托伐普坦治療頑固性腹水療效及安全性分析*

鄭俊福，張鑫，趙文敏，李鵬，范春蕾，李冰，李磊，董培玲，丁惠國

·肝硬化·

托伐普坦治療頑固性腹水療效及安全性分析*

鄭俊福，張鑫，趙文敏，李鵬，范春蕾，李冰，李磊，董培玲，丁惠國

目的觀察高度選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦治療頑固性腹水的療效和安全性。方法在39例終末期肝?。?0例肝硬化、19例肝硬化合并肝癌）引起的頑固性腹水患者，常規(guī)給予利尿劑（呋塞米80 mg/d；螺內(nèi)酯160 mg/d）及白蛋白治療的基礎(chǔ)上，給予托伐普坦15 mg/d口服，治療5～14 d。觀察尿量、腹水消退、雙下肢水腫改善及血清鈉和肝功能變化情況。結(jié)果在托伐普坦治療結(jié)束后24 h，患者平均尿量為（3533.3± 154.65）ml/d，明顯高于治療前（1851.3±167.12）ml/d（P＜0.01）;82.5%（32/39）患者腹水改善，2例I型肝腎綜合征患者對托伐普坦治療無明顯效果；在21例低鈉血癥患者中，血清鈉較治療前[（128.1±4.25）mmol/L]明顯上升[（132.9±4.1）mmol/l，P＜0.01]；治療前后患者M(jìn)ELD評分[（37.5±5.6）對（38.1±5.7）]、血鉀水平[（4.1±0.5）mmol/L對（4.2±0.6）mmol/L]無明顯變化；該藥的不良反應(yīng)以口干、口渴為主，發(fā)生率為15.4%。結(jié)論托伐普坦對終末期肝病引起的頑固性腹水患者有一定的利尿作用，可同時(shí)糾正低鈉血癥，短期應(yīng)用托伐普坦對肝功能無明顯影響。

頑固性腹水；終末期肝??；托伐普坦；低鈉血癥

腹水是肝硬化等終末期肝病的常見并發(fā)癥之一。在腹水的病因中，85%是由于肝硬化所致[1]。在肝硬化腹水患者中，10%～15%腹水患者發(fā)展為頑固性腹水。歐美指南對頑固型腹水的定義是指經(jīng)過限鹽（小于2 g/d）和利尿劑（呋塞米160 mg/d；螺內(nèi)酯400 mg/d）等標(biāo)準(zhǔn)治療至少1 w，或腹腔穿刺后大量放腹水后很快又早期復(fù)發(fā)，腹水仍不能消退或滿意控制的臨床狀態(tài)[2，3]。頑固性腹水是終末期肝病患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，治療困難，預(yù)后極差[1～3]。目前國外指南推薦頑固性腹水的治療包括低鈉飲食、足量的利尿劑、大量放腹水、經(jīng)頸靜脈門體靜脈分流術(shù)（TIPS）及肝移植[2，3]，仍缺乏有效的治療方法。托伐普坦（tolvapta）是一種血管加壓素V2受體拮抗劑。托伐普坦具有強(qiáng)大的促排水作用。Okita K et al[4]臨床研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦對單純性肝硬化腹水及低鈉血癥有較好的治療效果。但是，托伐普坦對終末期肝病引起的頑固性腹水的療效及安全性如何，國內(nèi)外未見報(bào)告。本研究觀察了托伐普坦治療終末期肝病合并頑固性腹水患者的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象2012年5月～2013年2月符合條件的39例終末期肝?。ǜ斡不?0例或合并原發(fā)性肝癌19例）導(dǎo)致的頑固性腹水患者被納入研究。診斷符合2010年慢性乙型肝炎防治指南及中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）[5，6]。頑固性腹水的診斷參考美國肝病學(xué)會2012年發(fā)布的腹水處置指南[3]，結(jié)合我們臨床經(jīng)驗(yàn)行適當(dāng)修改，即，①限制鈉攝入（＜6 g/d）、間斷輸注白蛋白（10～20 g/d）和大劑量利尿劑（呋塞米160 mg/d；螺內(nèi)酯200 mg/d）治療1 w；②或經(jīng)治療性腹腔穿刺放腹水（3000～5000 ml）后2 w腹水仍不能有效控制。排除心、肺、腦及嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病及合并嚴(yán)重的精神疾病。肝腎綜合征診斷參考2007年國際腹水協(xié)會制定的肝腎綜合征診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)[7]，即，①血清肌酐＞1.5 mg/dl或48 h內(nèi)較基線增加0.5 mg/dl；②除外休克及正在或最近應(yīng)用過腎毒性藥物；③除外腎臟器質(zhì)性病變、尿蛋白陽性及紅細(xì)胞＞5個/HP和（或）異常腎臟超聲影像?；颊呒凹覍俳o出知情同意書，本研究方案獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法在限制鹽攝入（＜6 g/d）、間斷輸注白蛋白（10～20 g/d）及常規(guī)利尿劑（呋塞咪40～80 mg/d，螺內(nèi)酯80～160 mg/d）的基礎(chǔ)上，給予托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司）15 mg/d口服，持續(xù)服用5～14 d后停藥，隨訪1月。

