大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素治療慢性腎衰竭貧血的效果及機(jī)制

宋小敏

大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素治療慢性腎衰竭貧血的效果及機(jī)制

宋小敏①

目的：研究和探討大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素用于慢性腎衰竭（CRF）貧血的臨床治療效果及治療機(jī)制。方法：選取本院2012年3月-2014年3月收治的慢性腎衰竭貧血患者58例，所有患者均予以1.2 萬IU rHuEPO皮下注射，每周1次，共治療8周。患者每日服用維鐵緩釋片1粒，并常規(guī)運(yùn)用維生素B12和葉酸。檢測患者的骨髓象、血象、SI、SF及鐵粒幼細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)果：58例患者中顯效28例，有效26例，無效4例，總有效率為93.1%。用藥2周后患者的Ret、RBC、Hb、Hct開始升高，用藥8周后血象紅系各指標(biāo)較用藥前有顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。患者骨髓紅系增生較治療前而言活躍顯著，且早幼紅、中幼紅、晚幼紅和E值較用藥前有顯著升高，其中晚幼紅增生最顯著，故G/E值較用藥前顯著降低，經(jīng)治療8周后患者SI、SF及鐵粒幼細(xì)胞值均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素可有效用于慢性腎衰竭貧血患者的臨床治療，通過刺激骨髓造血的機(jī)理恢復(fù)機(jī)體的正常造血功能，在慢性腎衰竭貧血患者的臨床治療上具有廣泛的發(fā)展前景。

rHuEPO； 腎衰竭貧血； 骨髓象； 機(jī)制

現(xiàn)階段腎性貧血的治療藥物多為重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO），醫(yī)學(xué)學(xué)者研究將重點(diǎn)放在治療過程中患者外周血象紅系變化的情況，而對(duì)骨髓紅象變化情況的醫(yī)學(xué)報(bào)道較少[1]。本文選取本院2012年3 月-2014年3月收治的慢性腎衰竭貧血患者58例的臨床資料，觀察患者治療前后的鐵代謝和骨髓象紅系變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年3月-2014年3月收治的慢性腎衰竭貧血患者58例，其中男32例，女26例，年齡19～75歲，年齡（48.5±3.2）歲。所有患者均有困倦、無力、疲乏、活動(dòng)后氣短、心悸等貧血表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者2周內(nèi)存在輸血情況或1個(gè)月內(nèi)接受rHuEPO治療者；（2）經(jīng)檢查為急性腎功能衰竭患者；（3）有嚴(yán)重營養(yǎng)不良者、急慢性失血者、自身免疫系統(tǒng)疾病者、急慢性感染者及骨髓穿刺禁忌者被排除在外[2]。58例患者經(jīng)血象檢查提示紅細(xì)胞多為異性紅細(xì)胞，其中47例患者骨髓象大致正?；蛘?，9例為缺鐵性貧血，2例為骨髓增生減低?；颊邔?shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示sTfR（血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）濃度在正常范圍內(nèi)，SI（血清鐵）平均為22.45 μmol/L，SF（血清鐵蛋白）平均值為519 μg/L。

1.2 治療方法 所有患者均予以1.2萬IU rHuEPO皮下注射，每周1次，共治療8周?；颊呙咳胀瑫r(shí)服用維鐵緩釋片1粒并常規(guī)運(yùn)用維生素B12和葉酸。

1.3 檢測方法

1.3.1 骨髓象 對(duì)患者予以常規(guī)Wright氏染色。于用藥前后進(jìn)行骨髓穿刺檢查，通過骨髓顯微成像計(jì)算骨髓內(nèi)紅系所占百分?jǐn)?shù)（E）總值，并分類計(jì)算早幼紅、中幼紅和晚幼紅數(shù)量，在此基礎(chǔ)上計(jì)算出粒/紅系值（G/E）[3]。于電鏡室骨處理留取后的骨髓液，對(duì)骨髓液標(biāo)本進(jìn)行固定、包埋、脫水、染色和切片處理，通過電子顯微鏡觀察標(biāo)本內(nèi)紅細(xì)胞形態(tài)并予以拍照處理[4]。

