吸煙、尼古丁與潰瘍性結(jié)腸炎

孫育新 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室(350005)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因尚不十分明確的直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變主要局限于結(jié)直腸黏膜和黏膜下層，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和黏液膿血便，病情輕重不等，多呈慢性、反復(fù)發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)吸煙可能是UC最重要的保護(hù)性環(huán)境因素，而尼古丁是煙草中最主要的活性成分，但考慮到吸煙的眾多害處，吸煙和尼古丁對(duì)UC的治療價(jià)值需十分慎重的評(píng)估。本文就吸煙、尼古丁與UC的關(guān)系作一綜述。

一、吸煙與UC：流行病學(xué)資料

吸煙有害健康，其是許多惡性腫瘤、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病的主要危險(xiǎn)因素，然而，吸煙可能對(duì)UC的治療有益處。早期流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)UC患者不吸煙，Harries等[1]首次正式提出吸煙為UC保護(hù)性因素的觀點(diǎn)。隨后Mahid等[2]的meta分析證實(shí)吸煙人群罹患UC的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(OR=0.58，95% CI：0.45～0.75)。吸煙可改善UC患者的臨床進(jìn)程，降低復(fù)發(fā)率[3]和住院率[4]，減少激素和免疫抑制劑的使用，降低結(jié)腸切除率[4-5]。原吸煙的UC患者在戒煙后病情往往惡化、住院率增加、需口服激素和免疫抑制劑[4]。

Aldhous等[6]對(duì)349例UC患者的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與不吸煙人群相比，戒煙人群的UC發(fā)病年齡更晚，平均推遲17.1年；與戒煙或不吸煙的UC患者相比，吸煙UC患者的病情更輕，且吸煙數(shù)量越多，結(jié)腸鏡和組織病理學(xué)病變程度越輕。

目前多數(shù)研究認(rèn)為戒煙后UC的發(fā)病率會(huì)增加。Mahid等[2]的meta分析納入了13項(xiàng)研究共11 741例UC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)戒煙者罹患UC的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR=1.79，95% CI：1.37～2.34)。Higuchi等[7]對(duì)229 111名25～55歲女性進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與不吸煙者相比，戒煙后罹患UC的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(HR=1.56，95% CI：1.26～1.93)；與吸煙者相比，戒煙后2～5年內(nèi)罹患UC的風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=3.06，95% CI：2.00～4.67)，戒煙20年后，這種風(fēng)險(xiǎn)仍較高(HR=1.64，95% CI：1.02～2.64)。

被動(dòng)吸煙對(duì)UC的影響尚存在爭(zhēng)議。有研究[8]認(rèn)為被動(dòng)吸煙可降低兒童罹患UC的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.50，95% CI：0.25～1.00)；但有研究[9]發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙對(duì)UC發(fā)病率無(wú)明顯影響。被動(dòng)吸煙史與UC病情轉(zhuǎn)歸亦無(wú)關(guān)[4,9]。與無(wú)吸煙史的UC患者相比，有被動(dòng)吸煙史的UC患者藥物治療、手術(shù)治療、住院率等方面均無(wú)明顯差異[4]，但罹患倒灌性回腸炎和結(jié)腸袋炎的概率增加[4-5]。

二、吸煙、尼古丁與UC：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

臨床流行病學(xué)資料提示吸煙對(duì)UC是保護(hù)性因素，該結(jié)論是否能應(yīng)用于臨床治療以及對(duì)其機(jī)制的了解，需適當(dāng)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)資料來(lái)支持。

部分研究認(rèn)為吸煙或尼古丁可緩解不同化學(xué)性結(jié)腸炎動(dòng)物的表現(xiàn)，如尼古丁可減輕二硝基苯磺酸(DNBS)結(jié)腸炎[10]、惡唑酮結(jié)腸炎[11]的組織病理學(xué)指數(shù)、減輕結(jié)腸黏膜炎癥；增加結(jié)腸黏膜固有層CD4+T細(xì)胞(Treg細(xì)胞顯著增加)、減少Th17細(xì)胞[11]。說(shuō)明吸煙或尼古丁可明顯緩解化學(xué)性結(jié)腸炎的炎癥改變。

