類風濕關節(jié)炎濕熱痹阻證的用藥規(guī)律及其Logistic回歸模型*

柳 春，梁永林，李四海

(甘肅中醫(yī)學院，甘肅 蘭州730000)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)［1-2］是一種以關節(jié)滑膜炎癥為特征的慢性、全身性、自身免疫性疾病。其主要臨床表現為對稱性、多發(fā)性、反復發(fā)作性關節(jié)炎，以關節(jié)滑膜結構和功能異常為其主要特征，致殘率高，嚴重危害人們的身體健康。當前現代醫(yī)學治療類風濕關節(jié)炎主要依靠非甾體抗炎藥和改善病情藥，前者可改善關節(jié)癥狀、減輕患者痛苦，后者可延緩病情進展，是改善RA 預后的關鍵所在，但兩類藥物若長期服用均有不良反應，患者的耐受性較差［3］。RA 屬中醫(yī)學“痹證”范疇。近年來，中醫(yī)藥在RA 的治療中取得了很大進展。以往對中藥治療RA 療效的研究大多局限于實驗藥理學研究，缺乏以中醫(yī)理論為基礎的系統(tǒng)性、規(guī)律性的研究。筆者根據《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002 版)［4］中關于RA 的證候分型標準，對近30 年來中醫(yī)藥刊物報道的治療RA 濕熱痹阻證有良好臨床療效的復方進行收錄，對用藥的功效、歸經、藥性、藥味等因素進行分析，以期找出用藥規(guī)律，構建中醫(yī)治療RA 濕熱痹阻證效應的數學模型，為臨床合理用藥提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 中藥數據的標引

對不同復方中出現藥同名異的現象進行統(tǒng)一規(guī)范，標引研究的中藥為《中華人民共和國藥典》(2010 版)［5］所收錄的中藥，并以全國中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學》［6］為補充，其中同一種中藥的提取成分、入藥部位及炮制方法不同但功能相同者，計為1 味藥，共計500 味藥。

1.2 文獻檢索與資料收集

計算機檢索近30 年中國期刊全文數據庫(CNKI 1980 年1 月—2011 年12 月)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM 1978 年1 月—2011 年12 月)、中國科技期刊全文數據庫(VIP 1989 年1 月—2011 年12 月)。有效文獻確認標準:①收錄公開正式發(fā)表的有關中藥復方治療RA 濕熱痹阻證臨床療效的一次文獻，而經驗介紹、理論探討、綜述性文獻不計;②單味中藥治療RA 濕熱痹阻證、或配合其他西藥、或配合針灸推拿治療RA 濕熱痹阻證，中藥預防RA濕熱痹阻證、中成藥注射液治療RA 濕熱痹阻證的文獻均不收錄;③將同一作者、同一方劑和同一治法的文獻合并歸一。④觀察病例數必須在30 例以上，療效評價總有效率在70%以上。

1.3 建立數據庫

建立“中藥信息數據庫”(簡稱“信息庫”)和“治療RA 濕熱痹阻證中藥復方數據庫”(簡稱“復方數據庫”)。“信息庫”包含中藥數據標引中500 味藥物的藥名、功效、歸經、藥性、藥味等信息，其中，功效的劃分以《中藥學》規(guī)劃教材為準?！皬头綌祿臁卑瑵M足收錄標準的治療RA 濕熱痹阻證復方信息，如方名、證型、用藥等。所有信息采用雙人平行錄入法建立數據庫，并以Visual FoxPro 為開發(fā)平臺，編制用藥頻數統(tǒng)計程序，自動完成信息統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0，對中藥的功效、歸經、藥性、藥味等因素進行χ2或Fisher＇s 確切概率檢驗，并對所有因素進行多元Logistic 回歸分析。

2 結 果

符合收錄標準的108 首治療RA 濕熱痹阻證的中藥復方中，單味藥170 味，總頻次1 419 次，其中使用頻次(≥10 次)最多的前44 味藥占單味藥總數(170 味)的25.9%，其累積使用頻次為1 085 次，占總頻次(1 419 次)的76.5%。

