具有抗腫瘤活性的姜黃素衍生物研究進(jìn)展

張歡,房雷,茍少華,陳莉*

（1. 中國藥科大學(xué)天然藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009；2. 東南大學(xué)藥物化學(xué)研究中心，江蘇 南京 211187）

具有抗腫瘤活性的姜黃素衍生物研究進(jìn)展

張歡1,房雷2,茍少華2,陳莉1*

（1. 中國藥科大學(xué)天然藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009；2. 東南大學(xué)藥物化學(xué)研究中心，江蘇 南京 211187）

姜黃素是一種具有抗腫瘤、抗阿爾茨海默病、抗氧化、抗炎、抗病毒等多種生物活性的天然多酚，但其存在生物利用度低、水溶性較差等缺點(diǎn)，使其臨床應(yīng)用受到限制?；诖耍芯咳藛T對姜黃素展開了大量的結(jié)構(gòu)改造工作，以期能改善其生物活性及成藥性。綜述了具有抗腫瘤活性的姜黃素衍生物的研究進(jìn)展，旨在為相關(guān)藥物的研發(fā)提供參考。

姜黃素；結(jié)構(gòu)修飾；構(gòu)效關(guān)系；生物利用度

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，天然產(chǎn)物作為新藥發(fā)現(xiàn)的寶藏越來越受到人們的關(guān)注。從自然界中尋找活性先導(dǎo)化合物，再進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高化合物的生物活性和降低毒性已成為目前新藥研發(fā)的一條重要思路。姜黃素（1）是從姜黃屬植物中提取的天然多酚，具有抗腫瘤[1]、抗炎[2-3]、抗氧化[4]、抗阿爾茨海默病[5]、抗病毒[6]、降血脂[7]等多種生物活性，且對正常細(xì)胞毒性較低。然而，姜黃素也存在一些缺點(diǎn)，如穩(wěn)定性差（見光易分解）、水溶性差、生物利用度低等[8]，這些缺陷限制了該化合物的應(yīng)用。為了提高姜黃素的生物活性，并改善其成藥性質(zhì)，研究人員對姜黃素展開了大量的結(jié)構(gòu)改造工作，其改造位點(diǎn)主要集中在芳環(huán)和連接橋鏈上，由此獲得了許多具有靶向性、高活性、低毒性等特點(diǎn)的衍生物。本文就近年來具有抗腫瘤活性的姜黃素衍生物的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為其進(jìn)一步開發(fā)提供思路。

1 芳環(huán)上的結(jié)構(gòu)修飾

姜黃素兩側(cè)芳環(huán)上的取代基對化合物活性具有重要的影響，芳環(huán)上的取代基不同，姜黃素衍生物顯示出不同程度的抗氧化、抗腫瘤、抗菌等生物活性，同時(shí)藥物穩(wěn)定性、水溶性等理化性質(zhì)也有較大的變化。通過對芳環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可有效改善姜黃素的生物活性及成藥性。

Fuchs等[1]合成了一系列具有抗前列腺癌和乳腺癌活性的姜黃素衍生物，并研究了它們之間的構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果表明，姜黃素在體內(nèi)會(huì)經(jīng)歷氧化、還原、糖基化和硫酸化等代謝過程，而4’- OH是其糖基化和硫酸化的位點(diǎn)，保護(hù)4’- OH能夠提高化合物的穩(wěn)定性。當(dāng)2個(gè)羥基均被保護(hù)時(shí)，化合物的活性比僅有1個(gè)羥基被保護(hù)時(shí)高，例如，在前列腺癌PC-3和LNCap細(xì)胞、乳腺癌MCF-7和MDA-MD-231細(xì)胞中進(jìn)行的研究顯示，化合物2和3的IC50為3.1～7.5 μmol·L-1，化合物4和5的IC50為7.2～20 μmol·L-1。Basile等[9]研究表明，雙去羥基化合物6對腫瘤細(xì)胞的選擇性高于姜黃素；對結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和LOVO可產(chǎn)生不可逆的細(xì)胞毒性，而對正常細(xì)胞無毒性。

