血小板與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)性的研究進展

周曉爽 趙 芹 魏夢歡 汪曉東 李 立*

四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科中心1(610041) 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院MCQ團隊2

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，近年來在我國的發(fā)病率呈上升趨勢。腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，也是影響治療效果和預(yù)后的重要因素。腫瘤細(xì)胞與血小板的相互作用在腫瘤形成和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞可激活血小板，活化的血小板不僅可促進腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，還可通過釋放促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等誘導(dǎo)腫瘤血管生成，促進腫瘤生長，與患者預(yù)后密切相關(guān)。本文就血小板與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)性的研究進展作一綜述。

一、腫瘤患者體內(nèi)血小板活化機制

1. 腫瘤細(xì)胞對血小板的激活作用：惡性腫瘤患者常伴有血小板增多[1]。諸多研究[2-4]表明，腫瘤細(xì)胞具有激活血小板的能力，血小板異常激活可隨腫瘤惡性程度的加重而加劇。不同腫瘤細(xì)胞聚集、活化血小板的機制不完全相同，其途徑有以下幾種：①組織損傷時，通過釋放組織因子(TF)啟動外源性凝血系統(tǒng)，激活凝血酶，促使血小板活化；②產(chǎn)生并釋放二磷酸腺苷(ADP)，后者是體內(nèi)重要的血小板激活劑，能迅速誘導(dǎo)血小板聚集；③激活花生四烯酸代謝途徑，產(chǎn)生血小板激活物如血栓烷A2(TXA2)；④產(chǎn)生并釋放細(xì)胞自溶素B樣蛋白酶；⑤上述幾種機制聯(lián)合作用[1]。此外，血小板表面有多種黏附分子表達，腫瘤細(xì)胞通過與這些配體結(jié)合，使血小板黏附于腫瘤細(xì)胞，進而被激活，發(fā)生聚集[5]。

2. 腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子對血小板的激活作用：能促進腫瘤生長的某些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子等可非特異性地刺激血小板升高，其中IL-6能有效誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進血小板生成增多。IL-6在惡性腫瘤和炎癥組織中表達均升高，循環(huán)中IL-6增多與血小板增多癥有關(guān)[5-6]。血小板激活因子(PAF)作為一個免疫調(diào)節(jié)因子，由血漿磷脂酶A2(PLA2)誘導(dǎo)產(chǎn)生，PAF乙酰水解酶(PAF-AH)可促進其分解。研究[7]發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)，PLA2、PAF-AH含量明顯高于正常人，提示血小板激活機制增強。

二、血小板促進腫瘤轉(zhuǎn)移的機制

血小板可釋放VEGF，后者是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，而新生血管是腫瘤轉(zhuǎn)移形成新病灶的重要因素。VEGF可通過其受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和管腔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)退化，增加血管通透性，使腫瘤細(xì)胞易于穿透血管，發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[8-9]。George等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者血清VEGF水平明顯高于正常人群，且腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲的患者VEGF水平高于腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲者。VEGF家族包括胎盤生長因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，這些成員均能促進內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖并增加血管通透性，臨床研究[11]證實VEGF-C與結(jié)直腸癌細(xì)胞的淋巴管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

血小板還可釋放PDGF、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)等細(xì)胞因子促進腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成。PDGF與其受體結(jié)合后，可通過刺激 DNA 合成，使細(xì)胞由G0期迅速進入S期，促進有絲分裂，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[1,12]。此外，活化的血小板可加重血管和組織內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，引起內(nèi)皮細(xì)胞退縮，使腫瘤細(xì)胞易于溢出血管外，形成新病灶[13]。同時，血小板還可與腫瘤細(xì)胞形成血小板-腫瘤細(xì)胞栓子復(fù)合體，保護腫瘤細(xì)胞免受機體免疫系統(tǒng)清除[5]。

可溶性P選擇素是選擇素家族成員，存在于血小板α-顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞分泌顆粒內(nèi)，能介導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附。研究[2]發(fā)現(xiàn)，P選擇素在血漿中的表達水平與腫瘤形成、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)。炎癥過程中血小板、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，可激活血小板表面的P選擇素，而血小板抑制劑則可減少血小板表面P選擇素的表達，從而減少白細(xì)胞募集，減輕炎癥反應(yīng)。炎癥可促進血小板活化，參與血栓形成。結(jié)直腸癌患者血清可溶性P選擇素表達增加可能與機體炎癥反應(yīng)有關(guān)，且腫瘤細(xì)胞可分泌多種物質(zhì)，激活血小板和內(nèi)皮細(xì)胞，促進P選擇素表達，使腫瘤細(xì)胞逃避吞噬細(xì)胞的殺傷作用，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[2]。

三、結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)指標(biāo)

