腸易激綜合征內(nèi)臟高敏感的研究進展

周小平 綜述 李學(xué)良 審校

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

腸易激綜合征(IBS)是以腹痛或腹部不適并伴有排便習(xí)慣改變但無形態(tài)學(xué)和生化改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄晕改c疾病，全球約10%～20%的成年人和青少年存在IBS癥狀，且以女性居多[1]。亞洲IBS的發(fā)病率為2.9%～15.6%。目前IBS的病因和發(fā)病機制不完全明確，主要涉及遺傳因素、胃腸動力異常、內(nèi)臟高敏感、食物不耐受、感染和炎癥、腸道菌群失調(diào)以及心理、社會因素等，其中內(nèi)臟敏感性增高作為IBS的生物學(xué)標(biāo)記受到廣泛關(guān)注[2]。

內(nèi)臟高敏感系指內(nèi)臟組織對各種機械、化學(xué)刺激的敏感性增強、反應(yīng)性增加，包括內(nèi)臟痛覺過敏、痛覺異常，擴張刺激時結(jié)直腸的容量和壓力閾值均明顯降低。目前IBS內(nèi)臟高敏感的機制尚未完全明確，可能包括內(nèi)臟感受器的敏感性增加、感覺傳入神經(jīng)異常和中樞內(nèi)臟感覺神經(jīng)元興奮性增加。此外，內(nèi)分泌和多種神經(jīng)遞質(zhì)異常、腸道微生物和低度炎癥亦參與IBS內(nèi)臟高敏感的形成。本文就IBS內(nèi)臟高敏感的研究進展作一綜述。

一、內(nèi)臟感受器異常

傷害性和非傷害性感受器廣泛分布于內(nèi)臟各個臟器，如食管、胃、小腸、結(jié)腸等。腸壁感受器直接與腔內(nèi)容物接觸，當(dāng)腸腔內(nèi)容物(主要為傷害性物質(zhì))刺激腸壁感受器時，感受器將刺激信號沿著傳入神經(jīng)傳遞至脊髓背根神經(jīng)元，隨后再傳至中樞內(nèi)臟感覺調(diào)控區(qū)域，從而產(chǎn)生相應(yīng)的內(nèi)臟感覺。Reding等[3]證實女性IBS患者在大量飲酒后，次日會出現(xiàn)腹痛、腹瀉等明顯胃腸道癥狀，表明酒精刺激內(nèi)臟感受器可能與IBS內(nèi)臟感覺過敏之間存在聯(lián)系。由于這一現(xiàn)象僅在女性患者中出現(xiàn)，因此其是否與雌激素水平有關(guān)還有待進一步研究。研究[4]證實高滲0.9% NaCl溶液可使小鼠內(nèi)臟運動反射明顯增加，提示腸腔內(nèi)滲透壓升高可能影響腸壁感受器，使內(nèi)臟敏感性增加。內(nèi)臟高敏感大鼠模型的內(nèi)臟痛覺閾值降低，結(jié)腸黏膜下神經(jīng)元胞內(nèi)的鈣離子濃度明顯升高，神經(jīng)元興奮性增加[5]。有文獻[6]報道，IBS患者結(jié)腸黏膜神經(jīng)纖維數(shù)量明顯增加，細胞內(nèi)線粒體腫脹，且增加的神經(jīng)纖維與腹部疼痛呈正相關(guān)。

此外，腸壁內(nèi)尚存在許多沉默型神經(jīng)纖維，正常情況下這些沉默型神經(jīng)纖維對傷害性刺激并無明顯反應(yīng)。IBS患者可能存在某些沉默型神經(jīng)纖維被激活的現(xiàn)象，使內(nèi)臟感受器的敏感性增加，對腸道刺激的反應(yīng)增強，并且可能對非傷害性刺激也會表現(xiàn)出較強的反應(yīng)。

二、感覺傳入異常

內(nèi)臟感覺傳入神經(jīng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，其神經(jīng)細胞胞體位于脊髓T7～L2、S2～S4背根神經(jīng)節(jié)和第Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對腦神經(jīng)節(jié)。內(nèi)臟感覺信號傳遞至脊髓背根神經(jīng)元后交叉至對側(cè)，經(jīng)脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束和脊髓中腦束傳遞至大腦皮層特定的內(nèi)臟感覺區(qū)域，從而產(chǎn)生內(nèi)臟感覺。

