妊娠期陰道環(huán)境的研究進(jìn)展

周貞然　王美英　陳亞妮　劉順濤

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妊娠期陰道環(huán)境的研究進(jìn)展

周貞然王美英陳亞妮劉順濤

陰道菌群、免疫機(jī)制和內(nèi)分泌功能構(gòu)建了女性陰道的微生態(tài)環(huán)境。它們相互影響、相互制約，維持動(dòng)態(tài)平衡。正常健康女性陰道內(nèi)存在多種微生物菌落，以乳桿菌占優(yōu)勢(shì)。女性妊娠期間由于體內(nèi)雌孕激素水平發(fā)生改變，陰道微生態(tài)環(huán)境隨之受到影響。本研究就正常女性、妊娠女性陰道微生態(tài)的特點(diǎn)、影響因素，及對(duì)妊娠結(jié)局的影響等進(jìn)行綜述。

妊娠；陰道微生態(tài)；乳桿菌；雌激素

研究表明，早產(chǎn)、胎膜早破等與妊娠期女性陰道微生態(tài)失衡有相關(guān)性[1]。女性陰道微生態(tài)由陰道菌群、免疫機(jī)制和內(nèi)分泌功能共同功能構(gòu)建，其中陰道菌群是微生態(tài)系統(tǒng)的核心構(gòu)成[2]。女性陰道微生態(tài)系統(tǒng)受多個(gè)因素的影響，如個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育和體內(nèi)激素水平，在維持陰道微生態(tài)平衡中，雌激素水平、乳酸桿菌、陰道pH值起著至關(guān)重要的作用。在妊娠期這樣一個(gè)特殊的生理期，女性激素水平及自身免疫能力均發(fā)生改變，因此妊娠期陰道內(nèi)環(huán)境容易發(fā)生各種改變，進(jìn)而導(dǎo)致各種陰道感染，引發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局，本研究就正常女性陰道微生態(tài)、妊娠期陰道環(huán)境的影響因素及特點(diǎn)、妊娠期陰道微生態(tài)變化與其對(duì)妊娠結(jié)局的影響以及微生態(tài)失衡的恢復(fù)進(jìn)行綜述。

1　女性陰道微生態(tài)系統(tǒng)

1．1發(fā)展史隨著陰道微生態(tài)系統(tǒng)的研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到陰道菌群與外陰、陰道疾病有一定關(guān)系。Doderlein桿菌的發(fā)現(xiàn)，為人類意識(shí)到細(xì)菌與陰道炎癥的關(guān)系拉開了序幕[3]，隨著人類技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們意識(shí)到細(xì)菌、酵母菌、滴蟲與陰道疾病的發(fā)生有密切的關(guān)系。女性的陰道是一個(gè)獨(dú)特的細(xì)菌寄存場(chǎng)所，一直受體內(nèi)激素水平和其他因素的影響。正常女性陰道中可分離出多種微生物， 以細(xì)菌為主， 陰道正常菌群包括：革蘭陽性需氧菌及兼性厭氧菌、革蘭陰性需氧菌及兼性厭氧菌、專性厭氧菌、支原體及假絲酵母菌[4]。其中兼性厭氧乳桿菌是優(yōu)勢(shì)菌。

1．2陰道微生態(tài)的特點(diǎn)

1．2．1陰道pH值和乳桿菌正常育齡期女性的陰道pH值在3．8～4．4，其酸性程度主導(dǎo)了陰道內(nèi)菌群的構(gòu)成。正常情況下，陰道內(nèi)存在的優(yōu)勢(shì)菌如乳桿菌，可以產(chǎn)生大量的乳酸來降低陰道內(nèi)pH值，達(dá)到控制陰道炎癥發(fā)生的目的[5]。乳桿菌是健康女性陰道最重要的優(yōu)勢(shì)菌，它具有抑制病原菌的作用。除此之外，它還有調(diào)節(jié)陰道pH值，從而發(fā)揮減少相應(yīng)致病菌數(shù)量，維持陰道正常微生態(tài)環(huán)境的作用[6]。女性正常陰道內(nèi)環(huán)境的檢測(cè)以及對(duì)婦科炎癥的治療均可使用陰道乳桿菌的檢出率作為指標(biāo)[7]。

1．2．2雌激素陰道上皮存在雌激素受體，雌激素與之結(jié)合后可以導(dǎo)致糖原產(chǎn)生，后者可以影響陰道酸性環(huán)境，此外，雌激素還可以影響細(xì)菌的黏附性雌激素水平的降低使陰道內(nèi)糖原含量降低，陰道的酸環(huán)境受到破壞，更容易發(fā)生陰道菌群的失調(diào)，引起各種陰道炎癥。青春期和絕經(jīng)后女性的雌激素處于較低水平，陰道內(nèi)pH值水平升高，導(dǎo)致乳酸菌的生長(zhǎng)受到抑制，易發(fā)生外陰陰道疾病。

