血清胃蛋白酶原篩查胃部疾病的研究進(jìn)展*

俞 瑾 呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

據(jù)報(bào)道，早期胃癌的5年生存率可高達(dá)90%以上，而進(jìn)展期胃癌的5年生存率僅40%左右[1-2]。早期發(fā)現(xiàn)和診斷胃癌顯得十分必要，胃鏡病理活檢作為胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因其為侵入性操作，且費(fèi)用較高，不適宜作為大規(guī)模人群篩查胃癌的方法。血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)的測(cè)定簡(jiǎn)單快速，對(duì)胃部疾病的診斷有較高的敏感性和特異性，不失為篩查胃部疾病的一種有效方法。本文就血清PG篩查胃部疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

一、PG的簡(jiǎn)介

PG屬天冬氨酸蛋白酶家族，本身無(wú)活性，在酸性條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘奈傅鞍酌?，其主要由胃黏膜腺體細(xì)胞分泌產(chǎn)生。根據(jù)生化性質(zhì)和免疫功能的不同，PG可分為PGⅠ和PGⅡ。其中PGⅠ主要由胃底腺的主細(xì)胞和頸粘液細(xì)胞分泌，而PGⅡ由胃底腺、胃賁門腺、胃竇幽門腺和十二指腸Brunner腺細(xì)胞分泌。人體幾乎所有PG來自胃，大部分合成后的PG釋放進(jìn)入胃腔，僅1%左右進(jìn)入血液循環(huán)，通過血清PG可反映胃黏膜狀態(tài)，起到胃黏膜“血清學(xué)活檢”的作用[2]。

二、PG與萎縮性胃炎和胃癌的關(guān)系

1. PG與萎縮性胃炎的關(guān)系：當(dāng)胃黏膜處于正常狀態(tài)時(shí)，血清PG含量保持穩(wěn)定；但胃體黏膜發(fā)生萎縮時(shí)，主細(xì)胞和腺細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致血清PGⅠ含量下降。因PGⅡ還可由胃竇和十二指腸分泌，故PGⅡ可正?；蛏?，PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)下降。當(dāng)萎縮的黏膜累及全胃時(shí)，血清PGⅠ、PGⅡ、PGR均下降[3]。當(dāng)胃黏膜發(fā)生炎癥時(shí)，無(wú)論是胃酸分泌過多還是幽門螺桿菌(Hp)感染引起，均可使胃酸、胃泌素分泌增加，導(dǎo)致胃內(nèi)pH值減小，分泌PG的腺體在酸性條件下活性增加，PGⅠ和PGⅡ分泌增加；同時(shí)因炎癥使黏膜滲透性增加，使釋放入血的PGⅠ和PGⅡ增加，故血清PGⅠ和PGⅡ濃度增加。通常而言，分泌PGⅡ的腺體多于PGⅠ，血清PGⅡ的增加較PGⅠ更為明顯，故PGR降低。此外，萎縮性胃炎患者的血清PGⅠ和PGⅡ濃度隨萎縮的進(jìn)展和分化細(xì)胞的消失而降低，且PGⅠ下降程度較PGⅡ更明顯，故PGR亦降低[4]。Di Mario等[5]發(fā)現(xiàn)低PGⅠ和PGR與胃體萎縮性胃炎具有顯著相關(guān)性。由此可知，低PGⅠ、低PGR或兩者均降低為判斷胃體黏膜萎縮的可靠證據(jù)，且可根據(jù)PGⅠ、PGⅡ濃度來判斷胃黏膜萎縮的程度和分布。Di Mario等[6]發(fā)現(xiàn)血清PG水平與胃體、胃竇的Hp分布密度以及胃竇慢性炎癥和活動(dòng)性相關(guān)，但僅血清PGⅡ水平變化與胃體慢性炎癥、胃炎活動(dòng)性相關(guān)，血清PGⅠ水平與胃體萎縮、腸化生呈負(fù)相關(guān)。說明血清PGⅡ可作為全胃炎的血清學(xué)標(biāo)記，而血清PGⅠ可應(yīng)用于判斷萎縮性胃體炎(兩者為反比關(guān)系)。

采用血清PG診斷胃黏膜萎縮時(shí)，應(yīng)探討其臨床界值，因不同臨床界值的診斷敏感性和特異性差異極大。曹勤等[7]發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎和胃癌組的PGⅠ和PGR水平顯著下降(P<0.01)，根據(jù)受試者操作特征(ROC)曲線確定PGⅠ和PGR診斷萎縮性胃炎的最適界值分別為82.3 μg/mL(敏感性85.9%、特異性75.1%)、6.05(敏感性78.3%、特異性71.6%)，且萎縮性胃炎的PGⅠ和PGR與萎縮部位和程度顯著相關(guān)(P<0.01)。說明PGⅠ和PGR水平低下是胃體萎縮的生物學(xué)標(biāo)記。與Di Mario等[5]的研究結(jié)果一致，說明PGⅠ和PGR是判斷萎縮性胃炎的血清學(xué)指標(biāo)。

