也明確指出，一般狀況較好適合行手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者實(shí)施根治性腎切除手術(shù)后能夠從系統(tǒng)性治療中得到明顯的獲益[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，30%早期腎癌患者行根治性腎切除術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[5]。因此許多腎癌患者盡管在術(shù)前并未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但是術(shù)后發(fā)生的高比例轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為新輔助治療提供了依據(jù)。

盡管新輔助治療在治療高風(fēng)險(xiǎn)實(shí)體腫瘤中已經(jīng)成為常規(guī)，但是正如ASCO2010指出的一樣：進(jìn)行手術(shù)之前的新輔助治療間期內(nèi)有限和延遲的腫瘤縮小是最重要的問題。具體表現(xiàn)在：①患者實(shí)施新輔助治療后是否會(huì)由于藥物固有的毒副作用使其他更有效的全身治療方式延遲？②實(shí)施新輔助治療會(huì)推遲手術(shù)治療時(shí)間，如果在患者治療期間腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，那么該新輔助治療手段可能并不是一個(gè)合適的治療方案；③治療期間藥物潛在毒性如出血風(fēng)險(xiǎn)、傷口愈合不良以及麻醉的并發(fā)癥等與手術(shù)治療存在沖突。

由于腎癌對細(xì)胞因子治療反應(yīng)不明顯，并且在治療過程中會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的毒副作用，細(xì)胞因子并不適用于新輔助治療。而有較高的原發(fā)病灶反應(yīng)率（腫瘤縮?。┖桶踩缘陌邢蛑委煷龠M(jìn)了腎癌新輔助治療的發(fā)展[5]。

腎癌高度適合應(yīng)用靶向藥物作為新輔助治療的原因如下：第一，由于腎癌的生長速度通常很緩慢，該腫瘤通常在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移之前就生長到巨大體積，手術(shù)可以安排在確診后幾周，因此手術(shù)延遲對腎癌的腫瘤學(xué)結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響的可能性不大。第二，應(yīng)用索拉菲尼和舒尼替尼治療后第一個(gè)或第二個(gè)周期會(huì)出現(xiàn)抗血管生成效應(yīng)及大范圍的血管重建，這實(shí)際上降低了手術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)。第三，靶向治療后的腫瘤縮小通常發(fā)生在最早的幾個(gè)治療周期內(nèi)，這樣的一個(gè)短的、高度明確的治療時(shí)間窗使得新輔助靶向藥物治療成為實(shí)施術(shù)前新輔助治療有效的方案。最后，靶向治療后腫瘤的縮小及纖維化能夠改善手術(shù)過程中腫瘤切緣的處理方式，減少手術(shù)過程的副損傷及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥產(chǎn)生[6]。

2 實(shí)施新輔助治療的指征

新輔助治療的目的包括以下幾點(diǎn)：①便于手術(shù)，減少術(shù)中切除腫瘤過程中患者的風(fēng)險(xiǎn)，增加腫瘤切除概率；②改善清掃手術(shù)切緣的機(jī)會(huì)，為實(shí)施創(chuàng)傷更小的（如器官保留或腹腔鏡）手術(shù)方式創(chuàng)造機(jī)會(huì)；③在腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者中提高腫瘤控制效果、增加生存率（新輔助治療提高的根治性手術(shù)的成功率，同樣能夠改善患者預(yù)后）。因此適合應(yīng)用新輔助靶向治療的患者包括：①患者有必須實(shí)施保留腎單位手術(shù)的指征；②患者腫瘤體積較大；③患者有較長的腔靜脈瘤栓[7]。