筆者所在課題組在芳環(huán)上引入二甲氨甲基得到化合物7，也獲得了相似的結(jié)果[10]。該化合物引入了二甲氨甲基，對肝癌HepG2、胃癌SGC-7901、肺癌A549、結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞的體外IC50為3.7～23.5 μmol·L-1，抗腫瘤活性較姜黃素（其對上述細(xì)胞株的體外IC50為29.0～78.7 μmol·L-1）有所提高，且堿性氮原子的存在使得化合物易于成鹽，增加了水溶性；此外，二甲氨甲基的空間位阻使得鄰位羥基不易發(fā)生糖基化和磺?；?，因此延長了化合物的半衰期。

姜黃素4’位取代基對于化合物的藥理活性（包括抗炎、抗癌、抗雄性激素活性等）具有重要的影響。Zhang等[11]用一些功能基團(tuán)如甲酰氨基、乙酰氨基等取代姜黃素4’-OH，并對所得產(chǎn)物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，得出以下結(jié)論：在4’位引入體積大而又不能形成氫鍵的基團(tuán)將會(huì)降低化合物活性；在4’位引入體積小并能形成氫鍵的基團(tuán)如OH，可增加化合物活性，但也會(huì)使其選擇性降低；合適的體積及合適的氫鍵作用力方可使化合物同時(shí)具備良好的活性和選擇性。在該研究組合成的化合物中，化合物8和9對人表皮癌細(xì)胞株A-431和膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U-251有很好的細(xì)胞毒活性（體外IC50為7.1～9.4 μmol·L-1），而對A549細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、喉癌HEp-2細(xì)胞活性微弱（IC50＞100 μmol·L-1），可見其對特定腫瘤細(xì)胞具有較高選擇性。

Ferrari等[12]將姜黃素3’位甲氧基替換為氫，并對4’位羥基進(jìn)行糖基化，合成了化合物10，該化合物較姜黃素水溶性有所提高，雖然其對順鉑敏感的卵巢癌2008細(xì)胞株和順鉑耐藥的卵巢癌C13*細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性較姜黃素有所下降，但對正常的卵巢細(xì)胞毒性較低，提示該化合物對腫瘤的選擇性有所改善。

蛋白激酶C（PKC）包含經(jīng)典型PKC、新型PKC、非經(jīng)典型PKC及PKCμ等多個(gè)類型，在細(xì)胞分化、增殖、凋亡等活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中均發(fā)揮著重要作用，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移具有重要意義，已成為治療腫瘤疾病的藥物靶點(diǎn)。Majhi等[13]在姜黃素4’- OH引入長鏈烷烴，合成了一系列衍生物，并發(fā)現(xiàn)這些衍生物可與新型PKC的C1B區(qū)域相互作用，其中化合物11對PKC的抑制作用最強(qiáng)[EC50為(5.95±0.21)μmol·L-1]，研究顯示，該化合物苯環(huán)上的羥基與PKCθ的Ser240上的羥基形成氫鍵，而烯醇羥基與Met239上的羰基形成氫鍵。

Wichitnithad等[14]對姜黃素4’- OH進(jìn)行成酯修飾，合成了姜黃素的琥珀酸酯前藥（12）。所得衍生物的穩(wěn)定性較姜黃素顯著改善，且增加了化合物在血漿中的釋放，此外，化合物12對人結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2的活性較好，體外IC50為（1.84±0.11）μmol·L-1。該研究提示，將姜黃素轉(zhuǎn)換為琥珀酸酯是有效的前藥設(shè)計(jì)策略。

Manju等[15]將透明質(zhì)酸（HA）引入到姜黃素4’- OH，得到化合物13，并用金納米粒（AuNPs）進(jìn)行包裹，再用葉酸（FA）-聚乙二醇（PEG）進(jìn)行功能化修飾，形成一個(gè)納米微球。上述修飾增加了金納米粒的高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR），且用PEG將納米粒包裹可以延長納米粒在血液中的循環(huán)時(shí)間；引入葉酸可以增加納米粒與葉酸受體的親和力，而葉酸受體在人類大部分腫瘤中是過度表達(dá)的，因而此舉可提高藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇性。課題組對此納米粒進(jìn)行了抗腫瘤活性研究，發(fā)現(xiàn)該納米粒在0.63 μg（0.1 mL）劑量下對HeLa細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤glyoma細(xì)胞、結(jié)腸腺癌Caco-2細(xì)胞具有顯著抑制活性，細(xì)胞存活率為13%～22%，低于同劑量姜黃素作用下的細(xì)胞（存活率為44%～59%）。

