托珠單抗治療難治性類風濕關節(jié)炎患者的效果

戴莉萍 何偉珍 孔衛(wèi)紅 尹志華 葉志中

廣東醫(yī)學院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風濕病分院廣東醫(yī)學院風濕病研究所，廣東深圳518040

托珠單抗治療難治性類風濕關節(jié)炎患者的效果

戴莉萍 何偉珍 孔衛(wèi)紅 尹志華 葉志中▲

廣東醫(yī)學院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風濕病分院廣東醫(yī)學院風濕病研究所，廣東深圳518040

目的評價托珠單抗治療難治性類風濕性關節(jié)炎的效果及安全性。方法選擇2013年8月～2014年2月于廣東醫(yī)學院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風濕病分院診治的難治性類風濕關節(jié)炎患者57例，按2∶1的比例分為兩組，實驗組38例，對照組19例。試驗組給予托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤，每4周靜脈滴注1次托珠單抗8mg/kg，聯(lián)合甲氨蝶呤10mg每周口服；對照組同等劑量的甲氨蝶呤，治療12周。試驗組及對照組均在治療后第1、12周評價療效。療效評價采用美國風濕病學會（ACR）療效評價指標ACR 20、ACR 50。結果試驗組及對照組治療后第1周達到ACR 20為80.6%，ACR 50為77.8%，分別均高于對照組的36.9%和15.8%，試驗組優(yōu)于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。同樣，治療12周后，試驗組ACR 20為92.1%，ACR 50為86.1%，明顯高于對照組的57.9%和31.6%，試驗組優(yōu)于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。試驗組患者臨床癥狀，紅細胞沉降率、C反應蛋白的改善優(yōu)于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。實驗組出現(xiàn)不良反應5例，對照組出現(xiàn)不良反應3例，癥狀較輕，對癥治療好轉。結論托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節(jié)炎效果顯著，明顯優(yōu)于單純甲氨蝶呤治療，且起效快，療效較持久，安全性好。

托珠單抗；類風濕關節(jié)炎；難治性；療效

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthrtis，RA）是一種主要累及關節(jié)及滑膜，病因不明的自身免疫性疾病。我國的RA患病率為3‰～4‰，女性發(fā)病率明顯高于男性，以25～50歲的青中年好發(fā)。它是造成人群喪失勞動力、致殘的主要疾病之一。托珠單抗（Tocilizumab）是首個針對白細胞介素6（IL-6）受體的人源化單克隆抗體，主要用于治療對一種或一種以上緩解病情抗風濕藥物（DMARD）治療應答不足的成人中重度活動性RA。近年來，國內外已有報道，IL-6受體拮抗劑治療難治性RA患者的效果明確。本文就近期在廣東醫(yī)學院附屬福田醫(yī)院香蜜湖風濕病分院（以下簡稱“我院”）就診的38例中重度活動性RA患者，應用托珠單抗治療的效果及安全性進行觀察和探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年8月～2014年2月我院診治的57例RA患者。所有患者均有隨訪紀錄；均符合美國風濕病學會（ACR）RA 1987年診斷標準[1]，且年齡為20～70歲的中重度患者；使用其他緩解病情抗風濕藥物治療效果不好，且停用上述藥物治療1周以上者；同時符合下列條件：①關節(jié)腫脹個數(shù)≥3個，及關節(jié)觸痛≥8個；②關節(jié)功能：Ⅲ～Ⅳ級；③晨僵持續(xù)時間≥60 min；血沉（ESR）≥28mm/h，C反應蛋白（CRP）≥正常上限的1.5倍。排除標準：伴有其他風濕病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴重膝骨關節(jié)炎等患者；胃十二指腸潰瘍活動期、嚴重心肺功能異常的患者；精神病、妊娠患者；以及臨床醫(yī)生認為不適宜參加本項臨床試驗的患者。本實驗采用對照平行試驗，納入57例中重度活動性RA患者按2∶1的比例分配到試驗組38例和對照組19例，兩組患者的性別、年齡等各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院倫理委員會通過，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料情況

