蛛網(wǎng)膜下腔出血后皮質(zhì)擴散性抑制機制的探討

趙性泉，李朝霞

專家論壇

蛛網(wǎng)膜下腔出血后皮質(zhì)擴散性抑制機制的探討

趙性泉，李朝霞

蛛網(wǎng)膜下腔出血；皮質(zhì)擴散性抑制；遲發(fā)性腦缺血；血管痙攣

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一種致命性疾病，病死率和致殘率高。SAH的主要原因是梭形動脈瘤破裂，早期動脈瘤破裂，患者可出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、意識喪失、顱神經(jīng)缺損癥狀，感覺運動障礙及癲。早期出血的嚴重程度是SAH預(yù)后的決定因素[1]。早期出血及早期并發(fā)癥，如腦積水、呼吸衰竭和再出血后仍存活的患者，面臨發(fā)展為遲發(fā)性腦缺血(delayed cerebral ischemia， DCI)的風(fēng)險。DCI一般發(fā)生在早期出血后3～14 d[1]，臨床癥狀為意識水平改變和(或)新發(fā)神經(jīng)功能缺損癥狀[2]。DCI可能進展為腦梗死，引起永久性神經(jīng)功能缺損、殘疾及死亡。事實上，這種持續(xù)性并發(fā)癥是動脈瘤完全處理以后存活患者致殘、致死的主要原因[3，4]。以往認為，這種遲發(fā)性血流量減少與腦血管痙攣(大動脈變窄)有關(guān)。然而，近期研究證明，針對血管痙攣進行靶向藥物治療后，SAH患者并不會獲得更好的神經(jīng)學(xué)轉(zhuǎn)歸。因此，研究者對血管痙攣是否是遲發(fā)性腦缺血并發(fā)癥的唯一原因產(chǎn)生了質(zhì)疑[5-7]。目前逐漸明確的是，遲發(fā)性腦缺血的病理過程是多因素的結(jié)果,認為皮質(zhì)擴散性抑制是SAH后復(fù)雜病理因素的可能原因[8]。

1 血管痙攣和DCI

Ecker Riemenschneider等[4]在1951年首先報道了血管痙攣與DCI發(fā)生的關(guān)聯(lián)后，進行了大量的研究，試圖明確血管痙攣的病因，從而避免引起DCI。腦血管痙攣與DCI之間因果關(guān)系可基于動脈狹窄的時間確定，一般在SAH后的5～7 d達到峰值，隨后緩慢緩解[5]。然而，血管痙攣與DCI的臨床關(guān)系不盡相同：一些嚴重血管痙攣患者從未出現(xiàn)惡化，而一些病情惡化患者也并未出現(xiàn)血管痙攣。

針對預(yù)防血管痙攣的隨機、對照臨床試驗和近期的大型、多中心1期和2期conscious臨床試驗[6,7]的匯總分析發(fā)現(xiàn)，動脈狹窄這一概念并不足以解釋造成DCI的所有潛在病理學(xué)機制。conscious臨床試驗評價了克拉生坦(內(nèi)皮素受體拮抗藥，用于阻斷動脈收縮)預(yù)防SAH后腦缺血和腦梗死的療效。盡管在接受克拉生坦治療的患者中需要對血管痙攣進行積極治療的患者下降了36%，但治療組和安慰劑組在遲發(fā)性腦缺血并發(fā)癥及不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生率等方面的結(jié)果相似。這一結(jié)果對過去數(shù)十年間普遍認為的腦血管痙攣在DCI中的主導(dǎo)作用提出了質(zhì)疑。因此，在研究DCI的潛在病因時，應(yīng)該考慮血管痙攣之外的其他機制。目前的研究主要針對SAH后發(fā)生的與大血管狹窄無關(guān)的病理生理學(xué)過程，這些病理生理學(xué)過程與DCI的發(fā)生有密切關(guān)系。例如，初次出血導(dǎo)致的早期腦損傷、微血管痙攣、微循環(huán)功能障礙、微血栓形成、腦血流自動調(diào)節(jié)障礙和大腦皮質(zhì)擴散性抑制都有可能參與了SAH后DCI的發(fā)病過程[8]。