紫杉醇的缺點(diǎn)之一是易導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生，而姜黃素能抑制紫杉醇誘導(dǎo)的NF-κB和Akt 信號(hào)通路，從而克服耐藥性[16]，因此將姜黃素和紫杉醇聯(lián)合用藥是一種頗有前景的癌癥治療手段。Amornwachirabodee等[16]在姜黃素4’-OH上分別引入聚氧化乙烯（mPEO）和棕櫚酸（PA），形成化合物14，使之自我組裝成mPEO-Cur-PA微球，再將紫杉醇負(fù)載上去。該微球能很好地通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，且其對HCC-S112細(xì)胞株的抑制活性較同等劑量下的姜黃素提高了5倍。此外，負(fù)載了紫杉醇的微球?qū)τ谀妥仙即嫉募?xì)胞株的活性有了很大的提高，提示該微球發(fā)揮了姜黃素和紫杉醇的協(xié)同作用。

PEG是一種水溶性很好的兩親性多聚物，并具有很好的生物相容性，因此被廣泛用于生物醫(yī)藥中。Li等[8]將PEG35000和姜黃素連接起來，合成衍生物——PEG-姜黃素（Cur-PEG，15）。研究顯示，PEG化的姜黃素水溶性顯著提高；本品對胰腺癌PANC-1、MiaPaCa-2、BxPC-3、AsPC-1細(xì)胞的體外IC50為4～8 μmol·L-1，活性優(yōu)于姜黃素（其對上述細(xì)胞株的體外IC50為7～18 μmol·L-1）。姜黃素本身對人類卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞株有一定的細(xì)胞毒活性，但其水溶性較差，而使得活性大為削弱。Murphy等[17]在姜黃素4’位酚羥基上引入PEG454，得到化合物16，對該化合物進(jìn)行的研究表明：引入PEG后姜黃素活性未受影響，而水溶性顯著提高。

2 α,β-二酮橋鏈的結(jié)構(gòu)修飾

在靜息細(xì)胞中，NF-κB與其抑制單位IκB形成復(fù)合體，以無活性形式存在于胞漿中。當(dāng)細(xì)胞受到外界信號(hào)刺激時(shí)，IκB激酶（IKK）發(fā)生活化并將IκB磷酸化，使NF-κB被激活，從而誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。而NF-κB在許多腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，且呈激活狀態(tài)。姜黃素可抑制IKK的活性，從而阻止NF-κB被激活。由于姜黃素的活性和生物利用度較低，研究人員希望通過對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以提高其對NF-κB和腫瘤細(xì)胞的抑制活性。Qiu等[18]合成了一系列姜黃素衍生物，發(fā)現(xiàn)其中多個(gè)4-苯甲烯基姜黃素衍生物對肺癌A549細(xì)胞表現(xiàn)出很好的抑制活性，如化合物17～20的GI50為0.37～0.55 μmol·L-1，而4-羥基甲烯基姜黃素衍生物21～23的活性則很低（GI50＞25 μmol·L-1），提示4-亞芳基對于該類化合物是一個(gè)重要的活性基團(tuán)。此外，同姜黃素相似，化合物17～19在低濃度（1.0～4.9 μmol·L-1）時(shí)就能很好地阻止IκB的磷酸化，從而抑制NF-κB的活性。Liu等[19]進(jìn)一步研究了化合物17的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可將A549和大細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，并能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；此外，化合物17還可誘導(dǎo)FOXO3a的表達(dá)，從而增加活性氧簇（ROS）水平，達(dá)到抗細(xì)胞增殖活性。鼻咽癌在中東、非洲等地區(qū)是常見的惡性腫瘤之一，目前放射療法是其主要治療手段，但可導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。研究顯示Jab1/CSN5在鼻咽癌細(xì)胞中過度表達(dá)，且其在鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制以及放療所致的耐藥中具有重要意義。Pan等[20]研究了化合物20對鼻咽癌細(xì)胞株CNE1、CNE2、 CNE2R的抑制活性，發(fā)現(xiàn)該化合物對這3種細(xì)胞株的IC50分別為0.34、0.39和0.27 μmol·L-1，活性均優(yōu)于姜黃素（其對上述3種細(xì)胞株的IC50分別為7.5、8.1和6.7 μmol·L-1）。機(jī)制研究顯示，化合物20可通過抑制Jab1的活性來抑制對放療不敏感的CNE2R細(xì)胞株的增殖。