2.1 不同功效的效應統(tǒng)計

使用頻次居前44 位的高頻藥物中，其功效運用有比較大的差別。結果見表1。其中，祛風濕藥比較活躍，使用率為33.33%，與500 味藥的總體率對比，差別有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。單從用藥味數上看，清熱藥、補虛藥也相對較高，但由于其所在功效中藥味數較多，故差別并無統(tǒng)計學意義(P ＞0．05)。

表1 不同功效的效應統(tǒng)計

2.2 不同歸經的效應

同一味藥可能有多個歸經，統(tǒng)計44 味高頻藥的不同歸經，并與500 味藥物的歸經相比，結果見表2。得到歸心包經的藥物使用率最高，為33.33%，但由于其藥味數少，差別無統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。其次是歸膀胱經的藥物使用率為23.68%，與總體率對比，差別有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。歸肝、腎、脾、肺經藥的使用居前位，但與總體率對比，差別無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。歸大腸經的藥物使用很少，使用率僅為1.12%，與合計率對比，差別有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。其余歸經與總體率對比，差別均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

表2 不同歸經的效應統(tǒng)計

2.3 不同藥味的效應統(tǒng)計

由于每味藥可能有多種藥味，統(tǒng)計44 味高頻藥的不同藥味，并與500 味藥物的藥味相比，結果見表3?？?、辛、甘3 種藥味用藥味數相對較多，酸、咸、淡3 種藥味使用相對較少，澀味藥沒有使用，但所有藥味與總體率對比，差別均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

表3 不同藥味的效應統(tǒng)計

2.4 不同藥性的效應統(tǒng)計

使用頻次居前44 位的高頻藥中，其藥性效應也有差異，結果見表4。就用藥味數而言，性溫、寒、平的藥使用相對較多，分別為18 味、15 味和9 味;性熱、涼的藥使用較少，均為1 味。不同藥性與總體率對比，差別均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

表4 不同藥性的效應統(tǒng)計

2.5 多元Logistic 回歸分析

通過上述對單個藥物特征的分析不難發(fā)現，藥物的不同特征因素對其是否具有治療RA 濕熱痹阻證效應有不同程度的影響，有必要對其進行多因素分析，將其中起主要影響的因素找出來，因此筆者采用Logistic 回歸篩選主要影響因素。44 味高頻藥具有治療RA 濕熱痹阻證效應標記為1，其他藥標記為0 作為因變量，藥物的功效、歸經、藥味、藥性為自變量進行逐步Logistic 回歸，方法為Forward LR，變量篩選的門檻值為入選0.05 與剔除為0.1。結果見表5。只有功效、歸經2 個因素進入了最后的回歸方程，祛風濕藥、化濕藥、清熱藥、平肝熄風藥、活血化瘀藥、補虛藥、解表藥和歸膀胱經的藥均是具有治療RA 濕熱痹阻證效應的重要因素(回歸系數＞0，且P ＜0.01)。

表5 多元Logistic 回歸分析結果

自由度=1

設A=∑功效回歸系數×功效值(例如祛風濕藥、活 血 化 瘀 藥，A = 5． 110 × 1 + 3． 704 × 1 =8．814)，B=∑歸經回歸系數×歸經值(例如歸膀胱經藥，B =2．543 ×1 =2．543)，則Logistic 回歸方程的預測概率由下式計算:

式中，常數項為-5.957，e =2.718。將所有研究藥物的功效、歸經、藥性、藥味取值(有則取值為1，否則取值為0)回代到上述回歸方程中，以概率0.5為判斷點，得到:無治療RA 效應的預測正確率為98. 7%，有治療RA 效應的預測正確率為20.5%，總符合率為91.8%。結果見表6。

