新生兒窒息后血清髓鞘堿性蛋白、促紅細(xì)胞生成素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的表達(dá)及臨床意義

張肖 蘭海霞

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特010051

新生兒窒息后血清髓鞘堿性蛋白、促紅細(xì)胞生成素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的表達(dá)及臨床意義

張肖 蘭海霞

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特010051

目的研究血清髓鞘堿性蛋白(MBP)、促紅細(xì)胞生成素受體(EPOR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子.1(IGF.1)在診斷新生兒窒息的意義，以及MBP、EPOR、IGF.1之間的相關(guān)性及其臨床意義。方法選擇74例有窒息病史的新生兒為觀察組，37例無(wú)窒息病史的新生兒為對(duì)照組，均于出生后24 h內(nèi)采集靜脈血，離心取上清，ELISA法檢測(cè)其EPOR、MBP、IGF.1含量，并作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果足月窒息組血清MBP［(5.81±1.83)μg/L］及EPOR［(404.98± 152.75)ng/L］較足月新生兒組血清MBP［(2.57±0.77)μg/L］及EPOR［(269.58±51.36)ng/L］顯著升高(t=6.974，P＜0.01；t=3.541，P＜0.01)；血清IGF.1［(36.29±11.43)μg/L］較足月新生兒組血清IGF.1［(62.25±11.97)μg/L］顯著降低(t=7.529，P＜0.01)。早產(chǎn)窒息組血清MBP［(7.81±2.38)μg/L］及EPOR［(338.85±104.64)ng/L］較早產(chǎn)兒組血清MBP［(3.41±1.32)μg/L］及EPOR［(216.14±45.70)ng/L］顯著升高(t=7.676，P＜0.01；t=4.995，P＜0.01)；血清IGF.1［(26.99±8.65)μg/L］較早產(chǎn)兒組血清IGF.1［(52.56±15.36)μg/L］顯著降低(t=8.262，P＜0.01)。IGF.1與MBP、EPOR呈明顯的負(fù)相關(guān)(r=.0.694，P＜0.01；r=.0.489，P＜0.01)，MBP與EPOR呈明顯的正相關(guān)(r=0.687，P＜0.01)。結(jié)論EPOR、MBP、IGF.1早期的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)評(píng)估新生兒缺血缺氧程度具有一定的意義，對(duì)腦損傷的早期診斷有一定的輔助意義。

髓鞘堿性蛋白；促紅細(xì)胞生成素受體；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；腦損傷；窒息；新生兒