Sasaki等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，血小板增多是結(jié)直腸癌的一個獨立預(yù)后因素。結(jié)直腸癌患者體內(nèi)血小板水平與生存期呈負(fù)相關(guān)[8]。劉海亮等[15]的研究顯示，術(shù)前外周血血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，低PLR患者的5年生存率明顯高于高PLR患者，PLR尤其是對晚期結(jié)直腸癌有良好的預(yù)后評估作用。

血漿TXB和血小板顆粒膜蛋白-140(GMP-140)是血小板活化的特異性分子標(biāo)志物，其表達水平可反映血小板激活程度。研究顯示結(jié)直腸癌患者血漿TXB、GMP-140較正常人群顯著升高，兩者可作為反映內(nèi)皮細(xì)胞功能和損傷程度的標(biāo)志，有助于判斷患者預(yù)后。去氫血栓烷B2(DH-TXB2)在體內(nèi) TXB的酶代謝產(chǎn)物中含量最高，且在體外不能生成，因此其血漿濃度不受體外血小板活化的影響，用來反映機體血小板活化狀態(tài)較TXB更靈敏、可靠，因此可通過測定DH-TXB2 判斷結(jié)直腸癌的預(yù)后[13]。

四、抗血小板藥物對結(jié)直腸癌的治療作用

關(guān)于血小板與腫瘤細(xì)胞研究的進展為臨床治療腫瘤提供了新方向。越來越多針對血小板-腫瘤作用機制的藥物已面世，其作用主要包括減少血小板、抗VEGF、抗凝固、抑制血小板聚集、抑制腫瘤細(xì)胞與血小板黏附等。相關(guān)藥物主要通過以下幾個方面發(fā)揮作用：①抑制血小板黏附分子活性：gpⅡb/Ⅲa 拮抗劑包括RGD 片段多肽及其類似物和抗gpⅡb/Ⅲa單克隆抗體，兩者均具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的功效[16]。血小板特異性整合素受體類藥物可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的血小板聚集。此外，抗凝劑肝素能拮抗 P-選擇素，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。香豆素類藥物如華法林和肝素可分別抑制凝血酶和TF生成。②抑制血小板激活和聚集：水蛭素是PAF凝血酶抑制劑，研究表明水蛭素可使VEGF在血栓形成部位釋放減少，從而減弱腫瘤轉(zhuǎn)移的傾向[17]。③抑制血小板激活過程中相關(guān)酶類的活性：花生四烯酸在環(huán)氧合酶(COX)或脂氧合酶(LOX)的作用下可促進血小板聚集和前列腺素脫顆粒，因此COX或LOX拮抗劑也可抑制血小板功能。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可通過抑制COX延緩多種腫瘤細(xì)胞生長[18]。然而，Lipton等[19]應(yīng)用阿司匹林對結(jié)直腸癌患者行抗血小板輔助治療，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，每天口服600 mg阿司匹林對抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移無效。另有研究表明高劑量(≥500 mg/d)阿司匹林可降低結(jié)直腸癌發(fā)病率，但抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用不明確[20]。Rothwell等[21]探討了低劑量(75～300 mg/d)阿司匹林對結(jié)直腸癌的抑制作用，結(jié)果顯示服用阿司匹林5年后結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險可降低1.5%，對近端結(jié)腸癌的預(yù)防作用最為顯著。前列環(huán)素類似物雖可抑制血小板聚集，卻未顯示出抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[17]。

Bando等[22]建立小鼠移植肺腫瘤轉(zhuǎn)移模型和自發(fā)肺腫瘤轉(zhuǎn)移模型，給予噻氯匹定、地爾硫卓、哌醇定、曲匹地爾四種抗血小板藥物，結(jié)果顯示四者均能顯著抑制移植瘤轉(zhuǎn)移，而對自發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移模型，則只有在主要瘤塊被切除后給予藥物，轉(zhuǎn)移才會受到抑制。Ochmański[23]指出抗血小板藥物(去纖苷、噻氯匹定、阿司匹林)可提高小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期，化療、放療以及抗血小板藥物聯(lián)合對于改善腫瘤患者的預(yù)后具有積極意義。然而，上述研究均未涉及結(jié)直腸癌，這些藥物在結(jié)直腸癌中的相關(guān)效應(yīng)有待研究。

五、結(jié)語

綜上所述，血小板可隨惡性腫瘤進展而增多，對結(jié)直腸癌患者的血小板數(shù)進行動態(tài)觀察，有助于臨床上對腫瘤治療效果和預(yù)后的判斷，可作為潛在參考指標(biāo)。目前，由于抗血小板藥物在腫瘤治療中的研究有限，具體機制和效應(yīng)未完全明確，因此相關(guān)藥物在臨床上的應(yīng)用仍有待探討。未來隨著對血小板與腫瘤演變關(guān)系的深入研究，相關(guān)成果有望為結(jié)直腸癌的治療提供新方向。

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