2. PG與胃癌的關(guān)系

①PG水平與胃癌的關(guān)系：胃癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，Zhang等[8]對(duì)河北省一胃癌高發(fā)區(qū)的1 501名居民長(zhǎng)達(dá)14年的隨訪發(fā)現(xiàn)，最終共26例發(fā)展為胃癌，發(fā)生率為17.32‰；PG水平異常(PGⅠ≤70 ng/mL且PGR≤3.0)組的胃癌發(fā)生率顯著高于正常組(53.9‰對(duì)12.7‰，P<0.05)，Hp陽(yáng)性組的胃癌發(fā)生率亦明顯高于Hp陰性組，同時(shí)伴有血清PG水平異常和Hp陽(yáng)性者的胃癌發(fā)生率最高，說明胃癌高發(fā)區(qū)居民的血清PG水平與胃黏膜病變的關(guān)系密切。Kwak等[9]將460例胃癌患者和460名對(duì)照者的胃黏膜組織學(xué)特征和血清PG水平進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的PGR顯著低于對(duì)照組(P<0.001)，PGR降低與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為PGR預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生的價(jià)值與Meining組織學(xué)胃癌危險(xiǎn)指數(shù)相似。但Cao等[10]發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，胃癌組和萎縮性胃炎組的PGⅡ水平明顯增高(15.9 μg/L、13.9 μg/L對(duì)11.5 μg/L，P<0.001)、PGR顯著降低(5.4、4.6對(duì)8.4，P<0.001)，而PGⅠ與胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性無(wú)關(guān)(P=0.537)。由此可見，PG水平異常(主要為PGⅠ和PGR異常)可用于預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

②界值診斷胃癌的敏感性、特異性：劉衛(wèi)東等[11]的研究對(duì)山東省一胃癌高發(fā)區(qū)3 176名村民行胃鏡檢查，最終發(fā)現(xiàn)胃癌患者23例，采用血清PG篩查胃癌，若以PGR=7.5為胃癌初篩界值，其敏感性為87.0%，特異性為42.1%；而以血清PGⅠ≤70 ng/mL，其敏感性僅17.4%，特異性72.4%。Yanaoka等[12]認(rèn)為血清PGⅠ≤50 ng/mL和PGR≤3.0是診斷胃癌的合適標(biāo)準(zhǔn)，其診斷的敏感性、特異性分別為60%、76.7%。日本學(xué)者M(jìn)iki[13]對(duì)42項(xiàng)獨(dú)立研究行meta分析發(fā)現(xiàn)，診斷胃癌的PGⅠ臨床界值為≤70 ng/mL，PGR≤3.0的敏感性為77%，假陽(yáng)性率27%。上述研究均說明PGR可作為胃癌初篩的血清學(xué)指標(biāo)，但其界值還需更大規(guī)模的臨床研究來確定。

③PG篩查胃癌的價(jià)值：日本學(xué)者Kodashima等[14]的研究對(duì)61 106名無(wú)癥狀個(gè)體行每年1次的ABC法(即檢測(cè)PG和Hp抗體)胃癌篩查和胃鏡檢查，最終發(fā)現(xiàn)24例胃癌患者，占所有受試者的0.04%，占胃鏡受試者的0.51%。彌散型胃癌的比例逐年上升(2007年25.0%，2008年62.5%，2009年和2010年均為100%)，早癌和腸型黏膜下癌分別占胃癌患者的79.2%、50.0%。故他們認(rèn)為ABC篩查法在檢測(cè)腸型和彌散型早期胃癌中有一定作用。Hp (-) PG (-)人群(PG陽(yáng)性定義為：PGⅠ<70 ng/mL且PGR<3.0)的增加有助于減少需進(jìn)一步接受檢查的人數(shù)，并使ABC篩查法更有價(jià)值。Shimoyama等[15]對(duì)胃癌高發(fā)區(qū)的1 048名健康成年人行ABC法篩查胃癌，發(fā)現(xiàn)將ABC法用于該人群的胃癌篩查會(huì)使大量個(gè)體需行胃鏡檢查，建議ABC法用于胃癌篩查前需進(jìn)行評(píng)估，尤其是在高Hp感染率和萎縮性胃炎高發(fā)區(qū)的老年人群中。上述各項(xiàng)研究表明PG可作為胃癌篩查高危人群的有用指標(biāo)之一。

