硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤療效觀察

宋燕萍，樂靜，萬斌，戴輝，諶登兵，支雅軍，舒文秀，吳竹波，周佳妮

硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤療效觀察

宋燕萍，樂靜，萬斌，戴輝，諶登兵，支雅軍，舒文秀，吳竹波，周佳妮

目的觀察以硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和不良反應(yīng)。方法收集20例初治及復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者，以含有硼替佐米的聯(lián)合化療方案進行治療，統(tǒng)計有效率，觀察不良反應(yīng)。結(jié)果完全緩解4例，接近完全緩解4例，部分緩解5例，總有效率達65%，死亡3例；主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變及感染，均經(jīng)對癥及抗感染治療后好轉(zhuǎn)。結(jié)論硼替佐米治療初治和復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤，療效較好，不良反應(yīng)可以耐受。

硼替佐米；多發(fā)性骨髓瘤；聯(lián)合藥物療法

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種多發(fā)于中老年人的惡性漿細(xì)胞腫瘤，其特征是骨髓中漿細(xì)胞克隆性增殖，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，常侵犯多處骨組織，臨床表現(xiàn)有骨痛、高鈣血癥及腎功能不全等，傳統(tǒng)治療方案如MP(馬法蘭+強的松)、VAD（長春新堿+阿霉素+地塞米松）療效欠佳。硼替佐米是世界第一個被批準(zhǔn)用于治療MM的蛋白酶體抑制劑，對初發(fā)及復(fù)發(fā)難治性MM均有較好療效。筆者應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合化療方案治療初發(fā)及復(fù)發(fā)難治性MM患者20例，療效滿意。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2008年5月至2013年11月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的MM患者20例，其中男10例，女10例；年齡39～78歲；中位年齡60歲；IgG型9例，IgA型8例，輕鏈型2例，不分泌型1例；初治15例，復(fù)發(fā)難治5例；發(fā)病時合并骨痛9例，腎功能損害5例，高鈣血癥4例；按Durie-Salmon分期Ⅲ期17例，Ⅱ期2例，I期1例。所有患者根據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]確診。

1.2 治療方法所有患者均采用以下4種聯(lián)合方案中的1種，包括PD（硼替佐米+地塞米松）方案10例，PDT（硼替佐米+地塞米松+反應(yīng)停）方案2例，PAD（硼替佐米+阿霉素或脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松）方案3例，PCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案5例，具體為：硼替佐米每次1.3 mg/m2第1、4、8、11天，地塞米松20 mg第1、2、4、5、8、9、11、12天，沙利度胺200 mg每天一次，持續(xù)口服，阿霉素10mg，第1～4天，脂質(zhì)體阿霉素40 mg，第4天，環(huán)磷酰胺0.4 g，第1～3天，所有患者在治療中加用雙磷酸鹽制劑，療程結(jié)束后間歇1～2周進行下一療程，療程中常規(guī)予阿昔洛韋片口服預(yù)防病毒感染。

1.3 療效判斷療效評價參考EBMT/ ABMT標(biāo)準(zhǔn)[2]，生存期為自確診之日起至患者死亡（任何原因）或末次生存隨訪日為止。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察20例患者中，完全緩解(CR)4例，接近完全緩解(nCR)4例，部分緩解(PR)5例，輕微緩解（MR）2例，未緩解（NR）5例，CR率40%（8/20），總有效率(CR+PR)為65%(13/20)。其中4例患者因各種原因僅完成1個療程，3例初發(fā)患者顯效，1例復(fù)發(fā)患者無效，3例顯效患者中，1例因嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變而改用地塞米松及沙利度胺維持治療，但在1療程后獲得了nCR，其余2例MR。其余16例患者均使用2個療程以上，平均療程數(shù)4.2個，其中CR4例，nCR3例，PR5例，無效4例，總有效率為75% (12/16)。獲得CR/nCR的7例患者，4例在接受2個療程治療后即獲得CR或nCR，3例在接受3個療程治療后獲得CR或nCR。其中1例患者達CR后進行了自體造血干細(xì)胞移植，已持續(xù)緩解64個月。所有骨痛患者治療后骨痛均逐漸減輕，4例高鈣血癥患者經(jīng)1個療程后血鈣恢復(fù)正常，腎功能不全均有不同程度改善。

