內(nèi)鏡技術(shù)在治療胃食管反流病中的研究進展

葛建超 王 云 譚佳成 王 穎 林 琳

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是由下食管括約肌(LES)功能不全導(dǎo)致胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病，以燒心、反流為典型癥狀，常伴有胸痛、睡眠障礙、咳嗽、咽喉炎、哮喘等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。在西歐和北美，GERD的患病率為10%～20%，且呈逐年增加趨勢[2]。近年來，亞洲地區(qū)GERD的患病率明顯上升[3]，1996年對北京、上海地區(qū)的研究顯示GERD患病率為5.77%，2004年對西安地區(qū)的研究顯示GERD患病率為16.98%[4]。

目前，GERD的治療方法主要為藥物和手術(shù)治療。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療GERD的主要藥物，療效好，但長期應(yīng)用PPI對患者的經(jīng)濟負擔(dān)較重，停藥復(fù)發(fā)率較高，且約40%的患者GERD癥狀未能完全緩解[5-6]。腹腔鏡下胃底折疊術(shù)在西方國家應(yīng)用較為普及，被認為是外科治療GERD的標(biāo)準(zhǔn)方法，但該術(shù)操作困難且術(shù)后并發(fā)癥較多[7]。因此，內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療GERD備受臨床關(guān)注。目前，內(nèi)鏡下治療GERD的方法主要包括內(nèi)鏡下注射治療、內(nèi)鏡下熱能射頻治療、內(nèi)鏡下胃腔內(nèi)縫合或折疊治療、新興LinX抗反流系統(tǒng)、LES電刺激治療(LES-EST)等。本文就近年來內(nèi)鏡技術(shù)在治療GERD中的研究進展作一綜述。

一、內(nèi)鏡下注射治療

內(nèi)鏡下注射治療是在內(nèi)鏡下用注射針于食管下段-賁門局部黏膜下注射生物相容性物質(zhì)或硬化劑，以增加LES壓力(LESP)，達到抗反流的目的。根據(jù)不同注射材料，包括Enteryx法、Gatekeeper法、Durasphere法。

1. Enteryx法：Enteryx是由8%聚乙二烯、30%鉬粉和二甲基亞砜組成的可注射填充材料，當(dāng)材料與機體組織接觸時，迅速形成海綿狀團塊，最終成為不可移動的纖維膜。該療法在X線引導(dǎo)下、經(jīng)內(nèi)鏡在LES黏膜下層和肌層注射Enteryx，使LES膨脹，增加LESP和強度，從而增加抗反流屏障的作用。Schumacher等[8]的研究顯示，Enteryx植入后能顯著減少PPI藥物用量，改善GERD癥狀，提高生活質(zhì)量。但美國食品與藥物管理局(FDA)報告了注射Enteryx導(dǎo)致死亡的案例，故FDA告誡停止使用Enteryx治療GERD[7]。

2. Gatekeeper法：Gatekeeper是一種以聚丙烯腈為主的水凝膠假體，該療法在胃食管交界處黏膜下層植入可膨脹的水凝膠假體，人工形成LES屏障，從而增加LESP。Fockens等[9]對204例GERD患者進行前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，Gatekeeper法治療6個月后，燒心和食管酸暴露較治療前明顯改善，但與假手術(shù)組相比無明顯差異，4例患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(2例食管穿孔、1例嚴(yán)重胸痛、1例肺穿孔)，提示Gatekeeper法的有效性、安全性有待提高。目前臨床已基本停用此方法。

3. Durasphere法：Durasphere是由懸浮于含3%β-葡聚糖水基載體凝膠熱解碳衣鋯珠組成的生物相容可注射的填充無菌新型材料。該療法在內(nèi)鏡下于食管齒狀線附近4個象限黏膜下層注射Durasphere材料，以增加LESP。美國一項單中心研究[10]對10例GERD患者行Durasphere材料注射，隨訪12個月顯示，70%的患者完全停用PPI，90%的患者PPI用量減少50%以上，DeMeester評分由治療前的44.5降至26.5，4例患者食管pH值恢復(fù)正常，全部患者耐受良好；除少數(shù)患者有不適感外，無不良事件發(fā)生，無患者出現(xiàn)食管炎、糜爛、潰瘍，注射部位亦未出現(xiàn)材料脫落或遷移，說明Durasphere法可有效改善GERD癥狀，減少PPI用量，且不良反應(yīng)小。盡管Durasphere法已獲得FDA批準(zhǔn)，但目前治療GERD的研究較少，多為小樣本、短期試驗，大樣本、長期療效的研究有待后期進行。

