植物化學(xué)成分、益生菌和脂肪酸對炎癥性腸病的治療作用

季 贏 陳維雄

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200233)

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，其病因迄今尚未明確，有觀點(diǎn)認(rèn)為與環(huán)境因素觸發(fā)遺傳易感者的異常免疫應(yīng)答有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于亞洲IBD流行病學(xué)的系統(tǒng)綜述顯示，近20～40年來，其發(fā)病率和患病率在全亞洲范圍內(nèi)呈快速上升趨勢，UC患病率高于CD，但某些地區(qū)的CD發(fā)病率明顯上升[1]。飲食結(jié)構(gòu)的西方化如植物類食品攝入減少、加工食品攝入增多(高飽和脂肪、低果蔬)、對該病意識的增強(qiáng)和診斷率的提高等因素與IBD發(fā)病率升高有關(guān)。因此，目前認(rèn)為IBD是一種生活方式相關(guān)疾病。IBD的傳統(tǒng)治療方法為抗炎和免疫抑制，但有時不足以控制病情。研究發(fā)現(xiàn)一些天然產(chǎn)物如植物化學(xué)成分、益生菌、膳食纖維、脂類等具有抗IBD作用，其中植物化學(xué)成分的產(chǎn)量最為豐富。這些天然產(chǎn)物發(fā)揮抗IBD作用的確切機(jī)制不明，可能主要與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)[2]。一項(xiàng)納入2 609例IBD患者的系統(tǒng)綜述證實(shí)，高蔬菜攝入與UC風(fēng)險降低有關(guān)，高膳食纖維和水果攝入與CD風(fēng)險降低有關(guān)[3]。本文對植物化學(xué)成分、益生菌和脂肪酸對IBD的治療作用及其可能機(jī)制作一綜述。

一、植物化學(xué)成分

具有抗IBD作用的植物化學(xué)成分包括生物堿、芳香族化合物(多酚類、黃酮類)、萜類化合物、甾體化合物等，這些物質(zhì)多通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、誘生型一氧化氮合酶(iNOS)、髓過氧化物酶(MPO)水平發(fā)揮抗IBD作用[2]。

1. 生物堿：一項(xiàng)關(guān)于血根堿對UC保護(hù)作用的研究[4]顯示，其可能作用機(jī)制為抑制早期炎癥反應(yīng)，下調(diào)NF-κB表達(dá)及其下游促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。予乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠口服血根堿1周，小鼠死亡率、疾病活動指數(shù)(DAI)、結(jié)腸大體和組織學(xué)評分均顯著降低，結(jié)腸p65 NF-κB蛋白表達(dá)和MPO活性受抑，血清和結(jié)腸TNF-α、IL-6水平隨之降低，作用呈濃度依賴性。

2. 黃酮類化合物：黃酮類化合物廣泛分布于植物界，大部分與糖結(jié)合成苷類或碳糖基，亦有以游離形式存在者。在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型中，飲食補(bǔ)充蘆薈素、蘆薈苦素和蘆薈膠均能顯著降低模型大鼠結(jié)腸黏膜TNF-α、IL-1β表達(dá)，減輕結(jié)腸炎癥，以蘆薈苦素作用最強(qiáng)[5]。研究[6]發(fā)現(xiàn)蘆薈色原酮衍生物可阻斷由TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB激活，因此蘆薈苦素的抗炎活性至少部分與阻斷NF-κB激活有關(guān)。已知腸上皮屏障功能障礙、腸道通透性增加在UC發(fā)病中起關(guān)鍵作用[7]。補(bǔ)充二氫黃酮類化合物柚皮素可抑制DSS結(jié)腸炎模型小鼠的DAI增高和結(jié)腸縮短，并有抑制促炎細(xì)胞因子基因表達(dá)的趨勢，上述作用的發(fā)揮至少部分與保護(hù)腸道緊密連接屏障有關(guān)，但亦有其他機(jī)制參與[8]。Kolaviron是一種提取自藤黃科苦可樂樹種子的雙黃酮類化合物，其對DSS結(jié)腸炎模型大鼠的治療作用與其抗炎和抗氧化特性有關(guān)[9]。槲皮素亦具有抗炎和抗氧化作用，但其吸收方式影響活性發(fā)揮，如能以適當(dāng)方式控釋，則有望用于IBD的治療。已有研究[10]證實(shí)含槲皮素的微膠囊劑在乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠中的療效優(yōu)于無包膜制劑。

3. 萜類化合物：蘋果皮中的三萜類化合物具有抗炎特性，如熊果酸、齊墩果酸對某些促炎蛋白的合成具有調(diào)節(jié)作用，膳食補(bǔ)充可能有助于IBD的治療[11]。姜科植物心葉凹唇姜根莖的乙醇浸出物是泰國治療IBD、UC的傳統(tǒng)藥物，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可通過抑制一氧化氮(NO)合成、抗氧化以及刺激成纖維細(xì)胞遷移和膠原合成發(fā)揮創(chuàng)傷愈合作用，植物化學(xué)成分篩查顯示其成分包括二芳基庚酸類、黃酮類和萜類，具體是何種成分具有創(chuàng)傷愈合活性，目前仍在研究中[12]。

大量動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)某些植物化學(xué)成分對IBD有潛在治療作用，但其確切機(jī)制和(或)分子靶點(diǎn)仍未完全闡明，此外還需進(jìn)一步評估相關(guān)制劑的安全性、與其他植物化學(xué)成分的相互作用及其藥代動力學(xué)特性。