1.3.2 血象 取患者用藥前及用藥后第2、4、6、8周的靜脈血，通過EDTA進(jìn)行抗凝處理；采用血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀對(duì)紅細(xì)胞（RBC）、紅細(xì)胞比容（Hct）、血紅蛋白（Hb）和網(wǎng)織紅細(xì)胞（Ret）進(jìn)行自動(dòng)檢測[5]。

1.3.3 SI、SF及鐵粒幼細(xì)胞計(jì)數(shù) 所有患者于用藥前及用藥后第2、4、6、8周的進(jìn)行SI、SF測定，骨髓圖片均行鐵染色，觀察和記錄鐵粒幼細(xì)胞水平[6]。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）顯效：經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測提示Hct達(dá)30%、Hb達(dá)100 g/L或Hct上升≥10%和/或Hb上升≥30 g/L；（2）有效：經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測提示Hct上升≥5%和/或Hb上升≥15 g/L；（3）無效：經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測提示患者Hct和Hb指標(biāo)或顯著優(yōu)化或呈惡化趨勢[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血象紅系各指標(biāo)變化的比較 患者用藥2周后Ret、RBC、Hb、Hct開始升高，用藥8周后血象紅系各指標(biāo)較用藥前均有顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。電鏡下檢查可知患者紅細(xì)胞形態(tài)較用藥前更規(guī)則，且棘細(xì)胞顯著減少。58例患者中顯效28例，有效26例，無效4例，總有效率為93.1%（54/58）。本組患者治療前后的血象紅系各指標(biāo)變化見表1。

表1 治療前后血象紅系各指標(biāo)變化的比較（±s）

表1 治療前后血象紅系各指標(biāo)變化的比較（±s）

治療時(shí)間 RBC（×1012） Hb（g/L） Hct（%） Ret（%）治療前 2.21±0.41 68.22±11.55 20.66±5.12 0.76±0.42治療后 第2周 2.33±0.40 72.03±10.65 21.69±5.36 1.20±0.46 第4周 2.58±0.36 77.03±12.21 22.95±5.66 1.32±0.53 第6周 2.78±0.40 82.87±9.77 24.33±5.82 1.30±0.50 第8周 2.98±0.42 88.56±10.55 25.52±5.38 1.47±0.59

2.2 治療前后骨髓紅系各指標(biāo)變化的比較 患者骨髓紅系增生較治療前而言活躍顯著，且早幼紅、中幼紅、晚幼紅和E值較用藥前均有顯著升高，其中晚幼紅增生最顯著，故G/E值較用藥前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)電鏡檢查顯示，中幼紅細(xì)胞核周間隙有顯著增寬，細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)存在顆粒現(xiàn)象，線粒體先含鐵沉積顆粒；晚幼紅細(xì)胞可見不規(guī)則細(xì)胞 膜，且胞膜不均勻，見表2。

表2 治療前后骨髓紅系各指標(biāo)變化的比較（±s）

表2 治療前后骨髓紅系各指標(biāo)變化的比較（±s）

治療時(shí)間 早幼紅（%） 中幼紅（%） 晚幼紅（%） E（%） G/E（%）治療前 1.30±0.93 5.71±2.26 17.12±6.05 24.12±6.49 32.63±1.05治療后 2.02±1.00 7.65±2.80 22.43±4.43 32.10±8.19 1.62±0.78

2.3 治療前后SI、SF及鐵粒幼細(xì)胞變化的比較 經(jīng)用藥治療后，患者的SI、SF及鐵粒幼細(xì)胞值均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中治療有效患者的SI、SF值均降低顯著，而治療無效的患者SI、SF值變化不顯著，見表3。