1.2 方法

試驗組接受托珠單抗（上海羅氏制藥有限公司進口，瑞士Roche Pharma Ltd公司生產的雅美羅ACTEMRA，批號S20130020）聯(lián)合甲氨蝶呤治療，每4周靜脈滴注1次托珠單抗8 mg/kg，共3次，聯(lián)合每周甲氨蝶呤10 mg口服。對照組接受同等劑量的甲氨蝶呤治療，每周甲氨蝶呤10mg口服，治療12周。

1.3 觀察指標

試驗第1、12周隨訪，評價療效。觀察指標包括壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)、晨僵時間、疼痛視覺模擬評分（VAS評分）（按1～10計算，0為正常，10為最嚴重）、健康評估問卷（HAQ）以及實驗室炎癥指標血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）。

1.4 評價標準

標準以美國風濕病學會（ACR）關于RA的緩解標準：療效緩解20%（ACR 20）、療效緩解50%（ACR 50）標準進行療效評價。接受治療后未能達到ACR 20標準，視為無效；治療后達到ACR 20標準，認為有效；治療后達到ACR 50標準，認為療效顯著有效。ACR 20標準：觸痛及腫脹的關節(jié)數(shù)減少≥20%；且在以下5個指標中至少有3項改善≥20%：①受試者的評估疼痛VAS評分；②受試者的評估疾病總體狀況VAS評分；③研究者的評估疾病總體狀況VAS評分；④健康狀況問卷（HAQ）；⑤CRP或ESR。ACR 50標準：觸痛及腫脹的關節(jié)數(shù)減少≥50%；且以上5個指標中至少有3項改善≥50%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SAS 9.0對數(shù)據進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表2 兩組治療前、治療后1、12周各臨床指標比較（±s）

表2 兩組治療前、治療后1、12周各臨床指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.01；與對照組同時間段比較，*P＜0.01；VAS：疼痛視覺模擬評分；ESR：血沉；CRP：C反應蛋白

組別關節(jié)疼痛指數(shù)（分）關節(jié)腫脹指數(shù)（分）晨僵（h）VAS評分（分）ESR（mm/h）CRP（mg/L）對照組（n＝19）治療前治療1周后治療12周后試驗組（n＝38）治療前治療1周后治療12周后4.86±0.28 2.98±0.36▲1.38±0.41▲3.92±0.57 2.79±0.30▲1.94±0.48▲3.46±1.23 1.68±0.84▲0.60±0.28▲8.62±2.57 6.79±2.30▲5.12±1.78▲82.15±36.17 68.12±19.85▲38.18±12.56▲125.91±26.65 82.71±15.49▲49.57±13.54▲4.98±0.27 1.85±0.35▲*0.57±0.30▲*4.11±0.47 1.58±0.37▲*0.81±0.35▲*3.85±1.75 0.62±0.24▲*0.13±0.09▲*9.10±3.18 4.58±1.98▲*2.15±1.02▲*92.23±35.18 50.26±23.54▲*25.36±10.52▲*136.56±29.10 60.57±18.63▲*20.21±11.37▲*

2 結果

2.1 兩組治療前、治療后1、12周各臨床指標情況

兩組患者治療后第1、12周多項觀察指標與基線比較均有明顯改善。治療1周后，兩組患者壓痛和腫脹關節(jié)指數(shù)、晨僵時間、VAS評分較治療前明顯下降，試驗組優(yōu)于對照組，試驗組各項臨床指標均較對照組改善明顯，有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。實驗室炎癥指標ESR、CRP均較治療前水平顯著降低，且試驗組優(yōu)于對照，試驗組比對照組降得更低（P＜0.01）。治療12周后，兩組患者壓痛和腫脹關節(jié)指數(shù)、晨僵時間、VAS評分、實驗室炎癥指標ESR、CRP均較治療前也明顯下降，且試驗組優(yōu)于對照組，試驗組各項臨床指標均較對照組改善明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.2 治療后兩組ACR 20、ACR 50的比較

結果顯示，治療1周后，試驗組ACR 20為80.6%，ACR 50為77.8%，分別均高于對照組的36.9%和15.8%，試驗組優(yōu)于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。同樣，治療12周后，臨床療效比較試驗組ACR 20為92.1%，ACR 50為86.1%，也明顯高于對照組的57.9%和31.6%，試驗組優(yōu)于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療1、12周達到臨床療效ACR20、ACR50的比較[n（%）]

