不同藥物治療多囊卵巢綜合征的療效分析

楊軍

不同藥物治療多囊卵巢綜合征的療效分析

楊軍①

目的：分析比較達(dá)英-35﹑媽富隆﹑地屈孕酮﹑黃體酮﹑二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床療效。方法：將100例多囊卵巢綜合征患者按照治療方式不同分為達(dá)英-35組﹑媽富隆組﹑地屈孕酮組﹑黃體酮組﹑二甲雙胍組各20例，在用藥3個月后測定各組的血LH﹑睪酮水平并比較。結(jié)果：達(dá)英-35組﹑媽富隆組﹑地屈孕酮組﹑黃體酮組的血LH均明顯下降（P＜0.05），且達(dá)英-35組﹑黃體酮組的效果明顯優(yōu)于媽富隆組﹑地屈孕酮組（P＜0.05）。達(dá)英-35組﹑媽富隆組﹑二甲雙胍組的血睪酮水平均明顯下降（P＜0.05），且達(dá)英-35組明顯優(yōu)于二甲雙胍組，二甲雙胍組明顯優(yōu)于媽富隆組（P＜0.05）。結(jié)論：達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征效果明顯，藥物的聯(lián)合治療效果更好。

多囊卵巢綜合征； 達(dá)英-35； 媽富??； 地屈孕酮； 黃體酮； 二甲雙胍

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種最常見的婦科內(nèi)分泌疾病，在全體婦女中，PCOS的人群發(fā)病率為1%～4%，在育齡婦女群體中發(fā)病率達(dá)5%～10%，隨機(jī)超聲掃描普查為22%，是引起不孕的重要原因之一[1-3]。該疾病以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)﹑持續(xù)無排卵﹑卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣?。其重要的?nèi)分泌特征是黃體生成素（luteotropic hormone，LH）升高﹑雄激素睪酮（testosterone，T）升高[4]。升高的LH﹑雄激素互為因果，互相促進(jìn)，推動著疾病的發(fā)展，加重著雄激素過多﹑持續(xù)無排卵的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致月經(jīng)稀發(fā)﹑不孕等臨床表現(xiàn)。因此降低LH﹑血雄激素水平，打破惡性循環(huán)就成了PCOS治療中的重要一環(huán)，目前常用的藥物有達(dá)英-35﹑媽富隆﹑地屈孕酮﹑黃體酮﹑二甲雙胍，本研究對這些藥物治療PCOS的療效進(jìn)行分析﹑評價(jià)，以期在PCOS的治療中找到更合適的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年1月在本院門診就診的100例育齡PCOS不孕患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為達(dá)英-35組﹑媽富隆組﹑地屈孕酮組﹑黃體酮組﹑二甲雙胍組各20例，各組平均年齡分別為（25±2.5）歲﹑（23±3.2）歲﹑（24±2.6）歲﹑（25±2.4）歲﹑（27±1.8）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) PCOS患者診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的鹿特丹專家會議推薦的標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：（1）稀發(fā)排卵或無排卵；（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；（3）超聲表現(xiàn)為多囊卵巢（一側(cè)或雙側(cè)卵巢有12個以上直徑為2～9 mm的卵泡）。（4）上述3條中符合2條者診斷為PCOS。同時并排除其他高雄激素血癥，并除外甲狀腺﹑腎上腺疾病，無高血壓﹑糖尿病等合并癥及并發(fā)癥，至少3個月未用過任何激素類藥物。

1.3 方法

1.3.1 達(dá)英-35與媽富隆組 患者于月經(jīng)來潮或撤藥性出血第2～5天開始服用達(dá)英-35或媽富隆，1片/次，1次/d，連續(xù)治療21 d，共3個周期。

1.3.2 地屈孕酮與黃體酮組 患者于月經(jīng)來潮或撤藥性出血第16～25天加用地屈孕酮或黃體酮，共3個周期。1.3.3 二甲雙胍組 患者服用二甲雙胍500 mg/次，口服，3次/d，連續(xù)治療3個周期。