1．3影響陰道微生態(tài)的其他因素研究表明不合理的陰道沖洗以及不潔的性生活、不合理的避孕方式、濫用抗生素以及免疫制劑的使用都會(huì)影響到陰道微生物群的生態(tài)平衡，引起乳酸桿菌數(shù)量減少甚至沒有，致使陰道菌群失調(diào)[8]。

2　妊娠期陰道環(huán)境的影響因素及特點(diǎn)

2.1內(nèi)源性因素研究表明正常妊娠血清雌激素的水平比孕前增加，妊娠中后期大于2 000 pg/ml，孕激素則隨著孕周而增加。妊娠期血清激素的變化使陰道微生態(tài)更容易失去平衡[9]。

2.1.1陰道pH值與妊娠期激素變化：妊娠期女性體內(nèi)雌激素處于高表達(dá)水平，糖原大量沉積，從而促使乳酸水平升高，降低了陰道pH值水平，這增強(qiáng)了妊娠期女性外陰陰道的抵抗能力，且pH值水平與孕期呈正相關(guān)，明顯高于非妊娠期女性[10]。

2.1.2妊娠期激素變化與陰道菌群變化：乳酸桿菌是女性陰道內(nèi)的主要菌群，在妊娠期女性陰道內(nèi)由于激素水平的改變，乳酸桿菌、丙酸桿菌、棒狀桿菌等分離率增加，而腺體及陰道分泌物的增加，使細(xì)菌有了良好的生長(zhǎng)環(huán)境。妊娠期由于生理激素的改變，易導(dǎo)致陰道環(huán)境微生態(tài)失調(diào)。研究表明，現(xiàn)無癥狀體征孕婦中36．70%存在陰道微生態(tài)失調(diào)，應(yīng)用定君生糾正微生態(tài)失衡，胎膜早破發(fā)生率會(huì)明顯降低[11]。

2.2外源性因素影響妊娠期陰道微生態(tài)的外源性因素大致與正常女性陰道微生態(tài)的因素相同。

2.2.1陰道沖洗:引導(dǎo)沖洗在國(guó)外應(yīng)用較多，應(yīng)用器具有商業(yè)生產(chǎn)和自制兩種。但使用的沖洗液品種不一，且改變了陰道的微生態(tài)環(huán)境，增加了陰道細(xì)菌感染的機(jī)會(huì)，甚至有的女性因?yàn)殛幍罌_洗導(dǎo)致致病菌上行而導(dǎo)致生殖系統(tǒng)感染。

2.2.2抗生素:局部和(或)全身應(yīng)用抗生素，會(huì)對(duì)陰道內(nèi)正常菌群產(chǎn)生影響，破壞陰道微生態(tài)平衡，導(dǎo)致感染。

2.2.3性生活:精液和女性分泌的黏液為堿性，性生活可以導(dǎo)致陰道pH值升高至7.2，且持續(xù)6～8 h才能恢復(fù)正常。研究發(fā)現(xiàn)，無保護(hù)性生活不會(huì)改變?nèi)樗釛U菌的功能，但會(huì)增加其他菌種的水平，而頻繁的性生活可以促進(jìn)白假絲酵母菌增值?？傊陨羁梢栽黾优约?xì)菌性陰道疾病的發(fā)病率[12]。

2.3妊娠期陰道微生態(tài)特點(diǎn)

2.3.1乳酸桿菌在維持陰道微生態(tài)平衡中的特殊地位：正常女性陰道內(nèi)有200多種微生物，其中95%為乳酸桿菌，此外還有其他細(xì)菌、念珠菌、支原體等，這些微生物在陰道內(nèi)形成了生態(tài)平衡。乳酸桿菌可以產(chǎn)生乳酸維持陰道的酸性環(huán)境，在陰道黏膜表面形成保護(hù)膜防止微生物侵入、定植，其產(chǎn)生的過氧化氫(H2O2)可以滅殺致病菌有效防止妊娠女性羊膜和子宮腔的上行感染，在臨近分娩妊娠晚期女性表現(xiàn)更加突[13，14]。

2.3.2在維持陰道平衡中，雌激素水平、乳酸桿菌、陰道pH值起重要作用。臨床上常見的許多婦科感染疾病均存在著明顯的陰道微生態(tài)系統(tǒng)失衡。健康女性陰道正常菌群中最常見的是乳桿菌 。一方面，乳桿菌使糖原轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?，酸性環(huán)境抑制致病微生物的繁殖。另一方面，乳桿菌對(duì)陰道壁黏膜的粘附作用強(qiáng)，阻止了致病微生物的入侵。另外，乳桿菌還可以產(chǎn)生多種抑制物，對(duì)細(xì)菌有殺傷作用。