但有研究[12]發(fā)現(xiàn)腹腔注射尼古丁并沒(méi)有使葡聚糖硫酸鈉(DSS)結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸病變好轉(zhuǎn)。吸煙或口服尼古丁甚至?xí)笵NBS結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸大體和組織學(xué)損傷加劇，并增強(qiáng)中性粒細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶(MPO)的活性[13]，但不降低結(jié)腸黏膜組織中腫瘤壞死因子(TNF)的含量[12]。

不同甚至相同動(dòng)物模型得出的研究結(jié)論并不相同，其具體原因尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：①動(dòng)物種類不同；②化學(xué)誘導(dǎo)劑的給藥劑量、給藥途徑、持續(xù)時(shí)間不同；③尼古丁的給藥時(shí)機(jī)、給藥劑量、給藥途徑不同。

三、尼古丁與UC：臨床研究

1. 尼古丁對(duì)UC誘導(dǎo)緩解的作用：目前尚缺乏單純尼古丁誘導(dǎo)緩解UC的研究，多數(shù)研究在氨基水楊酸治療的基礎(chǔ)上加用尼古丁制劑，分別與加用安慰劑、或口服氨基水楊酸、或糖皮質(zhì)激素的療效進(jìn)行對(duì)比。

現(xiàn)有研究多認(rèn)為對(duì)輕-中度活動(dòng)期UC患者，在氨基水楊酸治療的基礎(chǔ)上加用尼古丁透皮貼劑的療效優(yōu)于加用安慰劑。Pullan等[14]對(duì)72例活動(dòng)期UC患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，所有患者預(yù)先使用美沙拉秦、部分患者同時(shí)口服低劑量糖皮質(zhì)激素，在此基礎(chǔ)上分別加用尼古丁透皮貼劑(15～25 mg/d)或安慰劑，觀察6周。結(jié)果顯示尼古丁組的完全緩解率顯著高于安慰劑組(49%對(duì)24%，P=0.03)，排便次數(shù)明顯減少(P=0.008)、里急后重感減輕(P=0.009)、腹痛緩解率增高(P=0.05)，但不良反應(yīng)增多(P=0.002)，如惡心、頭暈、頭痛和睡眠障礙等。McGrath等[15]的meta分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，尼古丁透皮貼劑可明顯誘導(dǎo)輕-中度活動(dòng)期UC緩解(OR=2.56，95% CI：1.02～6.45)，但不良反應(yīng)明顯增多(OR=3.54，95% CI：2.07～6.08)，退組率亦較高(OR=5.82，95% CI：1.66～20.47)。

Guslandi等[16]將30例單用美沙拉秦灌腸無(wú)效的左半結(jié)腸炎患者隨機(jī)分為兩組，分別加用尼古丁透皮貼劑(15 mg/d)或口服美沙拉秦(800 mg tid)，療程4周。結(jié)果顯示尼古丁組緩解率顯著高于美沙拉秦組(80%對(duì)33%，P=0.027)，說(shuō)明對(duì)美沙拉秦灌腸療效欠佳的左半結(jié)腸炎患者，加用尼古丁透皮貼劑的效果可能優(yōu)于口服美沙拉秦。但該研究的樣本量小、且無(wú)盲法。

但一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[17]比較了61例活動(dòng)期UC患者對(duì)尼古丁透皮貼劑(15～25 mg/d)治療和口服潑尼松龍(15 mg/d)的療效差異，其中43例患者完成了6周的試驗(yàn)，兩組的臨床緩解率無(wú)明顯差異(P=0.08)，但尼古丁組的不良反應(yīng)更常見(jiàn)(P=0.03)。Nikfar等[18]的meta分析亦表明尼古丁透皮貼劑對(duì)活動(dòng)期UC的療效與糖皮質(zhì)激素相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)(RR=0.74，95% CI: 0.50～1.09)。