大腦是全身耗氧量最大的器官，對(duì)缺氧最敏感。如果腦動(dòng)脈血流中斷10～30 s，腦細(xì)胞由于缺血缺氧將受到輕度損害；若血流中斷3～5 min，大腦細(xì)胞將受到嚴(yán)重?fù)p害且較難修復(fù)；假如血流持續(xù)完全中斷達(dá)30 min，將發(fā)生不可逆的損害，細(xì)胞壞死，功能喪失。因此，早期診斷新生兒窒息引起的缺氧缺血性腦損傷性疾病非常重要。若早期進(jìn)行干預(yù)治療，可明顯減小并發(fā)癥及后遺癥的發(fā)生率。目前臨床上對(duì)新生兒窒息缺氧等腦損傷性疾病的臨床判斷主要依賴于Apgar評(píng)分，影像學(xué)檢查，血清NSE檢測(cè)等。Apgar評(píng)分是國(guó)際上公認(rèn)的評(píng)價(jià)新生兒臨床狀況的方法，被廣泛應(yīng)用于新生兒的窒息診斷［1］，有研究表明，Apgar評(píng)分的高低與窒息程度并不存在正比例關(guān)系［2］，因此單依據(jù)Apgar評(píng)分來(lái)診斷早產(chǎn)兒窒息是不可靠的。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查對(duì)于腦損傷的檢測(cè)使用已久，但是對(duì)缺血性腦損傷的診斷在時(shí)間上存在一定的局限性。近幾年，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron.specific enolase，NSE)研究較熱，為神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)的一種γ烯醇化酶。但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的一些組織或器官的病變或損傷也可引起NSE升高，如心臟損傷、嚴(yán)重軟組織損傷、乳腺癌、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、膽道阻塞、慢性阻塞性肺疾病等，在一些正常人中也可出現(xiàn)一定比例的假陽(yáng)性反應(yīng)［3］。因此，單獨(dú)檢測(cè)血清NSE水平對(duì)診斷新生兒窒息特異性不高。尋找其他更敏感的檢測(cè)缺氧腦損傷的檢測(cè)因子或聯(lián)合幾個(gè)檢測(cè)因子提高其診斷率顯得尤為必要。本文旨在探討新生兒窒息后血清MBP、EPO.R、IGF.1的聯(lián)合檢測(cè)的意義，結(jié)合目前已有檢測(cè)手段，或許可以進(jìn)一步完善窒息缺氧等腦損傷的檢測(cè)方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察組74例患兒均為2012年3月～2013年3月于解放軍第253醫(yī)院及內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院新生兒科住院患兒，按照胎齡分為足月窒息組與早產(chǎn)窒息組。足月窒息組34例，胎齡37～42周；體重2.5～4.0 kg；男嬰16例，女嬰18例。早產(chǎn)窒息組40例，胎齡32～37周；體重1.8～2.5 kg；男嬰22例，女嬰18例。根據(jù)Apgar評(píng)分及頭顱CT和核磁檢查足月窒息組及早產(chǎn)窒息組又分別分為輕度窒息組、中度窒息組及重度窒息組。生后1 min Apgar評(píng)分6～7分為輕度窒息組，生后1 min Apgar評(píng)分4～5分為中度窒息組，生后1 min Apgar評(píng)分0～3分為重度窒息組。對(duì)照組37例為同期出生無(wú)缺氧窒息史且Apgar評(píng)分為8～10分的新生兒，按照胎齡及體重分為足月新生兒組與早產(chǎn)兒組。其中足月新生兒組17例，孕齡37～42周；體重2.5～4.0 kg；男嬰9例，女嬰8例。早產(chǎn)兒組20例，孕齡32～37周；體重1.8～2.5 kg；男嬰4例，女嬰16例。均無(wú)嚴(yán)重感染、肝臟疾病、先天性畸形及代謝性疾病、染色體異常、母親內(nèi)分泌性等疾病。各新生兒組性別、分娩方式、胎齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，并經(jīng)家屬同意簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集觀察組與對(duì)照組均于生后24 h內(nèi)取靜脈血5 mL，室溫靜置2 h離心(3000 r/min，10 min，離心半徑10 cm)，分離血清，并分置于Eppendorf管中，.70℃冰箱保存待測(cè)。

1.2.2 檢測(cè)方法采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清MBP、EPOR、IGF.1含量，試劑盒購(gòu)自美國(guó)CUSABIO公司，測(cè)量范圍分別為0.156～15 μg/L，47～3000 ng/L，7.8～500 μg/L。實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書要求進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析(one. way ANOVA)。MBP、EPOR、IGF.1之間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 足月窒息組患兒與足月新生兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平的比較

足月窒息組MBP、EPOR血清水平明顯高于足月新生兒組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.974，P＜0.01；t=3.541，P＜0.01)；IGF.1水平窒息組與對(duì)照組比較顯著降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.529，P＜0.01)。見表1。