2.2 不良反應(yīng)6例患者發(fā)生血小板減少及白細(xì)胞減少，以血小板減少更為多見，多為I～II級，僅有2例患者血小板達30×109/L以下；16例患者在治療過程中出現(xiàn)不同程度感染，其中2例繼發(fā)帶狀皰疹感染；周圍神經(jīng)病變10例，3例有輕度的消化道反應(yīng)。

2.3 隨訪所有患者均從使用硼替佐米時納入隨訪，隨訪至2013年11月，中位隨訪時間22個月，所有20例患者中死亡3例，其中初發(fā)2例，復(fù)發(fā)難治1例。其余17例中位生存期21個月。其中4例僅完成1療程的患者中，1例nCR患者目前已存活67個月，其余兩例存活至今，分別存活24個月及14個月。

3 討論

多年來MM常用的化療方案主要為MP、VAD等傳統(tǒng)方案，療效均不理想，緩解率低。新藥蛋白酶體抑制劑硼替佐米可以通過多種機制對MM產(chǎn)生良好的抗腫瘤效應(yīng)。其主要抗腫瘤機制為：通過阻止蛋白酶體的降解，直接介導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡；與多種靶蛋白結(jié)合，上調(diào)p53表達，逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細(xì)胞耐藥性；刺激成骨細(xì)胞分化，加速骨骼重建[3]；通過降低破骨細(xì)胞的活性，阻礙骨髓瘤細(xì)胞的生長，從而減少骨質(zhì)破壞。

近年來，國內(nèi)外多項臨床研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米對初發(fā)及復(fù)發(fā)難治性MM均有明顯療效，緩解率在80%以上[4-6]。Oakervee等[5]用PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）方案對21例初發(fā)MM患者進行治療，5例CR，15例PR，總緩解率95%。而國內(nèi)Yuan等[7]報道，不同劑量PD(硼替佐米+地塞米松)方案治療復(fù)發(fā)難治MM患者共157例，獲得76%的總有效率。本研究20例患者對以硼替佐米為主的化療方案治療有效率達65%，CR/nCR率達40%，與以上研究結(jié)果相比偏低，但剔除4例僅使用1個療程患者，其余16例患者總有效率(CR+PR)達到75%(12/16)，與以上結(jié)果相近。相對傳統(tǒng)方案，硼替佐米治療MM顯效較快。本研究獲得CR/nCR的8例患者中，4例在接受2個療程治療后即獲得CR/nCR，3例在接受3個療程治療后獲得CR/nCR，1例患者只使用了1個療程即達到了nCR，起效時間遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)治療方案。

硼替佐米為主的化療方案主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變、血小板減少、感染及消化道反應(yīng)[8]。本研究中10例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢端麻木疼痛，其中2例早期使用硼替佐米病例表現(xiàn)為全身肌肉萎縮無力而不得不終止硼替佐米治療，此后所有病例在使用硼替佐米前均予胸腺肽、阿米福汀或靜脈丙球等藥物進行預(yù)防，均未出現(xiàn)II級以上周圍神經(jīng)病變。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為血小板減少，大多程度較輕且可逆。本研究6例患者均為I～II級，感染也是常見的不良反應(yīng)之一，以上呼吸道感染為主，其次為肺部感染，痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)草綠色鏈球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌和曲霉菌等，給予聯(lián)合抗細(xì)菌和真菌治療后均好轉(zhuǎn)。臨床觀察到，含硼替佐米的方案在治療過程中帶狀皰疹發(fā)病率較傳統(tǒng)方案明顯升高。Tong等[9]報道約有60%的MM患者在使用硼替佐米治療后發(fā)生帶狀皰疹感染。故筆者在硼替佐米療程中常規(guī)予阿昔洛韋片預(yù)防性治療，取得了良好的療效，僅有2例老年患者繼

發(fā)感染，予阿昔洛韋治療后好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)治療。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.054

R551.3

A

1671-0800(2014)06-0738-03

315040 寧波，寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院

宋燕萍，Email：nbsongyanping@126.com