孟魯司特鈉對毛細(xì)支氣管炎患兒血嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和干擾素γ的影響及其意義

邱銳琴，喬 木，蘇 穎

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院兒科，河北 秦皇島 066000)

毛細(xì)支氣管炎是最常見的導(dǎo)致2歲以下嬰幼兒住院的呼吸道感染性疾病，同時也是兒童時期發(fā)生哮喘的危險因素。可由不同的病原體引起，其中最常見的是呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)。目前認(rèn)為有大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與發(fā)病，半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs)是其中重要炎性介質(zhì)之一[1]，它可以誘導(dǎo)氣道嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils,EOS)的聚集活化，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)作為EOS的特異性趨化因子，可使EOS向炎癥部位移動，引起氣道上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的形成[2]，臨床表現(xiàn)為喘息反復(fù)發(fā)作。Th1/Th2系統(tǒng)失衡是哮喘的主要發(fā)病機(jī)制，毛細(xì)支氣管炎與其類似。干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)是Th1亞群的代表因子，其有利于Th1 細(xì)胞的分化,而抑制Th2 的分化[3],參與毛細(xì)支氣管炎的炎癥免疫過程。孟魯司特鈉作為一個可口服的白三烯受體拮抗劑目前已廣泛應(yīng)用于臨床，Han等[4]研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉能使初次感染RSV的成年和幼鼠IFN-γ產(chǎn)生增加，減輕氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥。本研究旨在探討毛細(xì)支氣管炎患兒血eotaxin和IFN-γ的變化以及孟魯司特鈉對這2種細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2009年1月—2011年1月在河北省秦皇島市第一醫(yī)院兒科住院的RSV毛細(xì)支氣管炎患兒90例，均符合《實(shí)用兒科學(xué)》(7版)毛細(xì)支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。患兒經(jīng)鼻咽分泌物免疫熒光法檢測RSV抗原均陽性，其中男性48例，女性42例；年齡2～24個月，平均(12.2±1.3)個月。隨機(jī)分為2組，觀察組及常規(guī)治療組。觀察組45例，男性25例，女性20例，年齡2～20個月，平均(13.1±0.8)個月。常規(guī)治療組45例，男性24例，女性21例，年齡4～24個月，平均(11.5±1.8)個月。均為首次發(fā)病確診及排除伴濕疹和(或)哮喘、過敏性鼻炎等過敏征候群家族史者，全部病例排除先天性心臟病、肺門淋巴結(jié)結(jié)核、免疫缺陷及支氣管異物等疾病。均無個人和家族病史，均獲得家長知情同意，并得到醫(yī)院倫理道德委員會許可，所有病例入選前1個月未應(yīng)用過全身糖皮質(zhì)激素，1周內(nèi)未使用抗組胺等抗過敏藥物，近4周無呼吸道感染及用藥史。研究中均剔除用藥期間出現(xiàn)呼吸道感染或其他疾病者，病情加重應(yīng)用茶堿、全身糖皮質(zhì)激素等者，繼發(fā)霉菌感染者，出現(xiàn)肝腎功能損害等不良反應(yīng)。選擇同期兒科門診體檢健康兒童45例作為正常對照組，男性20例，女性25例，年齡2～24個月，平均(12.5±1.3)個月。3組性別、年齡、體質(zhì)量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患兒均采用相同的常規(guī)治療方法，包括抗病毒，止咳祛痰，布地奈德混懸液、異丙托溴銨、沙丁胺醇等霧化吸入，氣道阻塞嚴(yán)重者吸痰、吸氧，必要時應(yīng)用抗生素。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉4mg(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5mg，批號20070918)，每晚1次口服。療程均為7d。

1.2.2 觀察指標(biāo)：對于入選的患兒在治療前(即入院次日清晨)和治療1周后分別采取周圍靜脈血，健康對照組一次性采血，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血標(biāo)本eotaxin、IFN-γ，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：治愈，治療l周，體溫降至正常，咳嗽、喘憋癥狀消失，氣促緩解，肺部哮鳴音和啰音消失；好轉(zhuǎn)，治療1周，咳嗽、喘憋癥狀減輕，氣促緩解，肺部哮鳴音和啰音減少；無效，治療1周以上，癥狀和體征均無好轉(zhuǎn)[6]。

2 結(jié) 果

2.1 Eotaxin與IFN-γ水平變化：治療前觀察組、常規(guī)治療組血eotaxin均高于正常對照組，血清IFN-γ水平均低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而觀察組與常規(guī)治療組間eotaxin和IFN-γ的水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組和常規(guī)治療組eotaxin水平均下降，IFN-γ水平明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組與正常對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