Padhye等[21]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素衍生物24對結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的抑制活性高于姜黃素，前者在30 μmol·L-1下對HCT116細(xì)胞的抑制率為68%，而同劑量下的姜黃素則為49%。Roy等[22]考察了化合物24的抗腫瘤作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可下調(diào)HCT116細(xì)胞中miR-21基因的表達(dá)水平，從而促進(jìn)抑癌基因PTEN的表達(dá)。

Zuo等[23]在姜黃素4位引入苯甲烯基結(jié)構(gòu)，合成了一系列姜黃素類似物25～27。在鼻咽癌CNE2、結(jié)腸癌SW480、MCF-7、HepG2和A549這5個(gè)細(xì)胞株中進(jìn)行的研究顯示，化合物25～27的抑制活性（IC50為0.13～0.48 μmol·L-1）均高于其相應(yīng)的4位未引入苯甲烯基結(jié)構(gòu)的化合物（IC50＞11.46 μmol·L-1）。構(gòu)效關(guān)系研究表明，化合物25～27及其相應(yīng)的4位未引入苯甲烯基結(jié)構(gòu)的母體化合物的抗腫瘤活性有著共同規(guī)律：即化合物苯環(huán)上2’,3’-二甲氧基取代和2’,4’-二甲氧基取代時(shí)的活性較2’,5’-二甲氧基取代時(shí)的活性要好——化合物25和27的活性明顯優(yōu)于化合物26，表明苯環(huán)上的甲氧基取代位置對化合物活性具有較大影響；在4-苯甲烯基的苯環(huán)上進(jìn)行取代則對化合物活性的影響不大。課題組還考察了甲氧基取代位置對化合物NF-κB抑制活性的影響，得到相同的結(jié)果；此外，4-苯甲烯基上有F或Br取代時(shí)化合物活性降低，提示4-苯甲烯基苯環(huán)上有供電子取代基時(shí)，化合物對NF-κB的抑制活性要強(qiáng)于有吸電子取代基時(shí)的活性。

乙二醛酶（GLO）包括GLOⅠ和GLOⅡ，是細(xì)胞內(nèi)重要的解毒酶。GLOⅠ是一種金屬谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶，甲基乙二醛（MGO）是糖酵解過程中產(chǎn)生的有毒副產(chǎn)物，其能與谷胱甘肽（GSH）形成共聚物，該共聚物經(jīng)GLOⅠ催化轉(zhuǎn)化為乳酰GSH，最后經(jīng)GLOⅡ催化生成乳酸。乙二醛酶通常在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，并能將MGO排到細(xì)胞外。因此在腫瘤細(xì)胞中，乳酸濃度很高而MGO量很少，如果抑制GLOⅠ將會(huì)導(dǎo)致MGO的量增加，從而阻斷腫瘤增殖。盡管人們設(shè)計(jì)合成了許多GLOⅠ抑制劑，但這類化合物大多是GSH的衍生物，其可能會(huì)與以GSH為底物的其他酶類結(jié)合，故而成藥性不佳。諸多研究表明姜黃素可通過抑制GLOⅠ活性而發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤和抗炎作用?；诖?，Yuan等[24]對姜黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了化合物28～32。研究發(fā)現(xiàn)，化合物3或5位的酮羰基可與GLOⅠ活性部位的Zn2+結(jié)合，1位（或7位）芳環(huán)與4-苯甲烯基中的芳環(huán)位于GLOⅠ活性位點(diǎn)的開口處，而另一個(gè)芳環(huán)位于GLOⅠ活性位點(diǎn)的疏水口袋。3,5-二酮以及芳環(huán)是化合物保持活性的重要結(jié)構(gòu)。化合物28～32對GLOⅠ的Ki為2.6～4.6 μmol·L-1。