二、內(nèi)鏡下熱能射頻治療(Stretta法)

Stretta射頻治療是在內(nèi)鏡下、將帶有球囊探頭的射頻導(dǎo)管經(jīng)活檢孔道送至齒狀線附近、將球囊上展開的4個針樣電極刺入胃食管連接處肌層，釋放射頻能量產(chǎn)生熱量，使組織破壞、再生，從而增加LESP的厚度；同時，射頻能量可破壞食管肌層迷走神經(jīng)節(jié)，阻斷一過性LES松弛。美國Curon公司生產(chǎn)的Stretta射頻治療儀于2000年通過FDA批準(zhǔn)使用。Triadafilopoulos等[11]對47例依賴PPI的GERD患者進行Stretta射頻治療，與治療前相比，術(shù)后6個月患者的燒心評分、GERD評分、滿意度、精神SF-36量表評分、身體SF-36量表評分、食管酸暴露時間均明顯改善(治療前分別是4、26、1、46.2、41.1和11.7%，治療后分別是1、7、4、55.5、51.9和4.8%)。Dughera等[12]對69例接受Stretta射頻治療的GERD患者隨訪2年，共56例患者完成隨訪，52例患者的燒心評分、GERD評分和生活質(zhì)量在術(shù)后24、48個月較治療前明顯改善，治療后48個月，41例患者完全停用PPI。Leeds等[13]指出，Stretta射頻治療可有效改善GERD癥狀、提高生活質(zhì)量、降低食管酸暴露。吞咽困難、吞咽痛、胸痛、胃輕癱、胃黏膜損傷等是Stretta射頻治療常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)較少見[14]。綜上所述，Stretta射頻治療能顯著改善GERD癥狀，減少PPI用量，提高患者生活質(zhì)量，安全且療效持久，是目前內(nèi)鏡下治療GERD的常用方法。

三、內(nèi)鏡下胃腔內(nèi)縫合或折疊治療

1. EndoCinch縫合術(shù)：EndoCinch是最早用于治療GERD的內(nèi)鏡縫合裝置。該術(shù)經(jīng)胃鏡置入縫合囊和線結(jié)推進器，在胃食管交界處折疊黏膜形成皺褶，從而增加LESP，阻擋胃內(nèi)容物反流。Domagk等[15]的研究證實EndoCinch縫合術(shù)可有效改善GERD癥狀，減少PPI用量。Schwartz等[16]對腹腔鏡下胃底折疊術(shù)與EndoCinch縫合術(shù)進行了比較，發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)均可改善反流和PPI用量，但EndoCinch縫合術(shù)在改善燒心、食管pH值方面無明顯優(yōu)勢。張娟等[17]指出，EndoCinch縫合術(shù)雖可改善GERD癥狀，但操作較難，易發(fā)生縫結(jié)脫落，遠期療效逐漸降低，目前該手術(shù)很少在臨床上應(yīng)用。

2. NDO胃腔內(nèi)全層縫合術(shù)：NDO胃腔內(nèi)全層縫合器于2004年通過FDA認證批準(zhǔn)試用。NDO包括折疊器、螺旋形回縮導(dǎo)管、牽引器和進入胃腔的套管。該術(shù)在內(nèi)鏡下通過牽引器將胃食管交界處全層牽引并固定至食管胃角附近的折疊器內(nèi)，結(jié)扎部分胃組織，形成一個漿膜對漿膜的全層抗反流褶皺，從而達到抗反流目的。Pleskow等[18]對64例實施該手術(shù)的GERD患者進行研究，隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)患者中位GERD健康相關(guān)生活質(zhì)量(GERD-health-related quality of life, GERD-HRQL)評分提高了67%，74%的患者停用PPI，術(shù)后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為咽炎(41%)、腹痛(20%)、胸痛(17%)，均可自行緩解，提示NDO胃腔內(nèi)全層縫合術(shù)治療GERD安全有效。但亦有研究[19]指出該手術(shù)有穿孔、氣胸、胸腔積液、死亡等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。2008年后該術(shù)式很少在臨床上應(yīng)用。