GroupsEotaxinBeforeAfterIFN-γBeforeAfterMontelukast91.52±10.4757.10±7.0811.50±2.3720.10±2.96Conventional treatment93.30±13.4468.40±7.9711.70±1.9516.80±2.29Control49.30±10.4049.30±10.4022.30±4.3522.30±4.35 F46.67512.46640.4666.976 P0.0000.0000.0000.004

2.2 臨床療效、癥狀和體征消失時間及住院時間比較：觀察組總有效率97.8%，優(yōu)于常規(guī)治療組的80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組癥狀體征消失時間及住院時間均短于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2～3。

表2 2組臨床療效比較Table 2 Comparison in clinical efficacy between two groups (n=45，n，%)

*P<0.05vsconventional treatment group by χ2test

GroupsCoughAsthmaSignsLength of hospital stayMontelukast6.10±0.993.60±0.696.30±0.948.30±1.16Conventional treatment7.20±0.924.30±0.677.50±0.8512.40±1.84 t2.5692.2782.9795.966 P0.0190.0350.0080.001

3 討 論

眾所周知,毛細(xì)支氣管炎是一種小兒常見的下呼吸道感染,白三烯即是眾多參與發(fā)病的炎癥介質(zhì)中的一員。已知孟魯司特鈉能競爭性拮抗白三烯D4與CySLTs受體的結(jié)合，抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，減輕氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥。在毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病過程中EOS起著非常重要的作用，而eotaxin是EOS的特異性趨化因子，可使其激活并誘導(dǎo)脫顆粒，產(chǎn)生氧自由基、白三烯和EOS神經(jīng)毒素等，從而導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞的損傷和氣道高反應(yīng)的形成。國內(nèi)有研究[7]顯示，孟魯司特鈉通過減少eotaxin的合成，從而抑制EOS在氣道的聚集而起到治療支氣管哮喘的作用。毛細(xì)支氣管炎與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制相似，本研究應(yīng)用孟魯司特鈉治療后，eotaxin下降水平較常規(guī)治療組更明顯，提示孟魯司特鈉可能與哮喘治療中作用類似，通過抑制eotaxin的產(chǎn)生，從而改善毛細(xì)支氣管炎患者的氣道高敏狀態(tài)。

在毛細(xì)支氣管炎急性發(fā)作期，由Th2細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素5、白細(xì)胞介素6等細(xì)胞因子水平增高，而Th1細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素2、IFN-γ、轉(zhuǎn)化生長因子β等細(xì)胞因子降低，臨床出現(xiàn)咳嗽、喘憋、氣急等氣道炎癥和高反應(yīng)性的表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，RSV毛細(xì)支氣管炎患兒急性期IFN-γ水平明顯降低，恢復(fù)期IFN-γ水平與正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，顯示動態(tài)變化過程。Legg等[8]研究亦發(fā)現(xiàn) IFN-γ早期就參與毛細(xì)支氣管炎的炎癥免疫過程。孟魯司特鈉治療哮喘的作用機(jī)制與糾正Th2的過度極化、上調(diào)Th1方向的分化、恢復(fù)Th1/Th2的平衡有關(guān)[9]。IFN-γ可抑制首次感染RSV的小鼠肺內(nèi)Th2細(xì)胞的分泌以及隨后炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，阻止嗜酸性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集[10]。本研究結(jié)果顯示觀察組應(yīng)用孟魯司特鈉后IFN-γ的水平較常規(guī)治療組升高明顯，與Han等[4]的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。提示孟魯司特鈉可能通過誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生增加，減輕炎癥，從而降低氣道高反應(yīng)，達(dá)到緩解癥狀的目的。但兩者之間的具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

國外研究[11]表明，在RSV感染的支氣管炎患兒鼻灌洗液中IFN-γ水平明顯高于正常對照組，而其與eotaxin的水平呈正相關(guān)。表明IFN-γ在RSV支氣管炎嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)中可能起重要作用。此外，eotaxin可被炎癥因子IFN-γ所激活[8]，而在本研究中，毛細(xì)支氣管炎患兒急性期eotaxin增加，IFN-γ降低，恢復(fù)期前者降低，后者有所升高，二者水平并無一定相關(guān)性，eotaxin與IFN-γ在毛細(xì)支氣管炎中的相互作用及關(guān)系仍有待探討。毛細(xì)支氣管炎免疫異常是發(fā)展為支氣管哮喘的一個重要因素，且近年有上升趨勢，及早干預(yù)可能會降低發(fā)展為支氣管哮喘的幾率。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用孟魯司特鈉可降低氣道eotaxin水平，減輕炎癥介質(zhì)浸潤，使IFN-γ的產(chǎn)生增加，減輕氣道痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，從而緩解喘息癥狀，是治療毛細(xì)支氣管炎的一種有效方法，對降低遠(yuǎn)期哮喘發(fā)病率可能有一定意義。

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