微管蛋白在細(xì)胞分化中起著重要的作用，是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。Chakraborti等[25]設(shè)計(jì)并合成了一系列姜黃素衍生物，其中化合物33與微管蛋白的結(jié)合能力[親和力常數(shù)（Ka）為2.5×106L·mol-1]比姜黃素（Ka為5.01×105L·mol-1）強(qiáng)5倍，可能是因?yàn)樵?位活性亞甲基上引入苯環(huán)，形成三叉結(jié)構(gòu)，從而使化合物構(gòu)象較姜黃素更穩(wěn)定。課題組還嘗試將該類衍生物的二酮結(jié)構(gòu)替換為異唑、吡唑等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所得化合物與微管蛋白的結(jié)合能力明顯下降，提示，β-二酮結(jié)構(gòu)對于姜黃素及其衍生物與微管蛋白的結(jié)合非常重要。

Ferrari等[26]嘗試在姜黃素橋鏈4位引入不同的酸或酯取代基，并對所得化合物進(jìn)行了活性測試，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到如下結(jié)論：引入鏈狀酸或酯可增強(qiáng)化合物在酸性和生理?xiàng)l件下的穩(wěn)定性；引入羧酸基團(tuán)后，化合物極性增強(qiáng)，親油性降低；4位取代對化合物的自由基清除活性基本無影響，而4’位酚羥基是使化合物保持自由基清除活性的重要基團(tuán)。課題組合成的化合物中，化合物34的自由基清除活性與姜黃素相似，抗細(xì)胞增殖活性則更強(qiáng)，對結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的IC50為3.6 μmol·L-1，活性高于姜黃素（其對HCT116細(xì)胞的IC50為13 μmol·L-1）。

Arezki等[27]設(shè)計(jì)合成了含有二茂鐵結(jié)構(gòu)的姜黃素衍生物，并測定了該類化合物對小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞的生物活性，其中化合物35～38的活性最好，化合物35和37的體外IC50分別為4.2和5.0 μmol·L-1，活性比未在4’位引入二茂鐵結(jié)構(gòu)的化合物高2倍；化合物36和38的腫瘤細(xì)胞抑制活性相比于其相應(yīng)的未引入二茂鐵基的化合物則無明顯改善。

Labbozzetta等[28]設(shè)計(jì)合成了橋鏈中含異唑或吡唑等雜環(huán)的姜黃素衍生物，其中化合物39和40對肝癌細(xì)胞HA22T/VGH的體外IC50分別為（12.8±1.5）和（2.47±0.6）μmol·L-1，活性優(yōu)于姜黃素[體外IC50為（17.4±1.2）μmol·L-1]。Das等[29]研究發(fā)現(xiàn)，化合物39和40可與PKC中的PKCθ相互作用，化合物可通過其苯環(huán)上的羥基以及橋鏈上的N原子與PKCθ中的氨基酸殘基形成氫鍵，若在苯環(huán)羥基上引入長鏈烷烴，會(huì)使化合物與PKCθ的相互作用減弱。

Lal等[30]研究發(fā)現(xiàn)，化合物41對HepG2細(xì)胞、HCT116細(xì)胞和肺扁平上皮癌QG56細(xì)胞這3種腫瘤細(xì)胞有顯著的細(xì)胞毒活性，體外IC50分別為25、12.5和50 μmol·L-1。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，將4’位羥基替換為吸電子基團(tuán)NO2、Cl或供電子基團(tuán)OCH3均會(huì)使化合物活性降低，提示該位點(diǎn)是保守位點(diǎn)。

Qiu等[31]以嘧啶環(huán)替換姜黃素的β-二酮結(jié)構(gòu)，得到一系列姜黃素衍生物，并研究了其對EGFR信號(hào)通路的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物42～44對結(jié)腸癌HT29細(xì)胞和HCT116細(xì)胞這2種腫瘤細(xì)胞的體外IC50為6.2～12.4 μmol·L-1，將嘧啶環(huán)上取代基中的羥基去掉，則化合物活性明顯下降（IC50＞21.9 μmol·L-1）。與姜黃素相似，上述3種化合物也是通過抑制EGFR基因的表達(dá)來抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3 其他方式的改造