2.4妊娠期陰道環(huán)境實(shí)施微生態(tài)評(píng)價(jià)

2.4.1取材規(guī)范：從孕婦陰道側(cè)壁上1/3處利用無菌刮板刮取陰道分泌物，借助pH值精密測(cè)紙對(duì)陰道pH值進(jìn)行測(cè)定。涂鹽水濕片對(duì)清潔度直接進(jìn)行光鏡檢查，涂干片利用酒精燈加熱后進(jìn)行固定，接著對(duì)菌群借助Gram染色法進(jìn)行檢查，實(shí)施陰道微生態(tài)評(píng)價(jià)。通過試劑檢測(cè)唾液酸苷酶(SnaSe)陽性率、白細(xì)胞酯酶(LE)陽性率、過氧化氫濃度(H2O2)。

2.4.2評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：陰道菌群的密集度為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、多樣性為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、優(yōu)勢(shì)菌為乳桿菌,清潔度為Ⅰ度、乳桿菌功能正常(即H2O2陽性)、陰道pH值<4.5時(shí),表示陰道微生態(tài)正常。當(dāng)密集度、多樣性、優(yōu)勢(shì)菌、炎性反應(yīng)、pH值和乳桿菌功能任何一項(xiàng)出現(xiàn)異常,均可診斷為微生態(tài)失調(diào)。

2.4.3妊娠期陰道環(huán)境實(shí)施微生態(tài)評(píng)價(jià)，可以快速診斷臨床陰道炎癥類型，尤其對(duì)有臨床癥狀但無特殊病原體的的患者，可以進(jìn)行評(píng)價(jià)指導(dǎo)臨床診療。微生態(tài)評(píng)價(jià)可以減少表面治愈和過度治療，其促進(jìn)了由單一的滅殺微生物治療向恢復(fù)微生態(tài)環(huán)境的生態(tài)醫(yī)學(xué)治療的轉(zhuǎn)變。

3　妊娠期陰道微生態(tài)變化與其對(duì)妊娠結(jié)局的影響

3．1外陰陰道假絲酵母茵病(VVC)臨床最多見，根據(jù)張玉萍等[15]對(duì)妊娠期陰道微生態(tài)的研究，顯示妊娠期白帶檢測(cè)異常女性中VVc的發(fā)病率明顯高于細(xì)菌性陰道病(BV)、TV以及混合性陰道炎的發(fā)病率。

謝曉藝等[16]研究認(rèn)為妊娠中晚期患者陰道菌群以假絲酵母菌感染最為常見。對(duì)于一些無臨床癥狀的VVC患者，在妊娠期可不需選用抗真菌藥物。臨床治療應(yīng)僅限于有明顯臨床癥狀及體征者，積極尋找并去除誘因，且治療時(shí)多局部用藥以減少對(duì)胎兒的影響，妊娠期局部使用抗真菌藥物，如克霉唑，起效快，效果好，對(duì)胎兒影響小。

3．2滴蟲性陰道炎(TV)TV的病原體為陰道毛滴蟲，以性傳播為主要傳播方式，分泌物的典型特點(diǎn)是稀薄膿性、黃綠色、泡沫狀、腥臭味。在陰道側(cè)壁取得分泌物后混于鹽水溶液中，在10倍鏡下可找到呈波狀運(yùn)動(dòng)的滴蟲以及增多的白細(xì)胞被推移。

妊娠合并TV可導(dǎo)致胎膜早破、早產(chǎn)及低出生體重兒，治療有癥狀的妊娠期TV 可以減輕癥狀，減少傳播，防止新生兒呼吸道和生殖道感染。根據(jù)美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)， 甲硝唑?qū)儆谌焉锲谟盟嶣類，即妊娠期可以使用。目前沒有證據(jù)表明妊娠期使用甲硝唑會(huì)增加胎兒畸形的發(fā)生，同時(shí)也無法否認(rèn)其存在的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)的藥物手冊(cè)上仍把甲硝唑妊娠期禁用藥物，故大多數(shù)臨床醫(yī)師用藥非常謹(jǐn)慎。研究表明甲硝唑治療TV療效好，見效快，因此在臨床用藥中建議患者在知情的情況下自主選擇[17,18]。