2 皮質(zhì)擴散性缺血和DCI

用貓試驗研究，為皮質(zhì)內(nèi)鉀離子和鈣離子敏感的微電極提供了SAH后發(fā)生皮質(zhì)擴散性抑制(cortical spreading depression，CSD)的首要證據(jù)[9,10]。隨后在老鼠研究中使用彌散核磁成像證實了這一現(xiàn)象。在老鼠SAH模型中，蛛網(wǎng)膜下腔溶血時出現(xiàn)了皮質(zhì)擴散性抑制現(xiàn)象[11]。這些研究僅限于出血后早期。Dreier等[12]在老鼠SAH模型模擬了SAH后蛛網(wǎng)膜下腔溶血的缺血狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)存在擴散性缺血現(xiàn)象。局部微血管功能障礙所致的擴散缺血可引起皮質(zhì)去極化的逆血流動力學(xué)反應(yīng)。因為逆反應(yīng)，去極化伴隨著嚴重的微血管痙攣，而非血管舒張[12-14]。與此同時，擴散缺血暫緩了皮質(zhì)復(fù)極化；而延長的負性皮質(zhì)直流電移位是擴散缺血的電生理特征。嚴重的擴散缺血足夠引起老鼠廣泛的皮質(zhì)壞死[15]?；谠囼炞C據(jù)，提出了皮質(zhì)擴散性抑制涉及DCI的假說[12]。因此，明確皮質(zhì)擴散性抑制在SAH后的作用及其與其他病理過程，如血管痙攣、微循環(huán)功能障礙和微血栓的關(guān)系，可能對開展減少DCI的治療方法極為有用，并且能改善這種疾病的臨床預(yù)后。

3 皮質(zhì)擴散性抑制的電生理特征及其擴散機制

皮質(zhì)擴散性抑制現(xiàn)象于1944年由Leao在兔的皮質(zhì)上首次發(fā)現(xiàn)并描述[16]，認為是大腦皮質(zhì)對各種有害刺激的反應(yīng)。CSD可以由高鉀離子、興奮性氨基酸、針刺或電刺激誘發(fā)[17]，其典型的特征是神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞傳導(dǎo)的去極化波引起的突觸活動抑制。CSD以波的形式產(chǎn)生，自發(fā)源處向周圍擴散，傳播速度為2～5 mm/min，同時會引起一系列的血流動力學(xué)與病理生理學(xué)改變，如在缺腦回鼠類的大腦皮質(zhì)，一側(cè)CSD沿著同側(cè)大腦半球傳播，并伴有細胞內(nèi)外離子平衡、代謝活動、pH值及局部腦血流的可逆性變化[17]。

皮質(zhì)電活動抑制主要是因為大腦離子穩(wěn)定環(huán)境急劇衰竭，以及興奮性氨基酸流出神經(jīng)細胞所致。CSD時，細胞大量去極化導(dǎo)致離子和神經(jīng)遞質(zhì)重新分布，包括細胞外鉀離子和谷氨酸增加，它們均能啟動額外的去極化，此循環(huán)持續(xù)進行最終導(dǎo)致神經(jīng)元失活[17]。為了重新建立離子梯度，鈉離子和鈣離子泵被激活，以逆轉(zhuǎn)大量流入的陽離子[18]。

為了提供能量轉(zhuǎn)換，離子泵驅(qū)使神經(jīng)元復(fù)極化，在正常大腦，CSD與區(qū)域性腦血流(cerebral blood flow，CBF)和氧供增加相關(guān)[17]。然而，腦損傷后，充血伴CSD會導(dǎo)致CBF減少，并且與去極化波傳播相伴(擴散性缺血)[14,19]。在動物模型中，許多病理條件，如缺氧、低血壓、微栓塞所致的短暫性缺血、低糖水平、細胞外高鉀離子濃度、一氧化氮消耗以及釋放的血紅蛋白被認為是引起CSD擴散性缺血的原因[12,20,21]。CBF下降伴CSD所致能量需求的增加可能進一步惡化神經(jīng)元損傷[19]。新皮質(zhì)應(yīng)用包括血紅蛋白及高鉀離子濃度或低糖水平濃度誘發(fā)CSD和擴散性缺血，可導(dǎo)致皮質(zhì)梗死[15]這一研究支持了這種假說。

4 皮質(zhì)擴散性抑制和蛛網(wǎng)膜下腔出血

皮質(zhì)擴散性抑制長期以來假設(shè)為先兆性偏頭痛的生理過程[22]。但是，在腦的病理性過程中，如缺血等情況下，目前的研究并沒有確定是否發(fā)生了CSD。過去數(shù)年中，許多使用硬膜下電極條的研究證實，血栓栓塞卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、自發(fā)性腦出血和SAH的患者皮質(zhì)中有CSD的存在[23-26]。在2006年，Dreier等[26]進行了一項前瞻性、多中心研究，共納入18例接受動脈瘤手術(shù)的SAH患者，采用在皮質(zhì)下置入硬膜下電極條記錄CSD，以及CT或MRI證實DCI的方法來評估CSD和DCI的發(fā)生率和發(fā)生時間。皮質(zhì)記錄電極發(fā)現(xiàn)CSD的發(fā)生率為72%，遲發(fā)性腦缺血發(fā)作的時間出現(xiàn)在再發(fā)CSD時。同時，遲發(fā)性腦缺血發(fā)作與進展性延長的皮質(zhì)記錄電抑制超過60 min相關(guān)。為了進一步闡明CSD在SAH后DCI中的作用，2009年，Dreier等[23]對13例SAH患者同時進行了激光多普勒血流儀評估CBF和皮質(zhì)電極記錄CSD。對于動脈瘤夾閉的SAH患者，置入一個單一的硬膜下電極條嵌入記錄電極來評估CBF。在選擇性患者組，氧探針插入鄰近大腦來記錄組織氧分壓。盡管樣本僅為限定的皮質(zhì)區(qū)域，在13例中共有12例患者記錄到孤立的CSD。這些CSD與CBF的增加和下降均相關(guān)。在一些有氧傳感器的病例中記錄到，充血性CSD導(dǎo)致腦組織氧含量增加，而血流不足的CSD導(dǎo)致缺氧。對5例患者評估了再發(fā)叢集性CSD，發(fā)現(xiàn)其與低灌注相關(guān)。叢集發(fā)作導(dǎo)致皮質(zhì)活動抑制2～3 h，1例患者皮質(zhì)活動抑制長達60 h。低灌注伴叢集性CSD患者皮質(zhì)活動抑制時間明顯長于孤立CSD的低灌注患者。叢集性CSD同時導(dǎo)致組織氧和皮質(zhì)電極記錄明顯降低。在以往描述的研究中，叢集性CSD與記錄區(qū)域的遲發(fā)腦缺血相關(guān)。這些戲劇性的結(jié)果提示，CSD所致的能量消耗可能參與了DCI的病理過程。