表6 預測方程回代結果

3 討 論

高頻藥代表了治療RA 濕熱痹阻證的用藥特色，對治療起著關鍵作用，因此，對高頻藥物的特征因素進行分析，并與信息庫中的500 味藥進行對比，有利于找出用藥規(guī)律，刪繁就簡，為臨床合理用藥提供依據。

3.1 單因素分析

從功效分類看，祛風濕藥比較活躍，藥物使用率明顯高于其他功效，差別有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。臨床用藥時，祛風濕藥以防己、秦艽、獨活、威靈仙、青風藤、烏梢蛇、桑枝、豨薟草、木瓜、絡石藤、桑寄生、川烏、雷公藤、海風藤為代表。從藥物歸經看，歸膀胱經用藥高于其他歸經，差別有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。臨床用藥中，以防己、威靈仙、羌活、防風、黃柏、獨活、麻黃、桂枝、地龍等9 味藥為代表。

3.2 多因素Logistic 回歸分析

通過Logistic 回歸分析，只有功效和歸經2 個因素進入了最后的回歸方程，祛風濕藥、化濕藥、清熱藥、平肝熄風藥、活血化瘀藥、補虛藥、解表藥和歸膀胱經的藥均是具有治療RA 濕熱痹阻證效應的重要因素。通過多因素分析得到的治療RA 濕熱痹阻的用藥思路，與中醫(yī)學關于RA 濕熱痹阻證的病因病機理論相吻合，體現出臨床醫(yī)師在治療RA 濕熱痹阻證時緊扣證型辨證用藥的治療思路。中醫(yī)學治療RA 濕熱痹阻證以祛風、除濕、清熱、逐瘀、扶正、散寒為基本準則，通過祛風濕藥、化濕藥、清熱藥、平肝熄風藥、活血化瘀藥、補虛藥、解表藥以及歸膀胱經藥物的配伍運用，達到祛風除濕、清熱熄風、軟堅散結、祛瘀通絡、益氣養(yǎng)血、調和營衛(wèi)的目的。

在單因素分析代表用藥的基礎上，通過多因素分析，得到更多具有治療RA 濕熱痹阻效應的關鍵因素及代表用藥。臨床用藥時，化濕藥以蒼術為代表，清熱藥以忍冬藤、黃柏、知母、赤芍、石膏、生地黃、金銀花、土茯苓、連翹為代表，平肝熄風藥以全蝎、地龍、蜈蚣為代表，活血化瘀藥以川芎、雞血藤、牛膝、丹參、紅花為代表，補虛藥以甘草、當歸、白芍、黃芪、白術、淫羊藿為代表，解表藥以桂枝、羌活、防風、麻黃、細辛為代表。這些代表藥物的選出為臨床治療RA 濕熱痹阻證選擇用藥提供了便利。

本研究將中藥功效、歸經、藥性、藥味等特征因素與臨床療效進行比較，發(fā)現中藥特征與其治療RA 濕熱痹阻證效應存在一定的規(guī)律。多因素Logistic 回歸分析結果全面分析了不同因素之間的內在聯(lián)系，更能體現中醫(yī)治則治法思想，更加切合臨床用藥實際，為探循中藥復方治療RA 濕熱痹阻證的用藥規(guī)律，找出影響其治療效應的主要因素有重要作用，同時也為臨床醫(yī)生選方用藥提供重要參考依據。

［1］田佳星，廖江銓，王浩，等. 論類風濕關節(jié)炎的病因病機［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2010，12(2):76 -77.

［2］王國芬.當代名老中醫(yī)對類風濕關節(jié)炎的論治［J］.浙江中醫(yī)藥大學學報，2010，34(5):681 -683.

［3］申洪波，白云靜，張秀梅.病證結合組方治療類風濕關節(jié)炎濕熱痹阻證的臨床療效評價［J］. 北京中醫(yī)藥大學學報，2010，33(12):861 -864.

［4］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:115 -118.

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

［6］高學敏.中藥學［M］.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2007.