1.4 觀察指標(biāo) 患者在治療前后于月經(jīng)周期第2～4天或閉經(jīng)患者B超檢查沒有優(yōu)勢卵泡時早8時抽空腹靜脈血，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測黃體生成素（luteotropic hormone，LH）﹑促卵泡激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）﹑雌二醇（estradiol，E2）和睪酮（testosterone，T），記錄治療前后血LH﹑T值，分析比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)和方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后血LH變化的比較 各組經(jīng)不同藥物治療后LH值普遍有所降低，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析可以得出，達(dá)英-35組﹑媽富隆組﹑地屈孕酮組﹑黃體酮組的血LH均明顯下降（P＜0.05），但二甲雙胍的血LH降低效果不明顯（P＞0.05）；進(jìn)一步對達(dá)英-35﹑媽富隆﹑地屈孕酮﹑黃體酮降低LH的程度進(jìn)行方差分析得出，通過（治療前LH-治療后LH）可得，達(dá)英-35為（8.3±2.4）mIu/mL，媽富隆為（5.2±1.8）mIu/mL，地屈孕酮為（5.0±1.6）mIu/mL，黃體酮為（8.4±3.2）mIu/mL，它們降低LH的療效并不完全相同（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較得出，達(dá)英-35與黃體酮降低LH的療效相似均明顯優(yōu)于媽富隆和地屈孕酮（P＜0.05），見表1。

表1 各組治療前后血LH變化的比較（±s） mIu/mL

表1 各組治療前后血LH變化的比較（±s） mIu/mL

組別 治療前 治療后 P值達(dá)英-35（n=20） 16.5±4.8 7.6±2.4 ＜0.05媽富隆（n=20） 16.1±5.0 10.5±3.6 ＜0.05地屈孕酮（n=20） 16.4±4.6 11.4±2.8 ＜0.05黃體酮（n=20） 16.0±4.7 7.0±2.8 ＜0.05二甲雙胍（n=20） 15.9±5.0 15.5±4.8 ＞0.05

2.2 各組治療前后血睪酮T變化的比較 各組經(jīng)不同藥物治療后T值亦有所降低，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析可以得出達(dá)英-35組﹑媽富隆組﹑二甲雙胍組的血睪酮水平均明顯下降（P＜0.05），但地屈孕酮﹑黃體酮降低T的效果不明顯（P＞0.05）；進(jìn)一步對達(dá)英-35﹑媽富隆﹑二甲雙胍降低T的程度進(jìn)行方差分析，通過（治療前T-治療后T）得出，達(dá)英-35為（0.8±0.5）ng/mL，媽富隆為（0.4±0.3）ng/mL，二甲雙胍為（0.6±0.4）ng/mL，它們降低T的療效并不完全相同（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較得出，達(dá)英-35明顯優(yōu)于媽富隆，而媽富隆明顯優(yōu)于二甲雙胍（P＜0.05），見表2。

表2 各組治療前后血睪酮T變化的比較（±s） ng/mL

表2 各組治療前后血睪酮T變化的比較（±s） ng/mL

3 討論

多囊卵巢綜合征的病因尚未完全明了，普遍認(rèn)為由于垂體對促性腺激素釋放激素敏感性增高，分泌過量LH，刺激卵巢間質(zhì)﹑卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生過量雄激素。循環(huán)中97%～99%的雄激素與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合，少量（＜2%）呈游離狀態(tài)，其代謝清除率受SHBG結(jié)合力影響。與SHBG結(jié)合的雄激素不參加外周組織代謝轉(zhuǎn)化。在PCOS中，雄激素生成增多，而SHBG減少，游離雄激素增多，活性增強(qiáng)，高雄激素血癥使卵巢顆粒細(xì)胞早期黃素化而閉鎖，抑制卵泡發(fā)育和成熟，并且使卵巢包膜纖維化和包膜增厚[7]。但小卵泡仍能分泌一定量的雌二醇，加上雄激素在外周芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌酮。持續(xù)分泌的雌酮和雌二醇對下丘腦和垂體LH分泌呈正反饋和對FSH分泌的負(fù)反饋抑制，使LH持續(xù)高水平，無LH峰出現(xiàn)，故無排卵。高LH又刺激卵巢分泌雄激素，從而形成高LH，高雄激素，無排卵的惡性循環(huán)。與此相關(guān)的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)﹑不孕，還有多毛﹑痤瘡﹑肥胖﹑黑棘皮征等。而且由于長期無排卵，PCOS患者子宮內(nèi)膜受到雌激素期單一作用而無孕激素對抗，較易發(fā)生子宮內(nèi)膜增生過長，引起功能失調(diào)性子宮出血，甚至有患者在數(shù)年后發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌。因此PCOS應(yīng)及時治療，治療的關(guān)鍵是打斷惡性循環(huán)，重點(diǎn)是降低高LH﹑高雄激素血癥。