3.3細(xì)菌性陰道病(BV)正常的陰道內(nèi)以產(chǎn)生過氧化氫的乳桿菌占優(yōu)勢(shì)，BV 是陰道內(nèi)產(chǎn)生H2O2的乳桿菌減少，導(dǎo)致其他微生物大量繁殖，主要有加德納菌、厭氧菌(動(dòng)彎桿菌、普雷沃菌、類桿菌、消化鏈球菌等)以及人型支原體，陰道分泌物涂片經(jīng)革蘭染色后進(jìn)行Nugent評(píng)分來診斷BV則是診斷BV的“金標(biāo)準(zhǔn)”，評(píng)分≥7即可診斷BV。

美國(guó)疾病控制中心和預(yù)防中心(CDC)建議妊娠期患者治療規(guī)范化：甲硝唑500 mg， 口服，2次/d，共7 d；或甲硝唑250 mg， 口服，3次/d，共7 d；或克林霉素300 mg， 口服，2次/d，共7 d[19]。此外，陳琛[20]認(rèn)為乳桿活菌制劑作為一種微生態(tài)制劑，能有效抑制、殺滅致病菌，改善陰道菌群情況，安全有效，復(fù)發(fā)率低。

3.4妊娠期糖尿病妊娠期體內(nèi)激素水平的變化容易導(dǎo)致陰道菌群的失調(diào)，增加了下生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)，研究表明以假絲酵母菌感染最為多見[21]。宋保志等[22]認(rèn)為孕婦血糖水平的高低與陰道微生態(tài)的失衡發(fā)生率有關(guān)，血糖較高的孕婦較正常健康孕婦陰道微生態(tài)失衡率高，增加了陰道感染的幾率，導(dǎo)致與妊娠期陰道感染相關(guān)的不良妊娠的發(fā)生。早診斷、早治療并將血糖控制在正常范圍對(duì)減少妊娠期糖尿病孕婦陰道感染疾病的發(fā)生和不良妊娠結(jié)局具有重要意義。

3.5胎膜早破胎膜早破是指在臨產(chǎn)前胎膜自然破裂，孕齡小于37孕周的胎膜早破又稱為早產(chǎn)，胎膜早破是圍生期最常見的并發(fā)癥，是新生兒病死率最主要和常見的原因之一，下生殖道的感染與胎膜早破密切相關(guān)。妊娠期女性免疫狀態(tài)以及生理激素會(huì)發(fā)生變化導(dǎo)致陰道微生態(tài)失衡，因此也增加了下生殖道感染的發(fā)生率。而感染又是PPROM發(fā)生的主要原因，感染引起的PPROM有多種途徑，其中之一是宮頸與陰道穹窿部的微生物產(chǎn)生大量的過氧化物酶和蛋白水解酶，降解胎膜細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致胎膜破裂。所以保證妊娠期陰道微生態(tài)平衡具有重要意義。

4　微生態(tài)失衡的恢復(fù)

4.1對(duì)于乳酸桿菌減少者，恢復(fù)陰道微生態(tài)至關(guān)重要將殺滅微生物為主要的治療方法變?yōu)闅⒕?、修?fù)和恢復(fù)陰道微生物正常環(huán)境的新型治療模式[23]。

4.2唯陰康為一次性陰道抑菌吸附器，將陰道的致病菌殺滅并清除，使其恢復(fù)正常生理自潔功能，微生態(tài)平衡，從而達(dá)到預(yù)防胎膜早破的作用。

4.3定君生是陰道用乳桿菌活菌膠囊，每粒2 500萬個(gè)乳桿菌活菌，能夠補(bǔ)充大量外源性乳酸桿菌，在陰道黏膜上形成空間性占位保護(hù)，產(chǎn)生H2O2和乳酸，抑制厭氧菌的生長(zhǎng)，維持陰道正常的pH值，分泌抗菌物質(zhì)，抑制陰道內(nèi)致病菌的生長(zhǎng)，刺激免疫，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)致病菌的防御能力。

綜上所述, 妊娠期女性陰道微生態(tài)系統(tǒng)有其獨(dú)特的特點(diǎn)，妊娠期陰道內(nèi)環(huán)境較非孕期易發(fā)生動(dòng)態(tài)改變，微生態(tài)失衡，易引起下生殖道感染，引起不良妊娠與早產(chǎn)、胎膜早破等相關(guān),妊娠期期行陰道微生態(tài)評(píng)價(jià)，審視陰道環(huán)境，是陰道炎癥的診斷與治療突破性進(jìn)步，對(duì)降低胎膜早破、流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒出生有積極作用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.039

項(xiàng)目來源：石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：161460403)

052260河北省晉州市人民醫(yī)院

王美英，052260河北省晉州市人民醫(yī)院；E-mail：3198541765@qq.com

R 719

A

1002-7386(2016)21-3327-03

2016-04-28)