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    抗腫瘤藥Refametinib

    2014-03-14 09:48:45巫鳳娟,楊臻崢
    藥學進展 2014年1期
    關鍵詞:異種本品皮疹

    抗腫瘤藥Refametinib

    MEK 1/2抑制劑;refametinib;腫瘤;聯(lián)合治療

    Ras/Raf/MEK/ERK信號通路是一條可被廣泛激活的有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,它能將細胞外信號傳遞入細胞核內,引起細胞內特異蛋白表達水平的變化,從而影響細胞增殖、分化或凋亡(見圖1)。該信號通路也是腫瘤治療的新靶點。Refametinib(1,化合物代號:RDEA-119,BAY-86-9766;CAS:923032-37-5)是一種口服有效的小分子非競爭性MEK激酶抑制劑,與MEK1/2有極高的親和性,且具有理想的治療指數(shù),其以單藥和聯(lián)用的方式用于結腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤以及肝細胞腫瘤異種移植模型的治療,均獲得了顯著的效果。本品起初由Ardea Biosciences公司研發(fā),現(xiàn)已授權給拜耳繼續(xù)開發(fā)。

    圖1 Ras/Raf/MEK/ERK信號通路示意圖Figure 1 Schematic diagram of Ras/Raf/MEK/ERK pathway

    1 藥理學研究

    研究表明,refametinib能以非ATP競爭性的方式抑制MEK活性,對MEK1和MEK2的IC50分別為19和47 nmol·L-1。在腫瘤模型動物體內進行的研究證實,本品對腫瘤生長具有顯著抑制作用。在人惡性黑素瘤A-375的小鼠腫瘤異種移植模型中,以每天經口給藥1次的方案進行了14天的refametinib給藥,結果顯示,25和50 mg·kg-1·d-1劑量下的腫瘤生長抑制率(TGI)分別為54%和68%。在上述實驗中,觀察到5~8只動物完全緩解(CR)或部分緩解(PR),6只動物為無腫瘤生存者(TFS)。通過A-375腫瘤異種移植模型還發(fā)現(xiàn),refametinib的抗腫瘤作用具有給藥方案依賴性:refametinib以100 mg·kg-1劑量每隔1天給藥的有效性,低于25或50 mg·kg-1每天給藥;此外,每天2次的給藥方案,比每天1次給藥方案更為有效。這些觀察與藥物最小濃度(Cmin)具有相關性,提示連續(xù)給藥方案可使refametinib誘導的腫瘤生長抑制達到最大化。值得一提的是,refametinib主要是誘導細胞周期暫停,而不是通過誘導凋亡來抑制A-375細胞增殖。

    Refametinib在人結腸腺癌COLO 205異種移植模型中,產生了相似的抗腫瘤活性。在25和50 mg·kg-1劑量下每天給藥1次,受試動物獲得較高的TGI。研究中也觀察到腫瘤緩解:在以25 mg·kg-1劑量給藥的9只動物中,共有7只獲得PR、2只獲得CR,2只為TFS,在50 mg·kg-1劑量組中觀察到9只獲得PR。隨后給荷有COLO 205細胞的動物給予refametinib,以每天給藥1次的方案連續(xù)14天,以評估在2.5~25 mg·kg-1劑量范圍的ED50。在這些異種移植模型試驗中,本品抑制腫瘤生長的ED50為2.5~10 mg·kg-1,該劑量下的TGI為43%~53%。此外,在分別荷有人皮膚鱗癌A-431和人結腸腺癌HT-29細胞(這2種細胞分別因EGFR過表達和攜有BRAF V600E突變而存在ERK途徑的異常激活)的模型動物中,refametinib也表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制作用,且未見明顯的體重減輕或胃腸道毒性反應。

    研究人員通過考察不同的鼠類組織,包括大腦、肺、外周骨髓單核細胞(PBMC)、血漿以及腫瘤中的ERK磷酸化情況,分析了refametinib介導的MEK抑制,并將其與第一代MEK抑制劑PD-325901進行了比較。結果顯示,refametinib抑制MEK的EC50為42 μg·L-1(73 nmol·L-1)。與之相比,PD-325901的EC50為641 μg·L-1。Refametinib未能抑制大腦樣本中ERK的磷酸化。事實上,已證實refametinib的MEK抑制活性具有組織特異性,主要是針對腫瘤組織,對肺的ERK磷酸化只有輕微抑制,而在大腦中未發(fā)生抑制。數(shù)學模型表明,需要refametinib血漿濃度高于3000 μg·L-1才能對大腦中的ERK磷酸化產生50%的抑制。肺和血漿中的refametinib濃度是相似的,預期在大腦中的濃度要低得多。與之相反,PD-325901給藥后在大腦、肺和血漿中的檢出濃度是相等的。這些數(shù)據(jù)表明,refametinib的中樞神經系統(tǒng)(CNS)毒性將顯著低于PD-325901及其他一代MEK抑制劑。

    2 藥動學研究

    研究人員對小鼠單次經口給予refametinib 25 mg·kg-1,并在24 h內評估其藥動學特性。結果顯示,本品最大血藥濃度達峰時間(tmax)為2 h,最大血清濃度(Cmax)為9.85 mg·L-1,該tmax與其他MEK抑制劑(如AZD-6244和PD-0325901)是一致的。第12和第24 h的Cmin分別為1.37和0.03 mg·L-1。本品在小鼠模型中經口給藥的半衰期(t1/2)為2.6 h,AUC0-24h為55 mg·h·L-1。按12.5 mg·kg-1劑量每天給藥2次,產生的總血清Cmax約為5 mg·L-1,第12和24 h的Cmin值為1.2 mg·L-1。