絕經(jīng)前卵巢分泌的雄激素占總量的25%，抑制卵巢產(chǎn)生雄激素是治療卵巢性高雄激素血癥的最主要方法。口服避孕藥（oral contraceptive，OC）是首選治療。OC為雌孕激素聯(lián)合制劑，雌激素孕激素協(xié)同抑制LH 和FSH的分泌，同時抑制月經(jīng)中期促性腺激素峰，從而使卵巢睪酮（T）﹑雄烯二酮（A）的分泌減少。OC中的炔雌醇（EE）能促進(jìn)肝臟產(chǎn)生SHBG水平使血清游離睪酮（FT）﹑A下降。此外，孕激素還能抑制皮膚5α還原酶活性，抑制雙氫睪酮（DHT）結(jié)合到雄激素受體上，提高T和DHT的代謝清除率。同時OC還可直接作用于子宮內(nèi)膜，阻止子宮內(nèi)膜增生過長病變和調(diào)整月經(jīng)周期[8]。

從本研究結(jié)果可以看出，達(dá)英-35無論是在降低LH還是雄激素水平都有顯著的效果。達(dá)英-35是第3代口服避孕藥，每片含醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）2 mg和炔雌醇0.035 mg。除具有一般OC的作用外，CPA為雄激素拮抗劑，可抑制雄激素合成限速酶細(xì)胞色素P45017α-羥化酶的活性，減少雄激素合成；并在靶器官與雄激素競爭結(jié)合受體，阻斷雄激素的外周作用，還可以促使睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化減少[9-10]。通過抑制下丘腦﹑垂體分泌LH，抑制卵泡膜細(xì)胞高雄激素生成，恢復(fù)下丘腦垂體-卵巢軸的正常功能[11]。同時雄激素水平降低還可增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，改善月經(jīng)失調(diào)，增強(qiáng)了促排卵作用，恢復(fù)正常排卵，提高受精率[12]。加上炔雌醇升高性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）降低游離睪酮水平的作用，所以使達(dá)英-35在療效上有更突出的表現(xiàn)[13]。

媽富隆也是口服避孕藥，每片含去氧孕烯0.15 mg和炔雌醇0.03 mg，與達(dá)英-35的成分差別在于孕激素是去氧孕烯，從研究結(jié)果可以看出，去氧孕烯的降低LH和雄激素的作用要弱于醋酸環(huán)丙孕酮﹑黃體酮。因此在使用時可以和另外的藥物合用，比如二甲雙胍以增強(qiáng)療效，達(dá)到最佳效果。

眾所周知，大劑量OC有增加胰島素抵抗的副作用，但研究表明低劑量OC對胰島素和葡萄糖影響很小，臨床使用是安全的。因此建議在治療時OC與雙胍類藥物等胰島素增敏劑合用，效果會更好。

孕激素后半周期療法不僅可使患者定期出現(xiàn)撤退性出血，子宮內(nèi)膜受到孕激素作用而得到保護(hù)，而且有研究顯示，單純孕激素療法對黃體生成素的過高分泌同樣有抑制作用，應(yīng)用一段時間后有可能使患者恢復(fù)排卵。本研究結(jié)果顯示，黃體酮可顯著降低LH，療效與達(dá)英-35類似，但需肌肉注射，引起患者疼痛，依從性較差；另外降低雄激素的療效不明顯，往往不作為首選和單獨(dú)使用，使用時建議與別的有降低T的藥物合用。