表3 治療前后的SI、SF及鐵粒幼細(xì)胞變化的比較（±s）

表3 治療前后的SI、SF及鐵粒幼細(xì)胞變化的比較（±s）

治療時(shí)間 SI（μmol/L） SF（μg/L）鐵幼粒細(xì)胞（%）治療前 22.46±9.25 519±186 62.72±20.70治療后 第2周 18.60±10.60 424±206 -第4周 15.62±8.62 351±172 -第6周 13.98±6.70 338±192 -第8周 12.33±6.75 305±207 48.33±20.78

3 討論

腎性貧血是常見于慢性腎功能不全后期的一種并發(fā)癥，患者的貧血程度與腎功能減退程度成正比?，F(xiàn)階段臨床上多采用促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）治療腎性貧血患者，促紅細(xì)胞生成素可有效提高機(jī)體內(nèi)的血液含氧量和紅細(xì)胞數(shù)量，且正常人體內(nèi)也有一定含量促紅細(xì)胞生成素，以促進(jìn)和維持正常紅細(xì)胞的代謝[8-9]。相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)[10-13]表明，正常人血清內(nèi)在EPO濃度在10～12 mUhnl間，非腎性貧血者EPO濃度為100～1000 mUhnl間，腎性貧血患者在20～25 mUhnl間，表明腎性貧血患者血液血清內(nèi)EPO相對(duì)較少，不能滿足機(jī)體內(nèi)的正常需求。促紅細(xì)胞生成素可有效補(bǔ)充機(jī)體內(nèi)EPO，促進(jìn)骨髓內(nèi)的紅細(xì)胞分化和增殖，臨床上已經(jīng)證實(shí)了促紅細(xì)胞生成素治療腎性貧血的安全性和有效性[14-15]。

本文研究表明，58例慢性腎衰竭貧血患者經(jīng)治療后各項(xiàng)紅系指標(biāo)均明顯增加，患者骨髓紅系增生較治療前而言活躍顯著，骨髓E的增幅與Hct的增長呈正比，而Hct的增幅始終小于E的增幅。表明促紅細(xì)胞生成素在促進(jìn)機(jī)體骨髓造血功能后，骨髓內(nèi)原始紅細(xì)胞開始進(jìn)行大量的分化和增殖，血液內(nèi)成熟紅細(xì)胞數(shù)量在不斷增加，最終增加了外周血紅數(shù)量。本研究之前，許多患者都存在機(jī)體鐵過剩的情況，而骨髓鐵染色可有效監(jiān)測機(jī)體內(nèi)鐵儲(chǔ)存情況，經(jīng)骨髓鐵染色結(jié)果表明，多數(shù)慢性腎衰竭貧血患者并不存在缺鐵情況，而是由于缺乏EPO而導(dǎo)致鐵利用障礙。經(jīng)用藥治療后，患者的SI、SF及鐵粒幼細(xì)胞值均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中治療有效患者的SI、SF值均降低顯著，而治療無效的患者SI、SF值變化不顯著，表明EPO可有效提高紅細(xì)胞的生成。

綜上所述，大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素可有效用于慢性腎衰竭貧血患者的臨床治療，通過刺激骨髓造血的機(jī)理恢復(fù)機(jī)體的正常造血功能，在慢性腎衰竭貧血患者的臨床治療上具有廣泛的發(fā)展前景。

[1]李香玲，趙學(xué)蘭，郭振濤，等.rHuEPO對(duì)慢性腎衰竭患者紅系參數(shù)、營養(yǎng)狀態(tài)及生活質(zhì)量影響的臨床觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（16）：3324-3325，3330.

[2] Biesma D H.Erythropoietin treatment for non-uremic patients：a personal view[J].Neth J Med，1999，54（1）：10-15.

[3] Jabs K.The effects of recombinant human erythropoietin on growth and nutritional status[J].Pediatr Nephrol，1996，10（3）：324-327.

[4]朱士利，王景和，盛建民，等.大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素對(duì)慢性腎衰患者臂肌圍的影響[J].山東醫(yī)藥，2010，50（45）：112.

[5]邱國蘭.重組人紅細(xì)胞生成素治療慢性腎衰貧血40例臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，3（23）：133-134.