表1 足月窒息組與足月新生兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

表1 足月窒息組與足月新生兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

注：MBP：髓鞘堿性蛋白；EPOR：促紅細(xì)胞生成素受體；IGF.1：胰島素樣生長(zhǎng)因子.1

組別例數(shù)M B P ( μ g / L ) E P O R ( n g / L ) I G F . 1 ( μ g / L )足月新生兒組足月窒息組1 7 3 4 t值P值2 . 5 7 ± 0 . 7 7 5 . 8 1 ± 1 . 8 3 6 . 9 7 4＜0 . 0 1 2 6 9 . 5 8 ± 5 1 . 3 6 4 0 4 . 9 8 ± 1 5 2 . 7 5 3 . 5 4 1＜0 . 0 1 6 2 . 2 5 ± 1 1 . 9 7 3 6 . 2 9 ± 1 1 . 4 3 7 . 5 2 9＜0 . 0 1

2.2 足月窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較

重度窒息組血清MBP、EPOR水平明顯高于輕、中度窒息組(P＜0.01)，中度窒息組血清MBP、EPOR水平高于輕度窒息組(P＜0.01、P＜0.05)。輕度窒息組血清IGF.1水平高于中、重度窒息組(P＜0.05、P＜0.01)，且中度窒息組血清IGF.1水平顯著高于重度窒息組(P＜0.01)。見表2。

2.3 早產(chǎn)窒息組與早產(chǎn)兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較

早產(chǎn)窒息組MBP、EPOR血清水平明顯高于早產(chǎn)兒組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.676，P＜0.01；t= 4.995，P＜0.01)，IGF.1較早產(chǎn)兒組顯著降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.262，P＜0.01)。見表3。

表2 足月窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（s）

表2 足月窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（s）

注：與中度組比較，t=.6.648，aP＜0.01；t=.2.599，bP＜0.05；t= 2.070，cP＜0.05。與重度組比較，t=.13.202，dP＜0.01；t=.7.029，gP＜0.01；t=7.574，fP＜0.01；t=11.325，gP＜0.01；t=6.010，kP＜0.01；MBP：髓鞘堿性蛋白；EPOR：促紅細(xì)胞生成素受體；IGF.1：胰島素樣生長(zhǎng)因子.1

組別例數(shù)M B P ( μ g / L ) E P O R ( n g / L ) I G F . 1 ( μ g / L )輕度窒息組中度窒息組重度窒息組1 6 1 0 8 4 . 1 3 ± 0 . 4 0ad6 . 1 9 ± 0 . 5 4g8 . 2 2 ± 0 . 5 7 3 0 8 . 5 0 ± 6 8 . 3 8bf3 9 3 . 7 8 ± 9 9 . 3 4h6 1 1 . 9 4 ± 1 2 9 . 9 3 4 3 . 6 3 ± 5 . 5 8cg3 8 . 0 3 ± 8 . 2 5k1 9 . 4 4 ± 3 . 1 1

表3 早產(chǎn)窒息組與早產(chǎn)兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

表3 早產(chǎn)窒息組與早產(chǎn)兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

注：MBP：髓鞘堿性蛋白；EPOR：促紅細(xì)胞生成素受體；IGF.1：胰島素樣生長(zhǎng)因子.1

組別例數(shù)M B P ( μ g / L ) E P O R ( n g / L ) I G F . 1 ( μ g / L )早產(chǎn)新生兒組早產(chǎn)窒息組2 0 4 0 3 . 4 1 ± 1 . 3 2 7 . 8 1 ± 2 . 3 8 2 1 6 . 1 4 ± 4 5 . 7 0 3 3 8 . 8 5 ± 1 0 4 . 6 4 5 2 . 5 6 ± 1 5 . 3 6 2 6 . 9 9 ± 8 . 6 5

2.4 早產(chǎn)窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較

重度窒息組血清MBP、EPOR水平高于輕、中度窒息組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01或P＜0.05)；中度窒息組血清MBP、EPOR水平較輕度窒息組血清MBP、EPOR水平明顯升高(P＜0.01)。輕度窒息組血清IGF.1水平高于中、重度窒息組(P＜0.01或P＜0.05)，中度窒息組血清IGF.1水平顯著高于重度窒息組(P＜0.01)。見表4。