Ingram等[19]將104例左半結(jié)腸炎患者在常規(guī)治療(美沙拉秦、糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等)的基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予尼古丁灌腸或安慰劑灌腸，6周后發(fā)現(xiàn)兩組的臨床緩解率無(wú)明顯差異(P=0.55)，說(shuō)明尼古丁灌腸治療可能對(duì)UC的誘導(dǎo)緩解沒(méi)有意義。

2. 尼古丁對(duì)UC維持緩解的作用：由于長(zhǎng)期使用尼古丁可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，其在維持UC緩解中的研究較少見(jiàn)。Thomas等[20]將80例緩解期UC患者分別給予尼古丁透皮貼劑或安慰劑治療6個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼古丁組40例患者中22例退出試驗(yàn)，其中疾病復(fù)發(fā)14例、其他原因8例(包括不良反應(yīng)、患者違反要求等)；安慰劑組中20例退出，其中疾病復(fù)發(fā)17例、其他原因3例。兩組的退組率、疾病復(fù)發(fā)率均無(wú)明顯差異。說(shuō)明尼古丁透皮貼劑不適合用于UC患者的維持緩解治療。

四、吸煙、尼古丁的可能機(jī)制

吸煙對(duì)UC影響的確切機(jī)制尚不清楚，缺乏單一的機(jī)制可以解釋。煙草中含有超過(guò)4 500種化學(xué)成分，目前認(rèn)為對(duì)UC有益的成分為尼古丁和一氧化碳(CO)，其中尼古丁是最主要的活性成分。

煙草暴露使結(jié)腸Th1/Th17促炎細(xì)胞因子TNF、IFN-γ、IL-17顯著減少，增加抗炎細(xì)胞因子IL-10 mRNA表達(dá)[21]。尼古丁通過(guò)刺激迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿，作用于煙堿型乙酰膽堿受體，降低腸道感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性[22]。此外，尼古丁還可改善微循環(huán)，抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物的生成，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)能力，促進(jìn)腸道黏蛋白的合成。

CO同樣具有抗炎作用，其機(jī)制可能為抑制中性粒細(xì)胞聚集[23]，減少結(jié)腸IL-1β、TNF、IL-4的表達(dá)，通過(guò)血紅素加氧酶-1(HO-1)途徑促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生[24]。

五、問(wèn)題與展望

煙草和尼古丁可能在腸道炎癥中扮演了重要的角色，流行病學(xué)資料提示其對(duì)UC有益，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和UC臨床研究的結(jié)論卻存在爭(zhēng)議。此外，吸煙與其他重大疾病、惡性腫瘤等有關(guān)，且尼古丁制劑的不良反應(yīng)較多、影響患者的順應(yīng)性，使其難以成為治療UC的常規(guī)手段。盡管如此，對(duì)美沙拉秦和(或)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的UC患者，在無(wú)法使用生物制劑時(shí)，尼古丁制劑可能是一種治療選擇，但目前需更多的臨床資料支持。改變尼古丁劑型是否可減少不良反應(yīng)、提高療效？近年研究發(fā)現(xiàn)口服尼古丁制劑可改善DSS結(jié)腸炎[25]，新的尼古丁劑型(如結(jié)腸靶向釋放的口服制劑等)可最大程度地發(fā)揮治療作用、減少全身不良反應(yīng)，有望成為UC治療的新選擇。

1 Harries AD, Baird A, Rhodes J. Non-smoking: a feature of ulcerative colitis[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1982, 285 (6339): 440.

2 Mahid SS, Minor KS, Soto RE, et al. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis[J]. Mayo Clin Proc, 2006, 81 (11): 1462-1471.

3 H?ie O, Wolters F, Riis L, et al; European Collaborative Study Group of Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Ulcerative colitis: patient characteristics may predict 10-yr disease recurrence in a European-wide population-based cohort[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102 (8): 1692-1701.

4 van der Heide F, Dijkstra A, Weersma RK, et al. Effects of active and passive smoking on disease course of Crohn’s disease and ulcerative colitis[J]. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15 (8): 1199-1207.

5 Bastida G, Beltrán B. Ulcerative colitis in smokers, non-smokers and ex-smokers[J]. World J Gastroenterol, 2011, 17 (22): 2740-2747.

