熊去氧膽酸治療不同臨床分期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者2年臨床療效觀察

江龍中，陳亮，陳弈

·短篇論著·

熊去氧膽酸治療不同臨床分期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者2年臨床療效觀察

江龍中，陳亮，陳弈

目的觀察熊去氧膽酸（UDCA）對不同臨床分期原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者的臨床療效。方法45例PBC患者應(yīng)用UDCA治療2年，通過自身對照的方法觀察不同階段癥狀、生化學(xué)指標(biāo)變化。結(jié)果在熊去氧膽酸（UDCA）治療1年后，其生化學(xué)應(yīng)答率，巴黎標(biāo)準(zhǔn):Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者分別為77.78%、35.00%、30.77%、總應(yīng)答率42.86%，巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)：分別為88.89%、55.00%、53.85%、總應(yīng)答率61.90%（P＜0.05）。治療2年后，堿性磷酸酶（ALP）及γ—谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平，Ⅱ期患者由（249.67±171.58）U/L、（221.62±130.79）U/L、降為（69.28±79.82）U/L、（79.16±72.78）U/L，Ⅲ期患者由（348.22±271.85）U/L、（498.25±227.63）U/L、降為（145.21±114.91）U/L、（218.38±252.83）U/L，Ⅳ期患者由（289.78±190.64）U/L、（506.27± 316.64）U/L、降為（177.98±110.56）U/L、（223.16±267.84）U/L、（P＜0.05）。結(jié)論UDCA治療臨床Ⅱ期～Ⅳ期的PBC均出現(xiàn)良好的生化學(xué)應(yīng)答，以Ⅱ期應(yīng)答率最高，并且可改善PBC患者臨床癥狀。提示早期診斷，早期治療，應(yīng)用UDCA長期治療效果更明顯。

肝硬化，膽汁性；熊去氧膽酸；臨床分期；生化學(xué)應(yīng)答

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primay biliary cirrhosis，PBC）是一種病因未明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病[1]。目前認(rèn)為可能的病因是遺傳與環(huán)境因素的相互作用導(dǎo)致的免疫耐受喪失，從而啟動了針對肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)[2]，表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性非化膿性炎癥破壞和肝內(nèi)膽汁郁積[3]。隨著患者病情逐漸地發(fā)展，最終可引起肝臟纖維化或者肝硬化，并可能導(dǎo)致肝功能衰竭[4]。本病多累及中老年婦女，男女之比約為1：9，主要臨床表現(xiàn)為乏力、黃疸、皮膚瘙癢。早期確診及給予熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治療，可延緩PBC患者疾病進(jìn)展，推遲需要肝移植的時(shí)間[5]。我們應(yīng)用UDCA治療PBC患者，現(xiàn)將臨床特點(diǎn)及治療效果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2006年1月至2013年9月我院門診及住院的PBC患者45例，男1例，女44例；年齡32～71歲，平均年齡（51.6±12.2）歲。臨床診斷符合2000年美國肝病學(xué)會（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）關(guān)于PBC的診斷建議[6]，即①堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等反映膽汁淤積的生化指標(biāo)升高；②超聲和（或）膽管造影顯示膽管正常；③血清抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）和/或AMA-M2亞型陽性；④對血清AMA/AMA-M2陰性者，肝組織病理學(xué)檢查符合PBC的改變。符合①+②+③或①+②+④即確診為本病，并作為入選標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)疾病分期標(biāo)準(zhǔn)[7]：I期為肝功能正常的無癥狀期；II期為肝功能異常的無癥狀期；III期為肝功能異常的有癥狀期；IV期為肝硬化期。生化學(xué)應(yīng)答：（1）巴黎標(biāo)準(zhǔn)[8]：UDCA治療1年后膽紅素≤1mg/dl（1mg/dl=17.1μmol/L），ALP≤3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），AST≤2×ULN；（2）巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)[9]：UDCA治療1年后ALP下降40%或降至正常。所有患者均排除合并病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、藥物性肝損害及代謝性肝病等。