Valentini等[32]利用姜黃素的二酮結(jié)構(gòu)與聯(lián)吡啶與鈀（Pd）配位，合成了配合物45，該配合物能夠抑制腫瘤細(xì)胞增長和誘導(dǎo)凋亡。初步的作用機(jī)制研究顯示，該配合物可通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生以及氨基末端激酶（JNK）的磷酸化來抑制前列腺癌細(xì)胞（包括LnCaP-SF、LnCaP、PC3和DU145細(xì)胞株）生長并促進(jìn)其凋亡。

Zhou等[33]對姜黃素單側(cè)芳環(huán)及橋鏈同時(shí)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)合成了一系列具有雄激素受體拮抗活性的姜黃素類似物，其中化合物46對前列腺癌LNCaP細(xì)胞具有較高的細(xì)胞毒活性，體外IC50為1.3 μmol·L-1。課題組發(fā)現(xiàn)，2個(gè)苯環(huán)中的羥基是化合物發(fā)揮活性的必需基團(tuán)；將苯環(huán)上的甲氧基去掉會(huì)降低化合物活性，若在苯環(huán)甲氧基的間位再引入甲氧基也會(huì)導(dǎo)致活性下降?；衔?6的優(yōu)點(diǎn)是，其對野生型和突變型雄激素受體均有抑制作用，且不會(huì)引發(fā)交叉耐藥性，故該化合物作為一種新型的雄激素受體拮抗劑具有開發(fā)為前列腺癌治療藥物的潛力。Caruso等[34]合成了一種釕（Ru）配合物47，該配合物對HCT116細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞和卵巢癌A2780細(xì)胞顯示出較好的抑制活性，體外IC50分別為13.98、19.58和23.38 μmol·L-1，而對成膠質(zhì)細(xì)胞瘤U-87細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞活性不明顯。

Pucci等[35]以姜黃素、聯(lián)吡啶為配體與Zn進(jìn)行絡(luò)合，設(shè)計(jì)合成了2種含鋅的配合物48和49。體外活性測試顯示，姜黃素對前列腺癌DU145、PC3和LNCaP細(xì)胞株的IC50小于10 μmol·L-1，聯(lián)吡啶即使?jié)舛雀哌_(dá)100 μmol·L-1也無明顯活性，配合物48和49對上述3種細(xì)胞株的IC50為12.5～37 μmol·L-1。此外，配合物48和 49對人骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤SHSY-5Y細(xì)胞和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤LAN-5細(xì)胞的活性呈濃度依賴性，其中配合物49對LAN-5細(xì)胞株的IC50為13.2 μmol·L-1，活性高于姜黃素（其對LAN-5細(xì)胞株的IC50為24 μmol·L-1），且在溶液中的穩(wěn)定性優(yōu)于姜黃素。

John等[36]設(shè)計(jì)合成了一些姜黃素類似物及其與鋁的配合物，并研究了這些化合物的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)配合物50在5 mg·L-1下對歐立希（Ehrlich）腹水癌細(xì)胞的抑制率為57%，在1 mg·L-1下對成纖維細(xì)胞L929的抑制率為60%；此外，該配合物的活性高于相應(yīng)的不含鋁的姜黃素類似物。

Zhou等[37]曾研究發(fā)現(xiàn)化合物51對硫氧還蛋白還原酶具有抑制作用。近期，課題組又發(fā)現(xiàn)該化合物對順鉑耐藥的A549細(xì)胞具有抑制活性，體外IC50為7.7 μmol·L-1。推測該化合物的抗腫瘤機(jī)制可能是其具有硫氧還蛋白還原酶抑制活性，因此可上調(diào)細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的水平，進(jìn)而清除GSH，減少GSH/GSSG的比例，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原水平更傾向于氧化態(tài)。