母嬰分離(neonatal maternal separation, NMS)作為IBS內(nèi)臟高敏感造模方法已被廣泛用于IBS內(nèi)臟高敏感發(fā)生機制的研究中。NMS可增加支配結(jié)腸的背根神經(jīng)節(jié)胱硫醚β-合成酶(CBS)的表達[7]，使支配結(jié)腸背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元細胞體積增大，興奮性增強，且均與大鼠內(nèi)臟高敏感的形成有關(guān)。研究[8]證實，內(nèi)臟高敏感大鼠模型的脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)纖維末端線粒體和突觸囊泡的數(shù)量明顯增加，磷酸化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶和電壓門控鉀離子通道均明顯增加，神經(jīng)元的興奮性增強。

脊髓背根神經(jīng)元的興奮性增加后，向中樞傳遞的信號隨之增強；與此同時，其接收的腸道傳入信號和中樞傳出信號均增加；因此，在相同刺激下，內(nèi)臟高敏感大鼠的內(nèi)臟感覺閾值降低、敏感性增加。

三、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高

支配內(nèi)臟感覺的區(qū)域主要分布在大腦皮層第二感覺區(qū)域和運動輔助區(qū)域，該區(qū)域的神經(jīng)元興奮性升高可造成內(nèi)臟高敏感性。神經(jīng)元的興奮性常用c-Fos表達來評估。在急慢性應(yīng)激造成的內(nèi)臟高敏感大鼠模型中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的c-Fos表達增加，且與內(nèi)臟感覺異常存在明顯相關(guān)性；與正常人相比，IBS患者行結(jié)直腸擴張刺激后，大腦多個區(qū)域包括腹外側(cè)額葉前部皮質(zhì)、右側(cè)額葉前部皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)、扣帶前回、扣帶中回和扣帶后回的活化均明顯增強[9]。上述結(jié)果提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的活化參與了IBS內(nèi)臟高敏感的形成。

動物實驗[10]證實，結(jié)直腸擴張刺激呈壓力依賴性地活化扣帶回皮質(zhì)，而切斷內(nèi)臟傳入神經(jīng)后再行結(jié)直腸擴張刺激，扣帶回皮質(zhì)的活化不再增加，由此推測結(jié)直腸擴張刺激的信號通過內(nèi)臟神經(jīng)傳至大腦，使扣帶前回神經(jīng)元興奮性增加，形成內(nèi)臟高敏感。Wouters等[11]的研究證實，結(jié)直腸擴張刺激可使NMS大鼠額葉皮質(zhì)、紋狀體的活化受到抑制，與內(nèi)臟運動反射呈負相關(guān)。提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活化參與了NMS大鼠內(nèi)臟高敏感的發(fā)生。

但目前IBS內(nèi)臟高敏感機制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高的研究多采用先給予刺激，再觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域的活化，但刺激本身即可活化中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對研究結(jié)果會產(chǎn)生一定的影響。因此，在非刺激條件下中樞神經(jīng)系統(tǒng)活化的研究將有助于進一步理解中樞活化對IBS內(nèi)臟高敏感形成的作用。

四、其他影響內(nèi)臟高敏感的因子

1. 促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)：CRH是由41個氨基酸組成的神經(jīng)肽，參與多種心理、生理功能的調(diào)節(jié)。CRH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，主要包括CRH-R1和CRH-R2，其中CRH-R1包含425個氨基酸，主要分布于中樞，參與應(yīng)激調(diào)節(jié)，與應(yīng)激引起的內(nèi)臟高敏感有關(guān)[12]。

