肝動脈化療栓塞術(shù)中注入重組人血管內(nèi)皮抑制素治療中晚期肝癌的療效及安全性分析

蘇煜，周志鴻，王強

·短篇論著·

肝動脈化療栓塞術(shù)中注入重組人血管內(nèi)皮抑制素治療中晚期肝癌的療效及安全性分析

蘇煜，周志鴻，王強

目的觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素經(jīng)肝動脈灌注聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的近期及遠期療效。方法將64例中晚期肝癌患者分為對照組（n=30例)，僅予以TACE治療，和觀察組（n=34例），在行TACE治療時，同時經(jīng)肝動脈注入重組人血管內(nèi)皮抑制素，比較兩組近、遠期療效，觀察治療前后腫瘤直徑、KPS評分及AFP變化，分析兩組毒副反應(yīng)。結(jié)果觀察組治療總有效率（64.7%）明顯高于對照組（43.3%，P＜0.05）；兩組患者治療后腫瘤直徑[（4.0±1.2）cm和（4.9±1.3）cm]較治療前[（6.7±2.0）cm和（6.6±2.2）cm]明顯縮?。≒＜0.05），KPS評分明顯升高[（92.5±9.8）對（76.1±4.5）和（84.8±8.6）對（75.2±3.4），P＜0.05]，AFP明顯降低[（547.2±160.7）μg/L對（1275.3±316.8）μg/L和（558.5±176.4）μg/L對（1218.8±337.9）μg/L，P＜0.05]，且觀察組腫瘤直徑[（4.0±1.2）cm、KPS評分（92.5±9.8）較對照組縮?。?.9±1.3）cm或升高（84.8±8.6）更為顯著，P＜0.05]；兩組毒副反應(yīng)比較差異無顯著性（P＞0.05）；隨訪1年，觀察組患者病死率（5.9%）和肝外轉(zhuǎn)移率（14.7%）明顯低于對照組患者（16.7%和26.7%，P＜0.05）。結(jié)論在行TACE治療時加用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療中晚期肝癌患者可明顯提高近期及遠期療效，縮小腫瘤直徑和改善KPS評分，且不會加重毒副反應(yīng)。

肝癌；重組人血管內(nèi)皮抑制素；經(jīng)導管動脈化療栓塞；治療

肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是發(fā)生率較高的惡性腫瘤，具有遠處臟器組織轉(zhuǎn)移、復發(fā)率高、病情預后差等特點。早期治療HCC的有效措施為外科手術(shù)切除，但由于該病缺乏典型的臨床癥狀和體征，大部分HCC患者到醫(yī)院就診時已處于中晚期階段，難以采取手術(shù)治療[1，2]。目前，肝動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成為治療中晚期HCC患者的首選治療措施，但術(shù)后腫瘤組織因嚴重缺血缺氧而導致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達水平明顯升高，使得HCC極易復發(fā)和出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素可對VEGF促血管生成的生理性作用予以有效地拮抗，進而明顯抑制腫瘤血管的生成速度[4]。近些年，我們在行TACE時應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療中晚期肝癌，療效較為理想，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料64例中晚期肝癌患者均為本院介入放射科2010年5月至2013年2月期間住院行TACE治療的患者，根據(jù)臨床癥狀、體征、影像學（CT或MRI）及肝穿刺組織病理學檢查確診。根據(jù)治療意愿將患者分為對照組[n=30，男18例，女12例；平均年齡為（57.5±8.2）歲，Child-Pugh A級24例，B級6例，Karnofsky評分為（75.2±3.4）分，腫瘤直徑為5～7cm]和觀察組[n=34，男20例，女14例；平均年齡為（58.7±8.6）歲，Child-Pugh A級26例，B級8例，Karnofsky評分為（76.1±4.5）分，腫瘤直徑為5～8 cm]。兩組患者在各指標方面比較，差異無顯著性（P＞0.05）。所有患者均簽署知情同意書，本研究已通過本院倫理委員會批準。

1.2 治療方法對照組患者僅予以TACE治療，即選擇seldinger法穿刺插管，行腸系膜上動脈、腹腔動脈和肝固有動脈造影。然后，再選擇性插入腫瘤組織供血動脈進行造影，將奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）200 mg與碘化油10～20 ml混合，注入栓塞腫瘤組織；在觀察組，TACE操作步驟與對照組相同，另將重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度，煙臺麥得津生物工程股份有限公司，批號：20140204）30 mg加入混合液混合，經(jīng)穿刺導管注入腫瘤組織的供血動脈。所有患者每間隔4 w治療1次，共治療2～3次，每次治療方案均相同。

1.3 近期療效判斷標準所有患者在完成治療后4 w應(yīng)用WHO制定的實體瘤客觀評價標準對療效予以評估，即完全緩解（CR）：肝癌病灶組織消失，持續(xù)時間＞4 w；部分緩解（PR）：肝癌組織最長直徑減少＞30%；疾病進展（PD）：肝癌病灶組織最長直徑增加＞20%或出現(xiàn)新的肝癌病灶組織；疾病穩(wěn)定（SD）：肝癌病灶組織變化介于PR和PD之間。治療總有效率=CR+PR。檢測治療前后血清AFP水平。