2.3 不良反應

試驗組38例患者在接受托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療12周過程中，出現(xiàn)不良反應5例，其中肝功能損害3例，急性上呼吸道感染感染2例，所有接受托珠單抗治療者均未出現(xiàn)輸液反應；對照組3例患者出現(xiàn)胃腸道反應。上述不良反應均較輕，經對癥治療后好轉，能堅持完成治療及療效評價。

3 討論

RA是一種治療難度較高的自身免疫性疾病，致殘率高、病程長，在我國，是主要的公共衛(wèi)生問題之一。從發(fā)病機制看，RA由免疫細胞及多種細胞因子之間錯綜復雜的相互作用來驅動。機體在多種外源性誘因下出現(xiàn)滑膜組織的病理改變，進一步通過淋巴細胞、成纖維細胞及髓細胞等免疫細胞，分泌多種細胞因子聯(lián)合參與全身性炎性反應。目前已知IL-6在類風濕關節(jié)炎患者的血清和滑膜中，是含量最豐富的細胞因子，其與RA的關節(jié)破壞密切相關，在RA發(fā)病的病理生理過程中發(fā)揮著多重作用[2]?？梢越閷Ъ毙匝装Y進展為慢性炎癥，刺激適應性免疫細胞的分化和成熟，并破壞骨、軟骨組織，最終導致關節(jié)的損傷破壞[3-4]。托珠單抗可直接抑制IL-6與受體結合，阻斷IL-6介導的信號通路，減輕炎性反應、延緩關節(jié)損傷，緩解RA患者的全身不良癥狀[5-7]。

臨床上治療RA的目的主要包括減輕或消除關節(jié)炎引起的關節(jié)腫痛、功能失調和關節(jié)外的多種癥狀；控制病情的發(fā)展，防止和減緩關節(jié)骨的破壞，進而達到較長時間的臨床緩解，盡可能地保留受累關節(jié)的功能。RA的治療常用藥物包括糖皮質激素、甲氨蝶呤、一種或以上其他慢作用改善病情藥。其中糖皮質激素長期使用存在感染風險，并引起骨質疏松、動脈硬化、糖耐量異常、血壓波動等副作用。甲氨蝶呤及其他慢作用改善病情藥也可導致肝腎毒性、甚至骨髓抑制等不良反應。靶向生物制劑的出現(xiàn)，使治療RA的方法得到了根本的轉變。生物制劑從分子水平調控，可以阻斷細胞因子或免疫調節(jié)因子，從而改善疾病預后，提高患者生存質量[8-9]。目前，生物制劑是公認治療RA的主要方法。生物制劑包括細胞因子抑制劑（托珠單抗、腫瘤壞死因子拮抗劑等）和淋巴細胞抑制劑（利妥昔單抗等），這兩類生物制劑通過各自不同的作用機制抑制不同的靶點[10-11]。托珠單抗與IL-6受體的特異性結合，阻斷了IL-6相關的信號轉導，進而減少了急性時相的反應物，減少B細胞活化、減輕骨吸收及軟骨破壞，從而抑制T淋巴細胞分化為Th17細胞，快速、有效地控制RA的病情發(fā)展[12]。

本研究為觀察托珠單抗對中重度活動的難治性RA的療效，設立平行對照試驗，觀察結果顯示，在短短1周內，RA患者的臨床癥狀，包括關節(jié)壓痛和腫脹指數(shù)、晨僵時間、VAS評分及實驗室炎癥指標（ESR、CRP）均較治療前明顯下降，且明顯優(yōu)于單純甲氨蝶呤治療組，持續(xù)治療12周，效果更明顯，并在治療過程中，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。

綜上所述，托珠單抗治療中重度活動的難治性RA患者，起效快速，持續(xù)增效，可快速改善患者疾病活動度，及時控制病情發(fā)展，為不能耐受傳統(tǒng)慢作用改善病情藥物或腫瘤壞死因子拮抗劑類生物制劑治療效果不好的難治性RA患者，提供了又一新的靶向治療選擇。

[1]Amett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Assocaition 1987 revised criteria for the calssfication of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[2]Nishimoto N，Kishimoto T.Interleukin-6 from bench to beside[J].Nat Clin Cract Rheumatol，2006，2：619-626.