有研究[13]發(fā)現(xiàn)，在外周，皮下注射CRH受體拮抗劑可阻斷NMS大鼠再次接受急性應(yīng)激時內(nèi)臟高敏感的形成。有文獻[5]報道，CRH-R1可通過ERK/MAPK途徑升高結(jié)腸黏膜下神經(jīng)元細胞內(nèi)鈣離子濃度，使神經(jīng)元的興奮性增加。腹腔注射CRH-R1拮抗劑可明顯減弱內(nèi)臟高敏感大鼠對結(jié)直腸擴張刺激的痛覺過敏，而腹腔注射CRH后，結(jié)直腸擴張的不適閾值明顯降低[14]。與正常人相比，IBS患者對直腸電刺激的疼痛感覺明顯增強；靜脈給予非選擇性CRH受體拮抗劑可使IBS患者的內(nèi)臟痛覺過敏恢復(fù)正常[15]。上述研究結(jié)果均提示外周CRH可通過CRH-R1參與IBS內(nèi)臟高敏感的形成。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸道黏膜通透性改變與內(nèi)臟高敏感往往是并存的，且腸道黏膜通透性改變可引起內(nèi)臟敏感性增高，而CRH可通過影響肥大細胞來影響?zhàn)つねㄍ感訹16]。因此，CRH可能通過影響肥大細胞來影響內(nèi)臟高敏感，但該結(jié)論尚有待進一步研究。

側(cè)腦室注射CRH可增加小鼠直腸擴張時的腹部收縮頻率，而側(cè)腦室注射CRH受體拮抗劑可明顯抑制這一效應(yīng)，提示中樞CRH參與小鼠內(nèi)臟高敏感的形成[17]。海馬內(nèi)注射CRH受體拮抗劑或選擇性CRH-R1拮抗劑均可減少大鼠結(jié)直腸擴張刺激時的腹部收縮頻率[18]。急性應(yīng)激前腦室內(nèi)給予CRH受體拮抗劑可阻斷NMS大鼠接受急性應(yīng)激時內(nèi)臟高敏感的形成[13]。

由此可見，CRH作為一種應(yīng)激調(diào)節(jié)因子，在IBS內(nèi)臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展過程中起有重要作用，有望作為治療IBS的靶點。

2. 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)：外周組織5-HT可致痛覺過敏，血清素轉(zhuǎn)運體(SERT)促進5-HT的重吸收，降低5-HT濃度，抑制其致痛作用。在乙酸灌腸誘導(dǎo)的內(nèi)臟高敏感大鼠模型中，血清5-HT濃度明顯升高，5-HT4受體表達明顯增加，而SERT表達明顯減少；應(yīng)用5-HT4受體部分激動劑處理后，大鼠內(nèi)臟敏感性降低，提示5-HT4可能參與了大鼠內(nèi)臟高敏感的形成[19]。目前5-HT對IBS患者內(nèi)臟高敏感的研究報道不一致?；罨Y(jié)腸黏膜5-HT4受體可抑制大鼠內(nèi)臟高敏感[20]，五科子可能通過降低結(jié)腸5-HT含量來降低大鼠內(nèi)臟敏感性[21]。一項隨機對照雙盲試驗[22]結(jié)果顯示，食用缺乏色氨酸的氨基酸混合物造成的急性5-HT衰竭或用西酞普蘭抑制5-HT的重吸收來增加血中5-HT濃度并不影響女性腹瀉型IBS患者的直腸擴張容積閾值，但該實驗僅限于女性腹瀉型IBS患者，而對便秘型或混合型IBS患者而言，5-HT是否具有相同效應(yīng)仍有待進一步研究。

5-HT可通過不同受體促進或抑制IBS內(nèi)臟高敏感的形成，因此，未來有望針對不同5-HT受體亞單位應(yīng)用不同的5-HT受體亞型的激動劑或抑制劑來治療IBS患者的內(nèi)臟高敏感。

3. 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)：BDNF由中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞在傷害性刺激條件下產(chǎn)生，與疼痛調(diào)節(jié)和中樞敏化有關(guān)。近年越來越多的研究證實BDNF在IBS內(nèi)臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。IBS患者結(jié)腸黏膜BDNF表達明顯高于正常人，其中以腹瀉型IBS患者更為明顯，且與腹痛或腹部不適的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性呈正相關(guān)；BDNF基因敲除小鼠結(jié)直腸擴張刺激的AWR評分明顯低于野生型小鼠；同時，給予野生型小鼠腹腔注射BDNF可呈劑量依賴性地降低小鼠結(jié)直腸擴張刺激的壓力閾值[6]。有研究[23]證實，BDNF參與了結(jié)腸擴張刺激以及炎癥后內(nèi)臟高敏感的形成。上述研究結(jié)果均提示BDNF參與了IBS內(nèi)臟高敏感的形成。