3. 經(jīng)口無創(chuàng)胃底折疊術(shù)(TIF)：TIF是一種新型的治療GERD的方法，于2007年通過FDA認證用于內(nèi)鏡下治療GERD。TIF設(shè)備由360°旋轉(zhuǎn)的牽引器、加固器、通過內(nèi)鏡的導(dǎo)管裝置組成，該術(shù)在內(nèi)鏡下將齒狀線附近胃食管交接處的全層組織通過牽引器旋轉(zhuǎn)下拉4～5 cm并加固固定，形成一個胃腔內(nèi)全層抗反流閥瓣，達到治療食管裂孔疝、增加LESP的目的。

一項多中心前瞻性研究[20]納入了100例接受TIF手術(shù)的GERD患者，TIF術(shù)前存在GERD癥狀的中位時間為9年，使用PPI的中位時間為7年，術(shù)前92%的患者服用最大劑量PPI仍不能控制癥狀，TIF術(shù)后73%的患者GERD-HRQL評分正常，燒心和反流癥狀的中位評分由術(shù)前的18和15降至術(shù)后的3和0、反流中位指數(shù)評分由術(shù)前的24降至7，TIF術(shù)后80%的患者完全停用PPI，說明TIF可顯著改善患者癥狀，減少PPI使用率，且無不良反應(yīng)發(fā)生，提示TIF治療GERD安全、有效。Wendling等[21]進行的系統(tǒng)性回顧研究顯示，TIF術(shù)后平均隨訪時間為8.3個月，TIF術(shù)前和術(shù)后的平均GERD-HRQL評分為21.0和5.9、平均反流癥狀指數(shù)(reflux symptom index, RSI)評分為24.5和5.2，術(shù)后患者滿意率為72%，PPI停用率為67%，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.2%，手術(shù)失敗率為7.2%，說明TIF可在短期內(nèi)改善GERD癥狀，提高患者生活質(zhì)量，但研究所納入的文獻缺乏隨機對照試驗，因此未來仍需行隨機對照研究驗證其療效。綜上所述，TIF術(shù)可在短期內(nèi)改善患者癥狀，減少PPI使用，目前已成為治療GERD的熱門技術(shù)，但其遠期療效尚需驗證。

4. Medigus SRS內(nèi)鏡系統(tǒng)：Medigus SRS系統(tǒng)作用原理：在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下，采用鈦夾將胃底與食管下段行漿膜對漿膜折疊，以達到抗反流的目的。此術(shù)式無切口，操作方便、快捷。Danalioglu等[22]對27例GERD患者進行治療，其中11例給予SRS治療，16例給予外科抗反流手術(shù)。隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，SRS組術(shù)后PPI用量明顯高于外科抗反流手術(shù)組，SRS組平均GERD-HRQL評分由術(shù)前29.3降至4.1，外科抗反流手術(shù)組平均GERD-HRQL評分由術(shù)前24.8降至9.8，證實SRS是一種治療GERD的有效方法，雖不能減少PPI用量，但可在短期內(nèi)改善GERD癥狀，遠期療效尚需進一步驗證。

四、LinX抗反流系統(tǒng)