1.2 治療方法所有患者均給予UDCA（德國Falk藥廠）13～15 mg·kg-1·d-1口服。

1.3 檢測方法采用免疫印跡法檢測AMA-M2（歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷有限公司試劑）；采用間接免疫熒光法檢測AMA（歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷有限公司試劑）；使用日立7170全自動生化分析儀及其配套試劑測定肝功能。

2 結(jié)果

2.1 臨床分期情況在45例患者中，入院時(shí)臨床分期為I期3例，II期9例，III期20例，IV期13例。20例III期和13例IV期患者在UDCA治療后，臨床癥狀改善情況見表1。

2.2 血生化學(xué)指標(biāo)的變化見表2。

表1 III期和IV期PBC患者在UDCA治療后癥狀改善情況

2.3 療效情況在治療1年后，按照巴黎標(biāo)準(zhǔn)和巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)兩種標(biāo)準(zhǔn)考核療效有差異（表3）。

表2 不同臨床分期PBC患者治療前后血生化指標(biāo)（）的變化

表2 不同臨床分期PBC患者治療前后血生化指標(biāo)（）的變化

與治療前比，①P＜0.01；與治療1年比，②P＜0.05

例數(shù)檢測項(xiàng)目治療前治療6個(gè)月治療1年治療2年I期3GGT（U/L）29.9±11.6—29.1±13.626.7±14.1 ALP（U/L）72.3±22.1—71.1±27.967.9±36.6 II期9GGT（U/L）249.6±171.8117.3±89.682.9±69.4①69.2±79.8①ALP（U/L）221.6±130.7109.0±75.298.4±62.5①79.1±72.8①III期20GGT（U/L）348.2±271.5225.3±211.3182.5±123.7①145.1±114.9①②ALP（U/L）498.2±227.3294.6±348.8249.7±302.7①218.3±252.3①IV期13GGT（U/L）289.7±190.4194.0±156.5189.5±129.9①177.8±110.5①ALP（U/L）506.2±316.4302.4±246.2279.6±302.5①223.6±267.4①②

表3 療效（%）情況

3 討論

PBC是一科隱匿性進(jìn)展的膽汁淤積性肝病，以往在我國報(bào)道較少，患者在被診斷為PBC時(shí)往往已出現(xiàn)了明顯的黃疸或發(fā)生了肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥。隨著對該病認(rèn)識的提高，特別是對其具有特異性診斷意義的AMA和AMA-M2檢測的廣泛推廣應(yīng)用，使一些無癥狀或肝功能輕度異常的早期PBC患者得以早期發(fā)現(xiàn)。該病發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，亦沒有特效的治療方法，臨床上多進(jìn)行支持和對癥治療[10]，以延緩或阻止病程進(jìn)展至肝硬化，延長患者的生存期[11]。

在本研究中，我們按照國際上比較公認(rèn)的分期方法，依據(jù)臨床表現(xiàn)及肝功能結(jié)果將PBC分為4期，利用自身前后對照的研究方法，觀察了45例患者應(yīng)用UDCA治療前后臨床癥狀和肝功能指標(biāo)的變化。本組患者以中年女性為多，主要有乏力、皮膚瘙癢、黃疸等主要癥狀，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[12～14]。本組51.7%患者無明顯癥狀，總膽紅素＜20μmol/L，與國外文獻(xiàn)報(bào)道的無癥狀PBC患者的比例[15]相當(dāng)。本組患者在確診時(shí)，ALP、γ-GT水平多明顯升高，經(jīng)UDCA治療1年后，ALP和γ-GT明顯下降，轉(zhuǎn)氨酶水平于治療1年時(shí)多數(shù)恢復(fù)正常。文獻(xiàn)報(bào)道，對AMA陰性的PBC患者，因其臨床表現(xiàn)及生化學(xué)改變與慢性肝炎相似，如果患者拒絕肝活檢就難以明確病因[16,17]。若經(jīng)UDCA治療有效，應(yīng)考慮到PBC的可能。