二、益生菌

腸道微生物在IBD發(fā)病中的作用一直為研究者所關(guān)注，盡管尚未發(fā)現(xiàn)某一特定微生物與IBD恒定相關(guān)，但與健康個體相比，IBD患者糞便中乳酸菌數(shù)量明顯減少，桿菌數(shù)量增加，腸道菌群種類減少，存在較為單一的優(yōu)勢菌種。益生菌有助于改善腸上皮屏障功能，其機(jī)制包括降低腸道pH值、抑制病原微生物以及調(diào)節(jié)腸黏膜免疫反應(yīng)等。Toll樣受體(TLRs)是先天免疫系統(tǒng)中觸發(fā)抗微生物宿主防御反應(yīng)的關(guān)鍵組分。實(shí)驗(yàn)研究[13]證實(shí)益生菌基因組DNA具有抗炎作用，能抑制脂多糖誘導(dǎo)的MAPKs、NF-κB信號通路激活以及TNF-α產(chǎn)生，同時抑制TLR2、TLR4、TLR9表達(dá)。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)評估了補(bǔ)充高效價復(fù)合益生菌制劑VSL#3對UC的輔助治療作用，144例接受規(guī)范治療的輕-中度復(fù)發(fā)性UC患者納入研究，結(jié)果顯示VSL#3(3.6×1012CFU/d，8周)能降低DAI、改善直腸出血、誘導(dǎo)再緩解且安全性良好[14]。然而亦有研究[15]發(fā)現(xiàn)VSL#3介入治療可改變腸腔內(nèi)和黏膜菌群組成，并由此促進(jìn)氧化偶氮甲烷(AOM)/IL-10-/-結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠模型的腫瘤發(fā)生。VSL#3治療IBD的作用機(jī)制不明，推測可能與調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。 有研究[16]探討了乳酸菌和雙歧桿菌對三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸黏膜TLR4、TNF-α表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)益生菌治療4周組兩者表達(dá)顯著低于對照組，提示益生菌可能通過抑制TLR4表達(dá)而下調(diào)TNF-α，進(jìn)而在UC保護(hù)中起關(guān)鍵作用。

盡管現(xiàn)有證據(jù)表明益生菌輔助治療有利于誘導(dǎo)UC緩解，但益生菌與其他IBD治療藥物一樣存在不良反應(yīng)，如大腸桿菌Nissle1917同時具有益生菌活性和遺傳毒性[17]。尚需開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)以揭示不同益生菌制劑用于治療IBD的最佳劑量和療程。

三、脂肪酸

一項(xiàng)針對IBD患兒的多中心研究顯示，CD和UC患兒的超重/肥胖率分別為20.0%和30.1%[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)高飽和脂肪飲食可促進(jìn)IL-10-/-小鼠結(jié)腸炎的發(fā)生，是高脂飲食參與遺傳易感個體IBD發(fā)病的直接證據(jù)，其機(jī)制可能為高飽和脂肪通過改變宿主膽汁酸成分而改變腸道菌群組成，導(dǎo)致機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)。高飽和脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠近端結(jié)腸上皮阻抗和緊密連接蛋白表達(dá)降低，TNF-α表達(dá)上調(diào)，糞便乳酸菌數(shù)量減少并與近端結(jié)腸上皮阻抗降低呈正相關(guān)，證實(shí)高脂飲食可改變腸道菌群組成，損傷腸屏障功能[20]。對健康個體的研究亦顯示飲食結(jié)構(gòu)與腸道菌群組成有關(guān)[21]。

具有抗IBD作用的脂肪酸主要是ω-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)[2]，尤其是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。動物實(shí)驗(yàn)顯示膳食補(bǔ)充ω-3磷蝦油對DSS結(jié)腸炎模型大鼠具有保護(hù)作用，可減輕炎癥和氧化應(yīng)激損傷[22]。然而一項(xiàng)關(guān)于ω-3 PUFAs(魚油)與IBD的系統(tǒng)綜述卻表明，現(xiàn)有資料并不支持補(bǔ)充ω-3 PUFAs用于治療活動性和非活動性IBD[23]。此外，有研究[24]發(fā)現(xiàn)在TNBS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎模型大鼠中，芝麻油可通過抑制炎癥反應(yīng)和纖維化促進(jìn)炎癥黏膜愈合。脂質(zhì)藥物米替福新(十六烷膽堿磷酸)可抑制T細(xì)胞增殖，并有效減輕T細(xì)胞轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎小鼠模型的腸道炎癥，有望成為IBD治療的候選免疫調(diào)節(jié)劑[25]。

此外，膳食纖維可被腸道益生菌部分發(fā)酵或完全發(fā)酵，產(chǎn)生高濃度短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、乳酸等，降低腸道pH值，改善腸道菌群的繁殖環(huán)境，從而有益腸道健康。膳食纖維的抗IBD作用主要是由過氧化物酶體增生物激活受體-γ(PPAR-γ)、TNF-α、NO、IL-2所介導(dǎo)[2]，其攝入與CD發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[3]。

四、結(jié)語

飲食結(jié)構(gòu)對IBD的影響已在回顧性病例對照研究中得到廣泛探討，但尚需開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜梭w試驗(yàn)加以驗(yàn)證。研究植物化學(xué)成分、益生菌和脂肪酸對IBD的治療作用，應(yīng)同時關(guān)注其誘導(dǎo)緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)作用，具體作用機(jī)制和確切療效有待進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

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