LinX抗反流系統(tǒng)是由一串含磁力的鈦珠構(gòu)成的圓環(huán)，可經(jīng)腹腔鏡置于患者胃食管交界處的LES。靜息狀態(tài)下，該系統(tǒng)主要靠鈦珠間的弱磁力吸引關(guān)閉LES，起到抗反流的作用。當(dāng)患者正常吞咽時，食團可撐開鈦珠環(huán)使其吸引力減小，類似于LES舒張，允許食團進入胃內(nèi)。Bonavina等[23]對LinX抗反流系統(tǒng)治療GERD進行了多中心、前瞻性臨床研究，納入了44例以燒心為主要癥狀、服用PPI療效欠佳的GERD患者，予以腹腔鏡下植入LinX抗反流系統(tǒng)，術(shù)前術(shù)后分別行上消化道內(nèi)鏡、鋇餐、食管測壓、GERD-HRQL問卷以及24 h食管pH值檢測，隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1年，77%的患者食管pH值維持在正常范圍內(nèi)，pH值<4的中位時間百分比從術(shù)前11.9%降至3.1%，平均GERD-HRQL評分從術(shù)前25.7±6.4降至3.8±4.0，87%的患者對目前生活狀態(tài)滿意，90%的患者完全停用PPI治療；術(shù)后第2年，90%的患者食管pH值仍在正常范圍，pH值<4的中位時間百分比為2.3%，平均GERD-HRQL評分為3.8±7.0，80%的患者對目前生活狀態(tài)滿意，86%的患者完全停用PPI治療；術(shù)后第3年，80%的患者食管內(nèi)pH值仍然正常，pH值<4的中位時間百分比為3.8%，平均GERD-HRQL評分為3.3±3.7，88%的患者對目前生活狀態(tài)滿意；術(shù)后第4年，80%的患者停用PPI治療，平均GERD-HRQL評分為3.9±5.5，87%的患者對目前生活狀態(tài)滿意。隨訪的4年中，44%的患者有輕微吞咽困難，3個月內(nèi)可自行恢復(fù)；有2例發(fā)生不良反應(yīng)，1例為難治性吞咽困難，在植入術(shù)后第226天取出LinX系統(tǒng)，另1例于植入術(shù)后第22天出現(xiàn)胸痛。整個隨訪中，無鈦珠環(huán)移位和鈦珠腐蝕發(fā)生。由此可見，LinX抗反流系統(tǒng)能長期改善GERD癥狀，降低患者對PPI的依賴性，提高生活質(zhì)量，且LinX抗反流系統(tǒng)操作簡單、不改變正常胃食管解剖結(jié)構(gòu)，可重復(fù)性強，大部分患者術(shù)后當(dāng)天即可出院，24 h內(nèi)正常飲食。常見不良反應(yīng)有吞咽困難、胸痛等，但癥狀一般較輕微，不影響正常生活。

五、LES-EST

LES-EST是一種新型的內(nèi)鏡治療CERD的方法，其作用原理是經(jīng)腹腔鏡將雙電極脈沖式刺激器置于患者LES，通過電刺激方式維持正常的LES功能，增加LESP，從而達到治療GERD的目的。電刺激參數(shù)多為20 Hz，220～375 μs，5 mA，30 min/次，每天8～12次[24]。

智利一項單中心研究[25]對25例GERD患者進行研究，其中23例患者完成6個月的LES-EST治療，結(jié)果顯示91%患者停用PPI，pH值<4的中位時間百分比從較治療前的10.1%降至5.1%，隨訪中無LES-EST相關(guān)不良事件報道。Rinsma等[24]對LES-EST治療GERD進行研究，共納入24例GERD患者，18例患者完成3個月隨訪，14例患者完成6個月隨訪，結(jié)果表明LES-EST能顯著減少食管酸暴露、改善GERD癥狀。上述研究顯示，LES-EST治療GERD的短期療效顯著，但遠期療效仍需進一步驗證。

六、結(jié)語

近年來興起了多種治療GERD的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，目前應(yīng)用較多是Stretta法和TIF。Stretta法可有效改善GERD癥狀，減少PPI用量，且對改善食管酸暴露具有較好的療效，但仍需長期研究隨訪。TIF可短期改善GERD患者的癥狀，但遠期療效尚待研究。近年來，LinX抗反流系統(tǒng)和LES-EST因其較好的療效和安全性成為治療GERD的研究熱點。相信日后隨著LinX抗反流系統(tǒng)和LES-EST等方法的進一步應(yīng)用，以及TIF、Stretta法遠期療效的完善，內(nèi)鏡治療GERD將取得更好前景。

1 Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101 (8): 1900-1920.

2 El-Serag HB. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a systematic review[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5 (1): 17-26.

3 Jung HK. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease in Asia: a systematic review[J]. J Neurogastroenterol Motil, 2011, 17 (1): 14-27.

4 Wang JH, Luo JY, Dong L, et al. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease: a general population-based study in Xi’an of Northwest China[J]. World J Gastroenterol, 2004, 10 (11): 1647-1651.

5 Bonavina L, DeMeester TR, Ganz RA. LINXTMReflux Management System: magnetic sphincter augmentation in the treatment of gastroesophageal reflux disease[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2012, 6 (6): 667-674.

6 Kim WH, Park PW, Hahm KB, et al. Endoscopic treatment of refractory gastroesohageal reflux disease[J]. Clin Endosc, 2013, 46 (3): 230-234.