Liu等[38]在姜黃素的活性亞甲基、羥基和橋鏈結(jié)構(gòu)上均進(jìn)行了修飾，合成了化合物52。研究顯示，其對MCF-7、HepG2、HCT116、A549和HT1080這5種腫瘤細(xì)胞株的IC50均低于1 μmol·L-1，活性高于姜黃素（其對上述細(xì)胞株的IC50為5.96～43.31 μmol·L-1）。構(gòu)效關(guān)系研究表明，在4位引入位阻大的基團(tuán)，以及在4’位羥基上引入氨基有助于化合物抗腫瘤細(xì)胞增殖活性的提高，而α,β-不飽和酮?jiǎng)t不是抗腫瘤活性必需的結(jié)構(gòu)。

4 結(jié)語

姜黃素分子結(jié)構(gòu)簡單，具有廣泛的生物活性，可作用于多種生物靶點(diǎn)且毒性較低，是極具開發(fā)前景的先導(dǎo)化合物。綜合近年來具有抗腫瘤活性的姜黃素衍生物的研究進(jìn)展，大致可總結(jié)出以下幾個(gè)規(guī)律：1）姜黃素4’位酚羥基在其藥理活性中有著極其重要的作用，保護(hù)酚羥基或在酚羥基位置上引入合適的基團(tuán)有利于提高化合物穩(wěn)定性，在酚羥基鄰位上引入位阻大的基團(tuán)也會(huì)阻礙酚羥基的糖基化和磺?；視?huì)提高姜黃素的抗腫瘤活性；2）1,3-β-二酮結(jié)構(gòu)是姜黃素抗腫瘤活性的重要藥效片段，但其并不是保守片段，將其替換為異唑、吡唑、嘧啶等雜環(huán)對有些腫瘤細(xì)胞同樣具有抑制作用且活性有所提高；3）在姜黃素橋鏈上的活性亞甲基位置引入一些取代基團(tuán)（如苯甲烯基）同樣會(huì)提高抗腫瘤活性；4）將姜黃素與Pd、Zn、Al等金屬離子形成配合物也是提高姜黃素抗腫瘤活性的行之有效的策略。

當(dāng)前設(shè)計(jì)合成的姜黃素衍生物，其主要思路為通過對姜黃素的部分結(jié)構(gòu)片段進(jìn)行改造修飾，保留或適度增強(qiáng)姜黃素的基本生物活性，同時(shí)提高姜黃素的穩(wěn)定性、水溶性及生物利用度，從而改善其成藥性；除了對化合物分子進(jìn)行改造外，開發(fā)合適的藥物載體材料（如本文所述的納米材料）用于姜黃素的負(fù)載，同樣可以獲得良好的效果。值得一提的是，姜黃素雖然具有廣泛的生物活性，但其藥效特別是抗腫瘤活性與已上市藥物相比仍有很多不足，因此有必要進(jìn)一步提升其生物活性而不是僅限于改善其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。

總之，姜黃素的結(jié)構(gòu)改造與修飾工作雖取得了一定的進(jìn)展，但目前并未獲得令人滿意的結(jié)果，其仍有很大的研究空間等待我們?nèi)グl(fā)掘。

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Research Progresses in Curcumin Derivatives with Antitumor Activities

ZHANG Huan1, FANG Lei2, GOU Shaohua2, CHEN Li1
(1. Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Pharmaceutical Research Center, Southeast University, Nanjing 211187, China)

Curcumin is a kind of natural polyphenol that possesses extensive biological activities such as anti-tumor, anti-Alzheimer disease, antioxidant, anti-inflammatory, antivirus, and so on. However, the water solubility and bioavailability of curcumin were poor, which has limited the potential clinical application of curcumin. Based on this fact, researchers have conducted a great deal of structural modifications on curcumin, in order to improve its biological activities and druggability. The research progresses in curcumin derivatives with antitumor activities have been reviewed in this paper, so as to provide references for the further research and development of the related new drugs.

curcumin; structural modification; structure-activity relationship; bioavailability

R979.1

A

1001-5094（2014）01-0036-10

接受日期：2013-12-07

*通訊作者：陳莉，教授；

研究方向：天然產(chǎn)物化學(xué)；

Tel：025-83271447；E-mail：chenliduo12@gmail.com