表4 早產(chǎn)窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

表4 早產(chǎn)窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

注：與中度組比較，t=4.892，aP＜0.01；t=3.863，bP＜0.01；t= 4.855，cP＜0.01。與重度組比較，t=5.830，dP＜0.01；t=4.937，eP＜0.01；t=7.592，fP＜0.01；t=3.214，gP＜0.01；t=2.733，hP＜0.05；t= 2.937，kP＜0.05；IGF.1；MBP：髓鞘堿性蛋白；EPOR：促紅細(xì)胞生成素受體；IGF.1：胰島素樣生長(zhǎng)因子.1

組別例數(shù)M B P ( μ g / L ) E P O R ( n g / L ) I G F . 1 ( μ g / L )輕度窒息組中度窒息組重度窒息組1 7 1 5 8 6 . 0 9 ± 1 . 2 9ad8 . 1 8 ± 1 . 1 1g1 0 . 7 7 ± 2 . 7 8 2 6 8 . 0 6 ± 7 0 . 8 6be3 5 6 . 4 1 ± 5 6 . 5 7h4 5 6 . 3 3 ± 1 5 0 . 5 2 3 4 . 2 2 ± 5 . 8 2cf2 3 . 9 7 ± 6 . 1 2k1 7 . 3 1 ± 3 . 3 6

2.5 相關(guān)性分析

對(duì)血清MBP、EPOR、IGF.1水平進(jìn)行相關(guān)性分析，IGF.1與MBP、EPOR呈明顯的負(fù)相關(guān)(r=.0.694，P＜0.01；r=.0.489，P＜0.01)，MBP與EPOR呈明顯的正相關(guān)(r=0.687，P＜0.01)。從三種因子的相關(guān)性關(guān)系可以看出隨血清IGF.1降低，MBP及EPOR均升高，但二者升高的幅度不一致。

3 討論

很多研究已經(jīng)證明缺氧缺血引起的遲發(fā)性腦損傷以細(xì)胞凋亡為主，通常自缺氧缺血后6～12 h開始。在發(fā)生缺血缺氧的病理過(guò)程中，如果及時(shí)恢復(fù)血流可避免神經(jīng)細(xì)胞死亡。但是在長(zhǎng)時(shí)間的嚴(yán)重缺血缺氧后恢復(fù)血流反而加劇其損傷程度［4］，可見及時(shí)發(fā)現(xiàn)窒息的存在并早期評(píng)估其窒息程度非常重要。圍生期窒息引起的新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是兒科常見病多發(fā)病，也是兒童時(shí)期如腦癱、智力障礙、癲癇等的常見原因之一，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，同時(shí)也降低了國(guó)民素質(zhì)。HIE逐漸成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，尤其在早期血清學(xué)的檢測(cè)上?，F(xiàn)在研究較多的是MBP、NSE等，可作為判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)破壞程度的指標(biāo)，對(duì)判斷病情嚴(yán)重程度和預(yù)后及指導(dǎo)治療有重要意義。窒息新生兒產(chǎn)后12 h血清NSE升高，第1、3天仍維持較高水平，輕度HIE患兒7 d后恢復(fù)正常，而中重度HIE患兒7 d后仍保持較高水平［5］。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)免疫酶聯(lián)反應(yīng)檢測(cè)EPOR血清水平旨在尋找一種較NSE敏感或可彌補(bǔ)NSE的潛在缺陷的檢測(cè)指標(biāo)。Nagdyman等［6］研究發(fā)現(xiàn)，窒息后24 h內(nèi)血清NSE水平不能預(yù)測(cè)窒息新生兒的長(zhǎng)期預(yù)后且存在一定的假陽(yáng)性率［3］。張志敏等［7］通過(guò)結(jié)扎足月妊娠待產(chǎn)母鼠雙側(cè)子宮動(dòng)脈制作宮內(nèi)窘迫大鼠模型，發(fā)現(xiàn)新生大鼠腦組織內(nèi)EPOR蛋白及mRNA在生后2 h內(nèi)即迅速增加，且3 d內(nèi)持續(xù)增加，7 d仍維持較高水平。EPOR聯(lián)合MBP、IGF.1的血清水平，可能對(duì)于輔助診斷新生兒腦損傷具有一定的臨床意義。