三、PG與根除Hp的關(guān)系

自1983年Marshall分離出Hp以來，Hp感染已被多項(xiàng)研究證實(shí)為胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根除Hp為降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)重要措施。有研究[16]發(fā)現(xiàn)Hp可誘導(dǎo)PG的合成，但具體機(jī)制尚不清楚。唐燕萍等[17]比較Hp陽(yáng)性與陰性人群的血清PG發(fā)現(xiàn)，兩組PGⅠ無(wú)明顯差異，而PGⅡ、PGR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且Hp陽(yáng)性組血清PGⅡ升高、PGR下降。Di Mario等[18]指出因PGⅡ可由胃不同部位的腺體和化生的幽門腺體分泌產(chǎn)生，故PGⅡ水平在萎縮性胃炎中的下降不明顯。因此，Hp感染導(dǎo)致的炎癥可使胃黏膜PGⅡ大量滲透入血，在Hp陽(yáng)性患者中血清PGⅡ升高，PGR降低。

胃癌預(yù)防亞太地區(qū)共識(shí)指南[19]指出除常規(guī)13C-呼氣試驗(yàn)外，血清PG變化亦可作為一項(xiàng)較好的Hp根除療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。有研究[20]顯示Hp感染成功根除組的血清PGⅠ、PGⅡ明顯下降，PGR明顯升高，而根除失敗組的血清PGⅠ、PGⅡ、PGR變化均不明顯。因此，可將血清PG變化作為Hp根除有效的可靠依據(jù)。Yanaoka等[12]對(duì)3 656例持續(xù)Hp感染和473例成功根除Hp的患者平均隨訪9.3年后發(fā)現(xiàn)，根除治療并未顯著減少胃癌的發(fā)生率；僅PG陰性的患者根除Hp后胃癌的發(fā)生率顯著降低(P<0.05)。提示根除Hp后發(fā)生的胃癌是由根除前存在的廣泛慢性萎縮性胃炎所導(dǎo)致，說明Hp根除治療對(duì)大多數(shù)PG陰性的輕度慢性萎縮性胃炎患者有益。

Di Mario等[18]認(rèn)為血清PGⅡ水平可作為初次診斷Hp感染的可靠血清學(xué)標(biāo)記，同樣還可用于評(píng)估Hp根除療效以及由此導(dǎo)致的致炎癥變化。Iijima等[21]發(fā)現(xiàn)PGR較PGⅠ能更好地預(yù)測(cè)Hp感染患者酸分泌情況，但Hp根除后1個(gè)月和7個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)，PGⅠ較PGR能更好地預(yù)測(cè)患者酸分泌情況。因此，血清PG能用于預(yù)測(cè)Hp感染者和根除Hp者的胃酸分泌情況。日本學(xué)者[22]發(fā)現(xiàn)Hp陽(yáng)性者血清PGⅠ水平和PGR與胃酸分泌情況顯著相關(guān)，后者與胃酸分泌的相關(guān)性更強(qiáng)；Hp陰性者PG與胃酸分泌顯著相關(guān)，但PGR與酸分泌情況無(wú)關(guān)。由此可見，血清PG水平與胃酸分泌情況的關(guān)系因Hp感染與否而有所不同。當(dāng)將血清PG水平作為衡量胃酸分泌的指標(biāo)時(shí)，需考慮Hp感染情況，因胃酸分泌水平對(duì)Hp感染與否有不同的臨床意義。

四、小結(jié)

綜上所述，血清PG水平反映胃黏膜的胃酸分泌、萎縮情況，酸分泌情況隨Hp感染與否而變化，Hp感染患者胃酸分泌增加，但萎縮、腸化生均與低PGⅠ和PGR有關(guān)，隨著萎縮、腸化生程度的加重，PGⅠ水平和PGR逐漸降低，發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性越高，可為早期發(fā)現(xiàn)胃癌提供一定的參考價(jià)值。PGⅠ由胃體主細(xì)胞分泌，其血清含量可提示胃體主細(xì)胞的數(shù)量，但臨床80%以上的萎縮性胃炎和胃癌發(fā)生于胃竇，而非胃體，因而與PGⅠ的改變似乎缺乏邏輯上的聯(lián)系，故目前仍以胃鏡檢查和病理活檢作為最常用的診斷依據(jù)。血清PG作為一個(gè)無(wú)創(chuàng)、價(jià)格低廉、敏感性和特異性均較高的臨床指標(biāo)，盡管不能用于診斷胃癌，但對(duì)篩查胃癌高危人群具有獨(dú)特的臨床價(jià)值。此外，其還能作為Hp感染患者根除治療前后的療效評(píng)定指標(biāo)。

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