6 Aldhous MC, Drummond HE, Anderson N, et al. Smoking habit and load influence age at diagnosis and disease extent in ulcerative colitis[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102 (3): 589-597.

7 Higuchi LM, Khalili H, Chan AT, et al. A prospective study of cigarette smoking and the risk of inflammatory bowel disease in women[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (9): 1399-1406.

8 Sandler RS, Sandler DP, McDonnell CW, et al. Childhood exposure to environmental tobacco smoke and the risk of ulcerative colitis[J]. Am J Epidemiol, 1992, 135 (6): 603-608.

9 Persson PG, Ahlbom A, Hellers G. Inflammatory bowel disease and tobacco smoke -- a case-control study[J]. Gut, 1990, 31 (12): 1377-1381.

10 Ko JK, Cho CH. The diverse actions of nicotine and different extracted fractions from tobacco smoke against hapten-induced colitis in rats[J]. Toxicol Sci, 2005, 87 (1): 285-295.

11 Galitovskiy V, Qian J, Chernyavsky AI, et al. Cytokine-induced alterations of α7 nicotinic receptor in colonic CD4 T cells mediate dichotomous response to nicotine in murine models of Th1/Th17- versus Th2-mediated colitis[J]. J Immunol, 2011, 187 (5): 2677-2687.

12 Snoek SA, Verstege MI, van der Zanden EP, et al. Selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists worsen disease in experimental colitis[J]. Br J Pharmacol, 2010, 160 (2): 322-333.

13 Galeazzi F, Blennerhassett PA, Qiu B, et al. Cigarette smoke aggravates experimental colitis in rats[J]. Gastroenterology, 1999, 117 (4): 877-883.

14 Pullan RD, Rhodes J, Ganesh S, et al. Transdermal nicotine for active ulcerative colitis[J]. N Engl J Med, 1994, 330 (12): 811-815.

15 McGrath J, McDonald JW, Macdonald JK. Transdermal nicotine for induction of remission in ulcerative colitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004 (4): CD004722.

16 Guslandi M, Frego R, Viale E, et al. Distal ulcerative colitis refractory to rectal mesalamine: role of transdermal nicotine versus oral mesalamine[J]. Can J Gastroenterol, 2002, 16 (5): 293-296.

17 Thomas GA, Rhodes J, Ragunath K, et al. Transdermal nicotine compared with oral prednisolone therapy for active ulcerative colitis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1996, 8 (8): 769-776.

18 Nikfar S, Ehteshami-Ashar S, Rahimi R, et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and tolerability of nicotine preparations in active ulcerative colitis[J]. Clin Ther, 2010, 32 (14): 2304-2315.

19 Ingram JR, Thomas GA, Rhodes J, et al. A randomized trial of nicotine enemas for active ulcerative colitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3 (11): 1107-1114.

20 Thomas GA, Rhodes J, Mani V, et al. Transdermal nicotine as maintenance therapy for ulcerative colitis[J]. N Engl J Med, 1995, 332 (15): 988-992.

21 Montbarbon M, Pichavant M, Langlois A, et al. Colonic inflammation in mice is improved by cigarette smoke through iNKT cells recruitment[J]. PLoS One, 2013, 8 (4): e62208.

22 Abdrakhmanova GR, Kang M, Imad Damaj M, et al. Nicotine suppresses hyperexcitability of colonic sensory neurons and visceral hypersensivity in mouse model of colonic inflammation[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2012, 302 (7): G740-G747.

23 Freitas A, Alves-Filho JC, Secco DD, et al. Heme oxygenase/carbon monoxide-biliverdin pathway down regulates neutrophil rolling, adhesion and migration in acute inflammation[J]. Br J Pharmacol, 2006, 149 (4): 345-354.

24 Sheikh SZ, Hegazi RA, Kobayashi T, et al. An anti-inflammatory role for carbon monoxide and heme oxygenase-1 in chronic Th2-mediated murine colitis[J]. J Immunol, 2011, 186 (9): 5506-5513.

25 AlSharari SD, Akbarali HI, Abdullah RA, et al. Novel insights on the effect of nicotine in a murine colitis model[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2013, 44 (1): 207-217.