EPOR在腦內(nèi)不僅表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞而且表達(dá)于非神經(jīng)細(xì)胞，介導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素(EPO)的神經(jīng)保護(hù)作用及抗凋亡作用。EPOR表達(dá)缺乏的鼠可以因選擇性表達(dá)的EPOR而免受缺氧腦損傷，但是此種EPOR由造血組織控制表達(dá)而不是大腦的神經(jīng)組織［8］。用NO培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞可誘導(dǎo)EPOR的表達(dá)，即使在沒有外源性EPO存在的情況下，仍然可以發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，使得神經(jīng)細(xì)胞免受缺氧損害［9］。本研究發(fā)現(xiàn)圍生期發(fā)生窒息的患兒生后24 h內(nèi)血清EPOR水平較正常足月兒升高，這與Spandou等［10］、Chen等［11］報(bào)道的發(fā)生缺血缺氧時(shí)EPOR蛋白表達(dá)增加相同。不少實(shí)驗(yàn)研究［12.15］均表明，重型顱腦損傷患者血清及腦脊液中EPOR的濃度較對(duì)照組明顯升高，血清EPOR濃度在24 h升至高峰，7 d EPOR濃度下降不明顯，仍維持在較高水平。這說(shuō)明成人與新生兒一樣顱腦損傷后EPOR的表達(dá)均增加，國(guó)外有研究證明神經(jīng)祖細(xì)胞較發(fā)育成熟的神經(jīng)細(xì)胞EPOR的表達(dá)水平明顯升高［16］，但不能排除其他組織損傷引起的EPOR升高。組織、腦脊液以及血清中EPOR的檢測(cè)水平在發(fā)生缺血缺氧后可能存在一定程度的一致性尚需進(jìn)一步研究。

IGF.1是一組具有生長(zhǎng)激素樣促生長(zhǎng)作用、又具有胰島素樣調(diào)節(jié)代謝功能的蛋白。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IGF.1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起重要作用［17］，與新生兒窒息病理過(guò)程、HIE發(fā)病機(jī)制均密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)胎鼠發(fā)育成成年鼠的各個(gè)階段腦組織中都可檢測(cè)到IGF.1且明顯高于成年鼠［18］。本實(shí)驗(yàn)中，血清IGF.1在足月窒息組較足月新生兒組低，早產(chǎn)窒息組較早產(chǎn)新生兒組低，這與奚寶珊等［19］、Satar等［20］、Gazzolo等［21］報(bào)道相似。MBP是髓鞘蛋白的主要成分之一，在髓鞘的形成中起著重要作用，并維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。生理狀態(tài)下，腦組織MBP的含量很低，一般很難測(cè)出，當(dāng)腦損傷病變累及髓鞘時(shí)，MBP可釋放入腦脊液和血液中，導(dǎo)致其含量升高，故MBP含量變化能特異地反映髓鞘脫失程度進(jìn)而反映神經(jīng)組織病損程度，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和急性脫髓鞘的有效生化指標(biāo)［22］。本實(shí)驗(yàn)研究表明相同胎齡有窒息病史的患兒較同胎齡正常兒MBP、EPOR升高，IGF.1降低，且差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)EPO及其受體(EPOR)在胚胎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有表達(dá)，但胎齡越小其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)水平越低［23］。這與本文檢測(cè)結(jié)果相同。早產(chǎn)兒腦損傷主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)損害。早產(chǎn)兒由于其特殊的解剖生理結(jié)構(gòu)，其腦損傷臨床表現(xiàn)與足月兒有很大差別，在病因、發(fā)病機(jī)制、神經(jīng)生理學(xué)等方面也有很大不同。新生兒尤其是早產(chǎn)兒血腦屏障發(fā)育不完善，這些均可能成為早產(chǎn)兒MBP、EPOR高于足月兒，IGF.1較足月兒有所降低的原因［24.27］。也有研究表明低體重兒較正常出生體重兒IGF.1低或小于胎齡兒較適于胎齡兒IGF.1低［28］。本文的不足之處在于沒有動(dòng)態(tài)觀測(cè)三個(gè)檢測(cè)指標(biāo)的血清水平，在不同時(shí)間點(diǎn)其三者之間是否具有一定的規(guī)律性可循，血清、腦脊液以及蛋白表達(dá)水平上三者是否也具有IGF.1與MBP、EPOR呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，MBP與EPOR呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系，尚需進(jìn)一步研究。