UDCA是目前唯一被美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療PBC的藥物。2009年AASLD和EASL發(fā)布的有關(guān)PBC治療指南也都推薦應(yīng)用該藥治療PBC,其作用機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)[18，19]：①可以促進(jìn)膽汁酸向膽小管排泌，并且競爭性抑制膽汁酸在回腸的重吸收，從而降低了疏水性膽汁酸的濃度，保護(hù)肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞；②通過抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，抑制膽管上皮細(xì)胞組織相容性抗原的過度表達(dá)，抑制損傷性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，提升有益細(xì)胞因子的表達(dá)水平；③通過抑制肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞線粒體膜的通透性，激活表皮生長因子受體，促分裂原活化蛋白激酶，起到抑制膽管細(xì)胞凋亡的作用。

一項(xiàng)薈萃分析納入7個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)和6個(gè)延長隨訪研究，包括1038例PBC患者，經(jīng)UDCA治療，可顯著改善了患者的生化指標(biāo)，延緩早期患者的疾病進(jìn)展，減少了對肝移植的需要，降低了病死率[20]。另一項(xiàng)研究納入165例早期PBC患者，平均隨訪7年，在UDCA治療1年時(shí)達(dá)到巴黎標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)答的患者，長期預(yù)后良好，極少發(fā)生肝衰竭或肝硬化[21]。在本研究中，在UDCA治療1年后患者的肝功能指標(biāo)得到了明顯的改善，多數(shù)患者肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，尤以Ⅱ期患者為最顯著，并在2年時(shí)穩(wěn)定于正常水平，獲得了較好的治療效果及預(yù)后。

既往研究顯示,應(yīng)用UDCA治療對于退黃作用較明顯，而對于改善皮膚瘙癢和乏力，作用不明顯[23]。在本研究中，患者在UDCA治療1年后少數(shù)患者上述癥狀好轉(zhuǎn)，隨著治療時(shí)間的延長，自覺癥狀改善的患者數(shù)量有所增加。文獻(xiàn)報(bào)道，巴，和巴塞羅那評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中生化應(yīng)答患者的生存率與健康人群相似[22]。本研究也根據(jù)兩種評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對治療應(yīng)答效果進(jìn)行了比較，結(jié)果其評價(jià)結(jié)果顯示出明顯的差異，符合巴塞羅那應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的患者比例明顯高于巴黎標(biāo)準(zhǔn)，考慮可能與巴黎標(biāo)準(zhǔn)中評價(jià)指標(biāo)較多，需同時(shí)滿足多個(gè)指標(biāo)有關(guān)。

對于PBC患者，一經(jīng)確定診斷，均應(yīng)長期積極給予足量的UDCA治療。雖然UDCA的抗膽汁酸淤積的詳細(xì)機(jī)制和確切臨床療效的研究工作仍在進(jìn)行中[23]，但UDCA對各期患者都有一定的治療效果，越早期的PBC患者對UDCA應(yīng)答越好。須加強(qiáng)對此病的認(rèn)識，及早診斷，早治療，以獲得更好的療效。

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（收稿：2013-12-02）

（校對：陳宗炳）

A two-year clinical study on the efficacy of ursodeoxycholic acid on primary biliary cirrhosis in different stages

Jiang Longzhong，Chen Liang，Chen Yi.Department of Infectious Diseases，City Hospital，Tongling 244000

Liver cirrhosis，billiary;Ursodeoxycholic acid;Period;Biochemical respond

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.026

244000安徽省銅陵市立醫(yī)院感染病科

江龍中，男，45歲，醫(yī)學(xué)學(xué)士，主治醫(yī)師。主要從事感染性疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:Jianglongzhong88@126.com