50%PCOS患者存在不同程度的胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥。過量胰島素作用于垂體的胰島素受體，可增加LH釋放并促進(jìn)雄激素的分泌，且可通過抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白合成，使游離睪酮增加。二甲雙胍是雙胍類口服降糖藥，可以增強(qiáng)全身胰島素的敏感性，可增加肌肉周圍組織對胰島素的敏感性，促進(jìn)外周組織葡萄糖的攝取和利用，并同時抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，抑制肝糖原的輸出，降低腸道葡萄糖吸收從而降低血糖。另一方面，它可以在受體后水平提高外周組織對胰島素的敏感性， 使餐后胰島素分泌減少， 減輕高胰島素血癥，從而改善胰島素抵抗，并由此減少垂體LH的釋放，減少雄激素的分泌。可見，二甲雙胍是通過降低胰島素和雄激素水平，阻斷了體內(nèi)內(nèi)分泌紊亂的惡性循環(huán)，起到治療PCOS的作用。有研究認(rèn)為，如PCOS患者對克氯米芬促排卵的反應(yīng)不佳，加用二甲雙胍可能取得良好的療效[14]。另外由于胰島素抵抗是PCOS的重要發(fā)病特征，而PCOS是性別特異性的代謝綜合征類型，常伴有糖耐量異常，10%患者40多歲時伴有2型糖尿病﹑三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇增高﹑高密度脂蛋白膽固醇降低。因此PCOS是糖尿病和代謝綜合征與心血管事件的高危因素[15]。二甲雙胍通過降低血糖，降低血中纖溶酶原激活劑抑制劑（PAI21）﹑游離脂肪酸和甘油三酯的水平，增加機(jī)體溶血栓的能力，抗動脈硬化，從而預(yù)防和延緩PCOS對心血管的不利影響[8]。從本研究結(jié)果可看出，二甲雙胍改善高LH作用不明顯，這一點(diǎn)與已有的一些研究結(jié)果不相符，這可能與樣本量﹑樣本差異有關(guān)，將在今后的研究中作進(jìn)一步探索，而其降低高雄激素血癥的作用也不如達(dá)英-35﹑媽富隆等藥物顯著，因此較少單獨(dú)使用。由于它同時具有的良好的胰島素增敏﹑調(diào)節(jié)糖脂代謝作用，往往和其他藥物聯(lián)合使用以達(dá)到降LH﹑降T，改善胰島素抵抗等內(nèi)分泌紊亂的最佳治療效果。

從本研究可以得出，在PCOS的治療中，不同的藥物都有各自的特點(diǎn)，達(dá)英-35在降低LH和T方面療效顯著；媽富隆次之；黃體酮有著類似達(dá)英-35的降低LH作用，但降低T的作用不明顯；二甲雙胍雖然降LH﹑T的作用稍遜色，但在胰島素抵抗，糖脂代謝方面有自己的優(yōu)勢，在治療時根據(jù)患者的特點(diǎn)將藥物適當(dāng)?shù)拇钆溥M(jìn)行聯(lián)合治療可能取得更好的療效。

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Curative Effect Analysis of Different Drugs in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome

/YANG Jun.// Medical Innovation of China，2014，11（16）：035-038

Objective：To analyze and compare the clinical efficacy of Diane-35，Marvelon，Dydrogesterone，Progesterone，Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome.Method：According to the different ways of treatment，100 patients with polycystic ovary syndrome were randomly divided into the Diane-35 group，the Marvelon group，the Dydrogesterone group，the Progesterone group，the Metformin group，20 cases in each group.Serum LH and serum testosterone of all the groups were measured and compared after 3 months of treatment.Result：After the treatment，serum LH of the Diane-35 group，the Marvelon group，the Dydrogesterone group，the Progesterone group were significantly decreased（P＜0.05），and the effects of the Diane-35 group，Progesterone group were significantly better than the Marvelon group and Dydrogesterone group（P＜0.05）.The level of serum testosterone of the Diane-35 group，the Marvelon group and the Metformin group were significantly decreased（P＜0.05），and the Diane-35 group was significantly better than the Metformin group，the Metformin group was significantly better than the Marvelon group （P＜0.05）.Conclusion：The Diane-35 treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS） patients with obvious effect，and drug combination maybe get better curative effect.

Polycystic ovary syndrome； Diane-35； Marvelon； Dydrogesterone； Progesterone；Metformin

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.011

2014-04-08） （本文編輯：歐麗）

①廣東省汕頭市中心醫(yī)院 廣東 汕頭 515031

楊軍

First-author’s address： The Central Hospital of Shantou City，Shantou 515031，China