[3]Wolfe F，Michaud K.Anemia renal function in patientswith rheumatoid arthritis[J].Rheumatol，2006，33：1516-1522.

[4]Jongen-Lavrencic M，Peeters HR，Rozemuller H，et al.IL-6 induced aneamia in rats：possible pathogenetic implications for aneamia observed in chronic imflammations[J]. Clin Exp Immunol，1996，103：328-343.

[5]HeinrichPC，Belrmann I，HannS，etal.Principlesofinterleukin（IL）-6-type cytokine signalling and its regulation[J]. Biochem，2003，374（Pt 1）：20.

[6]陳玉強，汪年松.白介素受體拮抗劑在風濕性疾病中的應用及前景[J].世界臨床藥物，2012，33（2）：74-76.

[7]姜楠，費允云，趙巖.白細胞介素-6阻斷劑在類風濕關節(jié)炎的治療應用[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2012， 6（3）：232-233.

[8]蘭芬，陽凌燕，管劍龍.類風濕關節(jié)炎治療藥物的研究進展[J].藥學服務及研究，2013，13（1）：38-42.

[9]王康，郭生玉.類風濕關節(jié)炎的生物治療新進展[J].醫(yī)學綜述，2010，16（14）：2185-2189.

[10]鄭紅艷，吳學軍，劉全海.類風濕關節(jié)炎分子靶向治療新藥的研究進展[J].中國實用內科雜志，2013，34（5）：306-309.

[11]呂良敬，鮑春德.生物制劑在類風濕關節(jié)炎的臨床應用[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學，2011，23（9）：961-964.

[12]史群，尤欣，鄭樂婷，等.白介素-6受體拮抗劑對類風濕關節(jié)炎患者外周血單個核細胞Th17分化的影響[J].中日友好醫(yī)院學報，2013，27（3）：159-163.

Efficacy of Tocilizum ab treating refractory rheumatoid arthritis

DAILiping HEWeizhen KONGWeihong YIN Zhihua YE Zhizhong▲
Xiangmihu Rheumatology Branch of the Affiliated Futian Hospital of Guangdong Medical College Rheumatology Institute of Guangdong Medical College,Guangdong Province,Shenzhen 518040,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of Tocilizumab for treating refractory rheumatoid arthritis (RA).M ethods From August 2013 to February 2014,Xiangmihu Rheumatology Branch of the Affiliated Futian Hospital of Guangdong Medical College,the 57 patients with refractory rheumatoid arthritis were devided into two groups.The test group(38 cases)were treated with combinated treatment of Tocilizumab 8 mg/kg infusion every 4 weeks and MTX, 10mg/week;the control group(19 cases)along with the same dose of MTX,for 12 weeks.Activity and efficacy evaluation indexeswere compared between the two groupsafter treatment.The primary analysis evaluated by the proportion of patients with American College of Rheumatology(ACR)20,ACR50.Results After 1 week,the proportion of patients with ACR20,ACR50 in test group were significantly higher than that in control group(80.6%vs 36.9%,77.8%vs 15.8%),the differences were statistically significant(P＜0.01).After 12 weeks,the proportion of patients with ACR20, ACR50 in test group were significantly higher than that in control group(92.1%vs 57.9%,86.1%vs 31.6%),the differences were statistically significant(P＜0.01).And,themajor clinicalmanifests of the text group were alleviate and the indexes of disease activity were downward,the differences were statistically significant(P＜0.01).Adverse event (AE)occurred were 5 cases in and the test group and 3 cases in the control group,most of the AE weremild.Conclusion The study shows that tocilizumab is safe and effective in treatment of refractory RA patients.

Tocilizumab;Arthritis rheumatoid;Refractory;Efficacy

R593.22

A

1673-7210（2014）08（a）-0060-04

2014-03-16本文編輯：蘇暢）

廣東省科技計劃項目（編號2010B031600027）。

▲通訊作者