7 Chen D, Barber C, McLoughlin P, et al. Systematic review of endoscopic treatments for gastro-oesophageal reflux disease[J]. Br J Surg, 2009, 96 (2): 128-136.

8 Schumacher B, Neuhaus H, Ortner M, et al. Reduced medication dependency and improved symptoms and quality of life 12 months after enteryx implantation for gastroesophageal reflux[J]. J Clin Gastroenterol, 2005, 39 (3): 212-219.

9 Fockens P, Cohen L, Edmundowicz SA, et al. Prospective randomized controlled trial of an injectable esophageal prosthesis versus a sham procedure for endoscopic treatment of gastroesophageal reflux disease[J]. Surg Endosc, 2010, 24 (6): 1387-1397.

10 Ganz RA, Fallon E, Wittchow T, et al. A new injectable agent for the treatment of GERD: results of the Durasphere pilot trial[J]. Gastrointest Endosc, 2009, 69 (2): 318-323.

11 Triadafilopoulos G, DiBaise JK, Nostrant TT, et al. The Stretta procedure for the treatment of GERD: 6 and 12 month follow-up of the U.S. open label trial[J]. Gastrointest Endosc, 2002, 55 (2): 149-156.

12 Dughera L, Navino M, Cassolino P, et al. Long-term results of radiofrequency energy delivery for the treatment of GERD: results of a prospective 48-month study[J]. Diagn Ther Endosc, 2011, 2011： 507157.

13 Leeds S, Reavis K. Endolumenal therapies for gastro-esophageal reflux disease[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2013, 23 (1): 41-51.

14 Perry KA, Banerjee A, Melvin WS. Radiofrequency energy delivery to the lower esophageal sphincter reduces esophageal acid exposure and improves GERD symptoms: a systematic review and meta-analysis[J]. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2012, 22 (4): 283-288.

15 Domagk D, Menzel J, Seidel M, et al. Endoluminal gastroplasty (EndoCinch) versus endoscopic polymer implantation (Enteryx) for treatment of gastroesophageal reflux disease: 6-month results of a prospective, randomized trial[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101 (3): 422-430.

16 Schwartz MP, Wellink H, Gooszen HG, et al. Endoscopic gastroplication for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease: a randomised, sham-controlled trial[J]. Gut, 2007, 56 (1): 20-28.

17 張娟，朱惠明. 內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療胃食管反流病的研究進展[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2011, 28 (9): 536-538.

18 Pleskow D, Rothstein R, Lo S, et al. Endoscopic full-thickness plication for the treatment of GERD: a multicenter trial[J]. Gastrointest Endosc, 2004, 59 (2): 163-171.

19 Zagol B, Mikami D. Advances in transoral fundoplication for oesophageal reflux[J]. Dig Liver Dis, 2011, 43 (5): 361-364.

20 Bell RC, Mavrelis PG, Barnes WE, et al. A prospective multicenter registry of patients with chronic gastro-esophageal reflux disease receiving transoral incisionless fundoplication[J]. J Am Coll Surg, 2012, 215 (6): 794-809.

21 Wendling MR, Melvin WS, Perry KA. Impact of transoral incisionless fundoplication (TIF) on subjective and objective GERD indices: a systematic review of the published literature[J]. Surg Endosc, 2013, 27 (10): 3754-3761.

22 Danalioglu A, Cipe G, Toydemir T, et al. Endoscopic stapling in comparison to laparoscopic fundoplication for the treatment of gastroesophageal reflux disease[J]. Dig Endosc, 2014, 26 (1): 37-42.

23 Bonavina L, DeMeester T, Fockens P, et al. Laparoscopic sphincter augmentation device eliminates reflux symptoms and normalizes esophageal acid exposure: one- and 2-year results of a feasibility trial[J]. Ann Surg, 2010, 252 (5): 857-862.

24 Rinsma NF, Bouvy ND, Masclee AA, et al. Electrical stimulation therapy for gastroesophageal reflux disease[J]. J Neurogastroenterol Motil, 2014, 20 (3): 287-293.

25 Rodríguez L, Rodriguez P, Gómez B, et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD: final results of open-label prospective trial[J]. Surg Endosc, 2013, 27 (4): 1083-1092.