另外，一項評估SAH患者CSD的發(fā)生率與DCI進展時間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)， 75%患者記錄的CSD出現(xiàn)在SAH后5～7 d[27]。CSD同樣出現(xiàn)在沒有出現(xiàn)血管造影性痙攣的患者中。另一個評估CSD與DCI的研究[28]發(fā)現(xiàn)，13例SAH患者在進行動脈瘤手術(shù)過程中在大腦中動脈附近放置尼卡地平藥物，以減少近端血管收縮，有10例出現(xiàn)了自發(fā)性皮質(zhì)去極化，5例出現(xiàn)輕度或中度血管痙攣。沒有血管痙攣但存在叢集性皮質(zhì)抑制的5例進展為DCI。CSD與DCI的進展明顯相關(guān)。這些結(jié)果對近端血管收縮引起DCI的機制提出了質(zhì)疑。

已有的這些數(shù)據(jù)提示，CSD是SAH后發(fā)生DCI的新原因。同時，這些數(shù)據(jù)還強調(diào)了這樣一個事實，即DCI有一個復(fù)雜的病理生理過程，多因素共同參與導(dǎo)致腦損傷。盡管血管痙攣不是DCI的唯一原因，但是它可能在降低CBF和降低CSD閾值上起作用。其他因素，如微循環(huán)功能障礙、微栓子，以及溶血副產(chǎn)物可能最終引起CSD。叢集性CSD后的低灌注可能引起神經(jīng)元能量需求和能量底物運輸出現(xiàn)更大的不匹配，加速病理循環(huán)，最終導(dǎo)致腦梗死。為了進一步探討抑制CSD是否為預(yù)防DCI的可靠治療方法，需要更廣泛地理解SAH患者的CSD。如果CSD是SAH后神經(jīng)元功能障礙的早期表現(xiàn)，那么抑制CSD的治療可能引起DCI下降和改善臨床預(yù)后。然而，如果CSD只在末端代謝衰竭處明顯，那么靶CSD治療可能不會使面臨死亡的腦組織存活。

在動物研究中，已經(jīng)證實尼莫地平能夠糾正病理條件下CSD的逆血流動力學(xué)反應(yīng)[12]。然而，目前SAH患者使用的劑量和公式并不能預(yù)防所有的CSD[23,26]。治療CSD的潛在目標包括，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥，糾正大腦糖含量和缺氧。N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥改變了CSD，降低了與逆血流動力學(xué)反應(yīng)相關(guān)的低灌注[14]。然而，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥在損傷的腦組織中并沒有效果[23]。實驗中糖水平下降引起CSD，糾正糖水平可減輕CSD[15]。最后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氧含量增加可降低局部缺血老鼠模型梗死前去極化和改善CBF[29]。因此，氧運輸?shù)脑黾涌赡苣芤种芐AH后的CSD，進而改善預(yù)后。氧氣療法在急性缺血性卒中研究中使用過[30]，但臨床經(jīng)驗復(fù)雜，并且其減少CSD和改善預(yù)后的有效性仍不明確。

總之，基于現(xiàn)有研究的結(jié)果顯示，皮質(zhì)擴散性抑制似乎是一種病理生理學(xué)過程，它與早期腦損傷、大血管和微血管痙攣、微血栓形成，以及腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙一起，可以導(dǎo)致DCI的發(fā)生。基于已有的有限證據(jù)，有必要在普通SAH人群中確定皮質(zhì)擴散性抑制和SAH后疾病轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系。只有獲得了兩者的相關(guān)性，才能確定針對皮質(zhì)擴散性抑制進行治療是否有助于改善SAH患者的轉(zhuǎn)歸。

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(2014-02-18收稿 2014-03-05修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

趙性泉，博士,主任醫(yī)師，E-mail:zxq@vip.163.com

100050，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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