    研究人員通過一項關于refametinib的多中心、劑量擴大的Ⅰ期臨床試驗,對69名晚期癌癥患者中的57名患者進行了分析,發(fā)現(xiàn)單次或多次劑量達100 mg·d-1時,以及劑量范圍為20~100 mg·d-1時,Cmax和AUC0-24h值以線性方式隨著劑量增大而升高。所有患者多次給藥后,總體蓄積是適度的[Cmax的中位蓄積比為:1.4 μg·L-1(范圍為0.4~3.8 μg·L-1);AUC0-24h為:1.6 μg·L-1(范圍為0.9~2.5 μg·L-1)]。然而,refametinib的t1/2較長,在第1天給藥后約為10~20 h,與其他MEK抑制劑相比有顯著延長——AZD-6244和PD-325901的t1/2分別為8.3和7.8 h。

    目前已經完成了一項有關refametinib的Ⅰ期劑量遞增試驗。結果顯示,平均終末t1/2約為12 h。在2~100 mg劑量范圍內,每天給藥1次,Cmax和AUC0-24h值呈接近劑量比例性的增加。每天1次連續(xù)給藥在大多數(shù)劑量水平都會導致中度的refametinib蓄積,包括最大耐受劑量50 mg(bid),在該組觀察到蓄積約為2倍。Refametinib在第22和35天時的AUC大致相當,提示連續(xù)給藥在2周內即可以達到穩(wěn)態(tài)條件。

    3 安全性

    Refametinib總體上耐受良好,不良事件(AE)特點與其他MEK抑制劑是相似的。最常見的與藥物有關的不良事件是皮膚毒性,表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹。一般而言,皮疹為1或2級;然而在4%的患者中觀察到更嚴重的皮疹。與之相比,16%的AZD-6244使用者發(fā)生了3~4級的皮疹。接受refametinib給藥的患者發(fā)生了胃腸道毒性反應,主要表現(xiàn)為腹瀉。采用洛哌丁胺治療控制良好。疲勞是觀察到的另一種常見毒性,有25%的患者發(fā)生,停藥后該現(xiàn)象可逆轉。未見血液學毒性。與之相比,AZD-6244和PD-0325901都導致了血液學毒性。其中,PD-0325901使用者表現(xiàn)出幾例4級血液學不良事件,包括淋巴細胞減少(4.8%)、中性粒細胞減少(3.2%)以及貧血(1.6%)。

    一項劑量遞增的Ⅰ期臨床研究顯示,在低于Ⅱ期推薦劑量(100 mg)的劑量下,很少發(fā)生神經毒性。神經毒性均為1級,且主要為做夢異常。所有3級CNS不良事件都是在高于100 mg劑量下發(fā)生的。有7名(10%)可評價的患者發(fā)生了眼科毒性,包括可逆的脈絡膜視網(wǎng)膜病以及視網(wǎng)膜血管阻塞。與之相比,其他第二代MEK抑制劑,諸如trametinib,證實在15%的患者中發(fā)生了與治療有關的眼科毒性,包括中心性漿液性視網(wǎng)膜病以及視網(wǎng)膜血管阻塞。根據(jù)這些數(shù)據(jù),推薦的Ⅱ期劑量確定為100 mg(qd)或50 mg(bid)。

    4 臨床研究

    一項關于refametinib的多中心、劑量遞增Ⅰ期臨床試驗最近已經完成招募。這項研究確定了Ⅱ期研究的推薦劑量為100 mg,每天給藥1次;或50 mg,每天給藥2次。

    一項在亞洲進行的Ⅱ期研究對refametinib與sorafenib聯(lián)用于未經治療的Child-Pugh A肝細胞癌患者的療效進行了評價?;颊咧?8%具有肝硬化,93%感染了乙型或丙型肝炎。這項研究的疾病控制率為43%,有3名(5%)患者獲得了確定的PR。與治療有關的主要不良事件為皮疹和腹瀉,分別在60%和59%的患者中發(fā)生。

    此外,一項Ⅰ/Ⅱ期研究對refametinib與吉西他濱聯(lián)用一線治療局部晚期或轉移性胰腺癌患者的效果進行了評價。這項研究的Ⅰ期部分的初步數(shù)據(jù)證實,給藥方案,即吉西他濱每周給藥1000 mg·m-2,共3周(每4周為1個療程),refametinib 30 mg,每天給藥2次,是安全的。最常見的與治療有關的不良反應是1和2級痤瘡樣皮疹。與治療有關的3和4級主要不良反應是中性粒細胞減少,17例患者中有6例發(fā)生(35%)??偟膩碚f,這個聯(lián)用方案是可以耐受的,這項研究的Ⅱ期部分目前正在招募患者,其將接受refametinib 50 mg,每天給藥2次的方案。

    上述研究證明,refametinib可以安全地與細胞毒性化療以及分子學靶向藥物聯(lián)用。這些臨床試驗的有效性仍待確定。遺憾的是,這些研究都沒有報告藥效動力學的生物標記物分析。

    本文來源:Drugs of the Future, 2013, 38 (1): 19-26

    編譯:杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司 巫鳳娟;中國藥科大學 楊臻崢

    R979.1

    D

    1001-5094(2014)01-0077-02

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