North Carolina大學(xué)分析了一些關(guān)于根治性腎切除前進(jìn)行靶向治療的局部進(jìn)展期腎癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[8]，大多數(shù)入組患者在術(shù)前由于局部腫瘤過大或者由于合并其他手術(shù)禁忌證而無法進(jìn)行手術(shù)。這些病例均監(jiān)測新輔助治療對腫瘤負(fù)荷、手術(shù)方式及手術(shù)時(shí)間的影響。在行根治性腎切除前應(yīng)用索拉菲尼及舒尼替尼的應(yīng)用時(shí)間均超過4周，術(shù)前至少停止服用靶向藥物2天[9]。手術(shù)治療方式包括開放性或者腹腔鏡下根治性腎切除手術(shù)。他們報(bào)道在手術(shù)時(shí)間上并未明顯增加（平均195 min）。靶向治療看來對手術(shù)操作上無明顯的不利影響，而且在失血量及術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥上同樣沒有影響。原發(fā)腫瘤按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估對治療的反應(yīng)差異較大（0.8%～54.0%，平均12.9%），由于能夠減小腫瘤以及減小淋巴結(jié)體積，這些患者均能夠?qū)嵤┩暾哪[瘤切除，而且在術(shù)后1年時(shí)間內(nèi)均無腫瘤復(fù)發(fā)[10]。

第二個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)是由Cleveland腫瘤中心實(shí)施[11]，該研究特別關(guān)注應(yīng)用靶向治療后手術(shù)方式改變。在之前的研究中他們應(yīng)用舒尼替尼作為新輔助治療藥物治療局部進(jìn)展期腎癌，結(jié)果顯示42%患者出現(xiàn)腫瘤明確體積縮小。在后繼的試驗(yàn)中他們分析了應(yīng)用索拉菲尼、舒尼替尼或者貝伐單抗聯(lián)合IL-Ⅱ作為無法切除腎癌患者的新輔助治療方式?；颊咂骄M(jìn)行4個(gè)周期的治療[12]。手術(shù)方式包括開放及腹腔鏡腎切除以及腎部分切除。作者報(bào)道平均住院時(shí)間為5天（1～12天），術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率為5%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為16%。有2例病例出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，1例患者由于持續(xù)出血實(shí)施了肝臟部分切除手術(shù)，另1例患者由于腸吻合口瘺實(shí)施了腸切除手術(shù)。3例患者由于傷口裂開導(dǎo)致治療中斷，2例患者由于其他原因?qū)е轮委熝舆t。這些治療經(jīng)驗(yàn)表明靶向治療通常有很好的耐受性，在治療期間不增加手術(shù)并發(fā)癥。

第三個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)是由M.D.Anderson腫瘤中心實(shí)施[13]，主要關(guān)注應(yīng)用貝伐單抗作為轉(zhuǎn)移性腎癌患者圍手術(shù)期治療的效果。在該Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，50例患者接受了貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼或者單獨(dú)應(yīng)用貝伐單抗8周后重新評估腫瘤分期。平均無疾病進(jìn)展生存時(shí)間為11個(gè)月，平均總生存時(shí)間為25.4個(gè)月。圍手術(shù)期2例患者死亡，上述患者的死亡與治療無關(guān)。

要解決新輔助靶向藥物治療期間的不良反應(yīng)應(yīng)該注意以下幾個(gè)問題：①在術(shù)前以及術(shù)后停止靶向治療2～3個(gè)半衰期，以預(yù)防該藥物對微環(huán)境和組織完整性的影響。②術(shù)中仔細(xì)進(jìn)行操作及止血，逐層關(guān)閉手術(shù)切口避免相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。③術(shù)后采用預(yù)防深靜脈血栓形成措施[14]。

總而言之，目前關(guān)于新輔助治療手段的焦點(diǎn)在于安全問題。對于這個(gè)問題還未有明確結(jié)論，但是關(guān)于手術(shù)并發(fā)癥、過多的手術(shù)出血或者傷口愈合困難等問題報(bào)道較少。我們對于上述問題的經(jīng)驗(yàn)是新輔助靶向治療對于局限型或轉(zhuǎn)移性腎癌患者安全性較好，沒有增加手術(shù)難度或者改變圍手術(shù)期的結(jié)局，而且大量正在進(jìn)行的研究提示該治療方式是可行的，并且患者普遍接受新輔助治療的概念。新輔助治療的安全問題將會(huì)繼續(xù)被探究。隨著關(guān)于這種治療手段的經(jīng)驗(yàn)的增加，上述圍繞治療持續(xù)時(shí)間和時(shí)機(jī)的問題、藥物的選擇以及緩解預(yù)期，將進(jìn)一步明確。隨著治療理念的進(jìn)一步發(fā)展，手術(shù)治療可能不會(huì)作為某些亞組患者首選的治療方式。

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