[6]王晶，張臻，姜楓.慢性腎衰竭貧血應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素的研究進(jìn)展[J].中華現(xiàn)代護(hù)理雜志，2011，17（12）：1479-1481.

[7]王向杰，劉麗，劉鍵，等.促紅細(xì)胞生成素對(duì)慢性腎衰竭貧血患者骨髓祖細(xì)胞的影響[J].華北國防醫(yī)藥，2012，24（4）：39-41.

[8]彭志紅.促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合硫酸亞鐵-維生素C、維生素B復(fù)合物治療37例慢性腎衰竭貧血的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2011，34（10）：57-59.

[9] Shi H L，Yang F J，Zhao B L，et al.Effects of r-HuEPO on the biophysical characteristics of erythrocyte membrane in patients with anemia of chronic renal failure[J].Cell Res，1994，4（1）：57-64.

[10] Stoll C，Holovati J L，Acker J P，et al.Liposomes composed of unsaturated lipids for membrane modification of human erythrocytes[J]. Molecular Membrane Biology，2011，28（7-8）：454-461.

[11] Yang W S，Chang J W，Han N J，et al.Darbepoetin alfa suppresses tumor necrosis factor-α-induced endothelin-1 production through antioxidant action in human aortic endothelial cells：role of sialic acid residues[J].Free Radical Biology & Medicine，2011，50（10）：1242-1251.

[12]白麗萍.不同方法治療慢性腎功能衰竭患者貧血的療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（10）：114-116.

[13]黃玉煥，李洪文.重組人促紅細(xì)胞生成素防治新生兒溶血性貧血[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（2）：51-52.

[14]高志超.心腎綜合征的早期診斷與防治[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（28）：149-152.

[15]潘金林，石春暉，岳菊三，等.蔗糖鐵聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素改善血液透析患者中度貧血的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（32）：47-49.

The Effect and Mechanism of Large Dose of Recombinant Human Erythropoietin in the Treatment of Anemia of Chronic RenaI FaiIure

/SONG Xiao-min.//MedicaI Innovation of China，2014，11（23）：013-015

Objective：To investigate the clinical effect and therapeutic mechanism of large dose of recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia of chronic renal failure（CRF）.Method：58 patients with chronic renal failure anemia in our hospital from March 2012 to March 2014 were selected，all patients were treated with 12 000 IU rHuEPO subcutaneous injection，1 times a week，for 8 weeks.The patients were daily taken Ferrous Sulfate and Vitamin Complex Sustained-release Tablets 1 grains and regularly used vitamin B12and folic acid.The patients’s bone marrow，blood，SI，SF and sideroblast count were detected.ResuIt：In 58 patients，28 cases were markedly effective，26 cases were effective，4 cases were invalid，the total effective rate was 93.1%.After 2 weeks of treatment，Ret，RBC，Hb，Hct in patients began to increase，after 8 weeks of treatment，blood red line increased significantly compared with those before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.01）.Red blood hyperplasia of bone marrow in patients with active significantly than before treatment，and early normoblast，young red，late erythroblasts and E value were significantly higher than those of before treatment，the late erythroid hyperplasia significantly，the G/E value decreased significantly compared with those before treatment，after treatment for 8 weeks in patients with SI，SF and iron bead young cells were significantly reduced，the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConcIusion：Large dose of recombinant human erythropoietin can be effectively used for the clinical treatment of patients with anemia in chronic renal failure，restore the body through a mechanism to stimulate bone marrow of normal hematopoietic function，it has broad prospects in the clinical treatment of patients with anemia in chronic renal failure..

rHuEPO； Anemia of chronic renal failure； Bone marrow； Mechanism

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.23.004

2014-05-26） （本文編輯：歐麗）

①江西省新余市渝水區(qū)婦幼保健院 江西 新余 338025

宋小敏

First-author’s address：MaternaI and ChiId HeaIth HospitaI of Yushui District，Xinyu 338025，China