圍生期窒息為新生兒高傷殘率和高病死率的重要原因之一，常引起嚴(yán)重腦組織損傷，從而導(dǎo)致新生兒HIE和(或)新生兒腦室內(nèi)出血(IVH)的發(fā)生［2］，但是并不是所有的早產(chǎn)兒IVH均是由窒息引起的。IVH是多因素的，無(wú)窒息組也可能發(fā)生IVH［2,29,30］，由此看來(lái)僅僅依靠臨床表現(xiàn)來(lái)評(píng)判有無(wú)腦損傷的Apgar評(píng)分也有其局限性。在國(guó)內(nèi)，頭顱B超、CT、MRI是目前診斷新生兒腦損傷的主要影像學(xué)技術(shù)。近年來(lái)，由于B超及CT的定位性差，診斷率低等原因，逐漸被MRI代替。日本京都醫(yī)科大學(xué)H.Yoshioka教授研究發(fā)現(xiàn)HIE的大鼠在窒息發(fā)生24 h后，僅10%皮層神經(jīng)元有缺血性損傷改變，2 h后70%以上的皮層神經(jīng)元顯示缺血性改變［31］。因此，MRI也就較血清檢測(cè)因子在腦損傷的診斷時(shí)間上晚了一步。EpoR、IGF.1、MBP的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于腦損傷的輔助診斷可能具有一定的意義，協(xié)助早期發(fā)現(xiàn)腦損傷的存在，并及時(shí)采取針對(duì)性治療措施，降低患兒病死率及遠(yuǎn)期致殘率，對(duì)反映病情的變化趨勢(shì)及判斷腦損傷預(yù)后可能也具有一定的參考價(jià)值。

［1］Jiang ZD，Xiu X，Brosi DM，et al.Sub.optimal function of the auditory brainstem in term infants with transient low Apgar scores［J］.Clinical Neurophysiology，2007，118(5)：1088.1096.

［2］李堅(jiān)，葉紹偉，程冰梅，等.Apgar評(píng)分與早產(chǎn)兒窒息相關(guān)因素的研究［J］.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2008，16(3)：97. 98.

［3］王效德，郭素香.NSE，S100B蛋白在CNS損傷中的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13(9)：121.124.

［4］Thompson JW，Narayanan SV，Perez MA.Redox signaling pathways involved in neuronal ischemic preconditioning［J］. Current Neuropharmacology，2012，10(4)：354.

［5］劉清銀，涂斌，趙國(guó)華，等.血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶及S100B蛋白在新生兒窒息腦損傷診斷中的意義［J］.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2011，28(3)：228.229.

［6］Nagdyman N，Grimmer I，Scholz T，et al.Predictive value of brain.specific proteins in serum for neurodevelopmental outcome after birth asphyxia［J］.Pediatric research，2003，54(2)：270.275.

［7］張志敏，田兆方，李玉紅，等.宮內(nèi)窘迫大鼠腦組織促紅細(xì)胞生成素及其受體的表達(dá)［J］.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2011，13(11)：912.916.