由于結(jié)腸炎癥后結(jié)腸黏膜BDNF的表達即會升高，因此，針對非炎癥后IBS患者或動物模型結(jié)腸組織中BDNF的研究可更好地說明BDNF與IBS內(nèi)臟高敏感發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，且可為IBS內(nèi)臟高敏感的治療提供新的方向。

4. 瞬時受體電位香草酸亞型-1(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV-1)：TRPV-1屬于瞬時受體電位超家族成員，是一種非選擇性陽離子通道，對鈣離子的通透性最強；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)Aδ和C類神經(jīng)纖維以及外周非神經(jīng)組織中均有表達；參與了疼痛調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)等過程。

IBS患者支配結(jié)腸的背根神經(jīng)節(jié)中TRPV-1表達明顯高于正常健康人，且與患者內(nèi)臟高敏感存在明顯的相關(guān)性[24]。在內(nèi)臟高敏感動物模型中，避水應(yīng)激可明顯上調(diào)大鼠背根神經(jīng)節(jié)TRPV-1的表達，從而使大鼠內(nèi)臟敏感性增高[25]。最近有研究[26]發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過拮抗TPRV-1可明顯減弱結(jié)直腸擴張刺激引起的內(nèi)臟高敏感性，而這一效應(yīng)在TPRV-1基因敲除和野生型小鼠中明顯受到抑制。由此可見，TRPV-1參與了IBS內(nèi)臟高敏感的形成，抑制TPRV-1的活化可能成為治療IBS內(nèi)臟高敏感的有效方法。

五、腸道微生態(tài)和低度炎癥

近年發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)和腸道低度炎癥在IBS內(nèi)臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展中起有重要作用。Distrutti等[27]證實，口服益生菌VSL#3(由8種革蘭陽性菌組成的混合菌株)可明顯降低NMS大鼠的內(nèi)臟痛覺過敏，其機制可能與調(diào)節(jié)痛覺和炎癥相關(guān)基因的異常表達有關(guān)。腸道微生態(tài)異?？蓪?dǎo)致腸道低度炎癥以及腸道免疫功能異常，而這些異常均可導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展，因此，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡可能是IBS內(nèi)臟高敏感的有效治療途徑。

多種因素刺激可導(dǎo)致腸道低度炎癥的發(fā)生，即IBS患者腸道活檢組織中發(fā)現(xiàn)淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞數(shù)量降低，但中性粒細胞和肥大細胞數(shù)正常，炎癥細胞釋放炎癥介質(zhì)影響腸道黏膜免疫、腸道黏膜通透性等，從而導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感。有研究[28]報道，結(jié)腸內(nèi)注射蛋白酶激活受體2激動劑可導(dǎo)致大鼠的內(nèi)臟痛覺過敏，腹腔注射地塞米松控制低度炎癥后，大鼠的內(nèi)臟痛覺過敏明顯改善。

六、小結(jié)

總之，內(nèi)臟高敏感在IBS患者中普遍存在，其發(fā)生機制目前尚不完全明確，往往涉及多種因素參與。內(nèi)臟感受器、神經(jīng)傳入以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)這三個環(huán)節(jié)在IBS內(nèi)臟高敏感的形成過程中，既可單獨增加敏感性，亦可聯(lián)合增加。CRH通過CRH-R1途徑影響內(nèi)臟高敏感的形成，但CRH-R2在內(nèi)臟高敏感形成過程中的作用不明。5-HT通過不同的受體亞單位抑制或促進內(nèi)臟高敏感的形成。人體和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)BDNF和TRPV-1均參與了內(nèi)臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展。改善腸道微生態(tài)平衡、控制腸道低度炎癥有望成為治療IBS內(nèi)臟高敏感的有效手段。目前對IBS內(nèi)臟高敏感發(fā)生機制的研究多采用大鼠模型，但研究結(jié)果隨大鼠的種屬差異不盡一致。相信隨著研究技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，對IBS內(nèi)臟高敏感的形成機制將會有更深入的理解，為IBS患者提供靶向、個體化治療，從而改善患者的生活質(zhì)量。

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