1.4 毒副反應(yīng)判定根據(jù)WHO毒副反應(yīng)分級標準對兩組治療期間和治療后患者的毒副反應(yīng)予以評價。

1.5 統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05表示差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效的比較觀察組治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組療效（%）比較

2.2 兩組臨床指標變化的比較兩組患者治療后腫瘤直徑較治療前均明顯縮?。≒＜0.05，圖1和圖2），KPS評分明顯升高（P＜0.05），AFP明顯降低（P＜0.05），且觀察組腫瘤直徑、

表2 兩組臨床指標（）變化比較

表2 兩組臨床指標（）變化比較

與治療前比，①P＜0.05；與對照組治療后比，②P＜0.05

例數(shù)腫瘤直徑（cm）KPS評分AFP（μg/L）觀察組治療前346.7±2.076.1±4.51275.3±316.8治療后344.0±1.2①②92.5±9.8①②547.2±160.7①對照組治療前306.6±2.275.2±3.41218.8±337.9治療后304.9±1.3①84.8±8.6①558.5±176.4①

圖1 DSA影像首次TACE治療顯示腫瘤組織

圖2 DSA影像2次治療后肝癌病灶較治療前明顯縮小

KPS評分較對照組縮小或升高更為顯著（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較兩組毒副反應(yīng)比較，差異無顯著性（P＞0.05，表3）。

2.4 遠期療效比較所有患者均隨訪1年，對照組患者死亡5例（16.7%），肝外轉(zhuǎn)移8例（26.7%）；觀察組患者死亡2例（5.9%)，肝外轉(zhuǎn)移5例（14.7%)。兩組病死率和肝外轉(zhuǎn)移率比較，差異有顯著性（P＜0.05）。

表3 兩組毒副反應(yīng)（%）比較

3 討論

HCC是含有豐富血管組織的惡性腫瘤，腫瘤組織生長速度極快，易出現(xiàn)肝內(nèi)及血行轉(zhuǎn)移，主要原因是供應(yīng)腫瘤組織營養(yǎng)物質(zhì)的血管大量形成。TACE可對腫瘤組織的供血血管予以栓塞，使得大量腫瘤細胞因缺乏營養(yǎng)而凋亡，進而達到治療的目的[5，6]。但介入治療后腫瘤組織血管再生可導致肝癌復發(fā)和出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，從而對TACE療效產(chǎn)生影響[7，8]。

重組人血管內(nèi)皮抑素是一種血管生成抑制劑，可通過抑制VEGF受體而阻止血管內(nèi)皮細胞與VEGF的相互結(jié)合，進而影響VEGF促進腫瘤血管生成的生理學作用，阻止VEGF介導的血管內(nèi)皮細胞遷移運動[9，10]。此外，重組人血管內(nèi)皮抑素還可與其他物質(zhì)競爭性結(jié)合，干擾其信號傳導過程，其藥理作用與治療劑量呈正相關(guān)，且不會抑制其他類型細胞的生長速度，也不會產(chǎn)生化療藥物治療所致的各種毒副作用[10，11]。但僅依靠重組人血管內(nèi)皮抑素治療HCC，其血藥作用濃度下降速度較快，治療劑量過大也會影響機體的生理代謝過程[12，13]。本研究將重組人血管內(nèi)皮抑素與碘化油相互混合，然后行TACE治療，使得上述混合液長期積蓄在腫瘤組織內(nèi)，使得血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)休眠、衰老或凋亡等病理學改變，起到間接抑制腫瘤細胞生長的作用，還可利用碘化油切斷供應(yīng)腫瘤組織營養(yǎng)物質(zhì)的血管，最終導致腫瘤細胞缺血而死亡[14，15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組；1 a病死率和肝外轉(zhuǎn)移率明顯低于對照組；腫瘤直徑、KPS評分較對照組縮小或升高更為顯著；且兩組毒副反應(yīng)比較差異無顯著性。由此可見，在TACE治療時加用恩度治療中晚期肝癌患者可明顯提高近期及遠期療效，縮小腫瘤直徑和改善KPS評分，且不會加重毒副反應(yīng)。

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（收稿：2014-07-28）

（校對：陳宗炳）

Application of recombinant human endostatin in transcatheter arterial chemoembolization in treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma

Su Yu，Zhou Zhihong，Wang Qiang.Department of Radiology，Tianyou Hospital，University of Science and Technology，Wuhan 430064

Hepatocellular carcinoma;Endostatin;Transcatheter arterial chemoembolization;Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.022

430064武漢市武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院介入放射科（蘇煜）；湖北省赤壁市中醫(yī)醫(yī)院放射科（周志鴻）；河南省蘭考中心醫(yī)院放射科(王強)

蘇煜，男，42歲，大學本科，主治醫(yī)師。主要從事放射介入治療工作。E-mail:suyutyyy@126.com