［8］Xiong Y，Mahmood A，Qu C，et al.Erythropoietin improves histological and functional outcomes after traumatic brain injury in mice in the absence of the neural erythropoietin receptor［J］.Journal of Neurotrauma，2010，27(1)：205.215.

［9］Beleslin BB，Cokic VP，Yu X，et al.Erythropoietin and hypoxia stimulate erythropoietin receptor and nitric oxide production by endothelial cells［J］.Blood，2004，104(7)：2073. 2080.

［10］Spandou E，Papoutsopoulou S，Soubasi V，et al.Hypoxia. ischemia affects erythropoietin and erythropoietin receptor expression pattern in the neonatal rat brain［J］.Brain research，2004，1021(2)：167.172.

［11］Chen ZY，Wang L，Asavaritkrai P，et al.Up.regulation of erythropoietin receptor by nitric oxide mediates hypoxia preconditioning［J］.Journal of Neuroscience Research，2010，88(14)：3180.3188.

［12］熊思華，劉紅梅，孫海晨.Epo/EpoR系統(tǒng)與創(chuàng)傷性顱腦損傷的研究進(jìn)展［J］.創(chuàng)傷外科雜志，2012，14(1)：86.89.［13］廖正步，支興剛，石全紅，等.促紅細(xì)胞生成素及其受體在腦外傷后的表達(dá)及意義［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，29(23)：2243.2246.

［14］Teramo KA，Widness JA.Increased fetal plasma and amniotic fluid erythropoietin concentrations：markers of intrauterine hypoxia［J］.Neonatology，2008，95(2)：105. 116.

［15］肖以磊，李忠民，耿鳳陽(yáng)，等.NSE、EPO.R在重型顱腦損傷患者血清、腦脊液中濃度的變化及意義［J］.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2012，11(2)：168.169.

［16］Chen ZY，Asavaritikrai P，Prchal JT，et al.Endogenous erythropoietin signaling is required for normal neural progenitor cell proliferation［J］.Journal of Biological Chemistry，2007，282(35)：25875.25883.

［17］Bhat GK，Plant TM，Mann DR.Relationship between serum concentrations of leptin，soluble leptin receptor，testosterone and IGF.I，and growth during the first year of postnatal life in the male rhesus monkey，Macaca mulatta［J］.European Journal of Endocrinology，2005，153 (1)：153.158.

［18］Wang X，Deng J，Boyle DW，et al.Potential role of IGF.I in hypoxia tolerance using a rat hypoxic.ischemic model：activation of hypoxia.inducible factor 1&agr［J］.Pediatric Research，2004，55(3)：385.394.

［19］奚寶珊，翁立堅(jiān).HIE新生兒血漿INS、IGF.Ⅰ水平變化的意義［J］.放射免疫學(xué)雜志，2008，21(2)：125.127.

［20］Satar M，Zcan K，Yapicioglu H，et al.Serum insulin.like growth factor 1 and growth hormone levels of hypoxic. ischemic newborns［J］.Neonatology，2004，85(1)：15.20.

［21］Gazzolo D，Di Iorio R，Marinoni E，et al.S100B protein is increased in asphyxiated term infants developing intraventricular hemorrhage［J］.Critical Care Medicine，2002，30(6)：1356.1360.

［22］Nawaz S，Kippert A，Saab AS，et al.Phosphatidylinositol 4，5.bisphosphate.dependent interaction of myelin basic protein with the plasma membrane in oligodendroglial cells and its rapid perturbation by elevated calcium［J］. The Journal of Neuroscience，2009，29(15)：4794.4807.

［23］Juul SE，Anderson DK，Li Y，et al.Erythropoietin and erythropoietin receptor in the developing human central nervous system［J］.Pediatric Research，1998，43(1)：40.49.［24］姚裕家.早產(chǎn)兒腦損傷的病因及病理生理機(jī)制研究進(jìn)展［J］.臨床兒科雜志，2006，24(3)：166.167.

［25］王迎紅，朱長(zhǎng)連，程秀永，等.重組人促紅細(xì)胞生成素對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)行為發(fā)育的影響［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2006，21(1)：59.

［26］Liu W，Shen Y，Plane JM，et al.Neuroprotective potential of erythropoietin and its derivative carbamylated erythropoietin in periventricular leukomalacia［J］.Experimental Neurology，2011，230(2)：227.239.

［27］Brines M，Cerami A.Discovering erythropoietin's extra. hematopoietic functions：biology and clinical promise［J］. Kidney International，2006，70(2)：246.250.

［28］楊樹杰，易海英，甘斌，等.早產(chǎn)兒胰島素樣生長(zhǎng)因子.1和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白.3早期檢測(cè)的臨床意義［J］.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2011，24(3)：313.315.

［29］金漢珍，黃德珉，官希吉.實(shí)用新生兒學(xué)［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：400.401，772.778.

［30］黃潤(rùn)忠，黃建偉，彭流泉.早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)因素分析［J］.中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2008，15(5)：423.425.

［31］朱國(guó)旺.新生兒腦損傷研究逐漸得到重視［N］.中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2002.10.19(A28).

The expression of serum myelin basic protein,erythropoietin receptor,insulin-like growth factor-1 and its clinical significance after neonatal asphyxia

ZHANG XiaoLAN HaixiaInner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot010051,China

Objective To investigate the relation among the serum myelin basic protein（MBP）and erythropoietin receptor（EPOR）and insulin.like growth factor 1（IGF.1）with asphyxial neonates.Methods Venous blood was collected in 74 neonates（hypoxia group）and 37 neonates（control group）within 24 h.The centrifugal supernatant was taken.ELISA method was used to assayed the serum levels of EPOR,MBP,IGF.1.Results Full.term asphyxia group serum MBP［（5.81±1.83）μg/L］and EPOR［（404.98±152.75）ng/L］significantly increased,which compared with full.term newborn group serum MBP［（2.57±0.77）μg/L］and EPOR［（269.58±51.36）ng/L］（t=6.974,P＜0.01;t=3.541,P＜0.01）; serum IGF.1［（36.29±11.43）μg/L］was less than that［（62.25±11.97）μg/L］in full.term newborn group（t=7.529,P＜0.01）.Preterm birth asphyxia group serum MBP［（7.81±2.38）μg/L］and EPOR［（338.85±104.64）ng/L］were significantly higher than serum MBP［（3.41±1.32）μg/L］and EPOR［（216.14±45.70）ng/L］in preterm group（t=7.676,P＜0.01;t =4.995,P＜0.01）;serum IGF.1［（26.99±8.65）μg/L］was significantly lower than serum IGF.1［（52.56±15.36）μg/L］in preterm children（t=8.262,P＜0.01）.There were significant negative correlations between IGF.1 and MBP,EPOR（r=.0.694,P＜0.01;r=.0.489,P＜0.01）,there was a significant positive correlation between MBP and EPOR（r= 0.687,P＜0.01）.Conclusion These results suggest that there is a rapid response of EPOR,MBP,IGF.1 to the hypoxic.ischemic stimulus.It can be meaningful for assess the degree of hypoxia and diagnosis of cerebral injury.

Myelin basic protein;Erythropoietin receptor;Insulin.like growth factor 1;Brain injury;Neonates;Asphyxia

R722.12

A

1673-7210（2014）02（a）-0029-05

2013.11.01本文編輯：張瑜杰)

內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)20120406)。[作者簡(jiǎn)介]張肖(1987.2.)，女，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2011級(jí)兒科學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：新生兒疾病。

蘭海霞(1969.2.)，女，碩士生導(dǎo)師，主要從事兒科呼吸道疾病及新生兒疾病的臨床與研究。