1.3 觀察指標(biāo)記錄24h尿量，晨起空腹測定腹圍、體質(zhì)量。采用170型電化學(xué)發(fā)光法測定乙型肝炎病毒標(biāo)志物和丙型肝炎病毒標(biāo)志物（Roche公司，德國）；采用電化學(xué)發(fā)光法測定甲胎蛋白（雅培公司試劑，美國）；使用全自動生化分析儀檢測血清生化及腎功能指標(biāo)（AU5400，奧林巴斯公司，日本）。

1.4 療效評價(jià)①尿量顯著改善：24 h尿量較治療前增加大于1000 ml，尿量改善：24 h尿量較治療前增加500ml～1000 ml，尿量無變化：24 h尿量較治療前增加小于500 ml；②下肢水腫：選擇雙足中水腫程度較重一側(cè)，檢查部位選擇脛骨嵴或足背。顯著改善：完全看不到壓痕為無水腫，改善：可見壓痕為輕度水腫，無變化：明顯壓痕為重度水腫；③腹圍：平臥以臍的水平位置繞腹一周測定腹圍。顯著改善：治療后腹圍減少2 cm以上，改善：腹圍減少0～2 cm，無變化：無減少或增加。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征見表1。

表1 39例頑固性腹水患者臨床基本特征（%）

2.2 療效在托伐普坦治療結(jié)束時(shí)，評價(jià)患者24 h尿量，下肢浮腫及腹圍變化情況?；颊?4 h尿量為（3533.3±154.6）ml，明顯多于治療前的（1851.3± 167.1）ml（P＜0.01）；在39例患者中，治療結(jié)束時(shí)32例（82.5%）腹水明顯改善或改善；治療開始時(shí)存在下肢水腫的24例患者在治療結(jié)束時(shí)22例（91.7%）顯著改善或改善；亞組分析發(fā)現(xiàn)，在治療開始時(shí)合并肝癌的19例患者在治療結(jié)束時(shí)16例（84.2%）腹水顯著改善或改善；在治療開始時(shí)合并肝腎綜合征的9例患者在治療結(jié)束時(shí)7例（77.8%）腹水顯著改善或改善，但其中I型肝腎綜合征患者在托伐普坦治療后，對消退腹水無效（表2）。治療前存在低鈉血癥患者21例（53.8%）。在低鈉血癥患者中，血清鈉較治療前明顯上升（P＜0.01，表3）。

表2 治療前后主要觀察指標(biāo)及特殊并發(fā)癥改善情況（%）

表3 治療前后血鈉濃度比較

2.3 不良反應(yīng)評價(jià)本組口干、口渴為主要不良反應(yīng)，發(fā)生率為15.4%。13例肝性腦病患者在治療后病情無加重，經(jīng)脫氨灌腸等治療，其中11例肝性腦病程度明顯減輕。在9例肝腎綜合征患者中2例1型肝腎綜合征患者尿量無增加，腎功能持續(xù)惡化，在治療結(jié)束3 d后死亡；在7例2型肝腎綜合征患者中，5例腎功能好轉(zhuǎn)。在39例患者中，11例在治療結(jié)束1 m死亡，與應(yīng)用藥物無關(guān)，主要死因?yàn)樵谥委熐耙呀?jīng)發(fā)生肝腎綜合征、肝癌及肝硬化的并發(fā)癥。本組患者治療前后肝功能無明顯變化（表4）。

表4 治療前后MELD評分、肝功能、凝血及電解質(zhì)比較

3 討論

肝硬化患者腹水的形成主要與兩個發(fā)病機(jī)制有關(guān)[8，9]：即門脈高壓和腎水鈉潴留。門靜脈壓力水平不斷增加的門脈血流代償可引起門靜脈高壓逐漸形成，并將壓力向后傳導(dǎo)至內(nèi)臟毛細(xì)血管，結(jié)果是多余的液體首先在腹腔積聚。門脈竇壓力升高也與外周的尤其是內(nèi)臟動脈血管的擴(kuò)張有關(guān)，內(nèi)臟動脈血管的擴(kuò)張導(dǎo)致動脈供血局部內(nèi)臟血流增加，進(jìn)一步加重門脈高壓，降低中心（或有效）循環(huán)血容量。第二個機(jī)制是腎水鈉潴留，這也與門脈高壓有關(guān)并且先于腹水出現(xiàn)，但對腎水鈉潴留這一機(jī)制是有爭議的：是門脈高壓誘導(dǎo)的肝腎反饋?zhàn)饔肹10～12]還是肝硬化腹水患者血流動力學(xué)紊亂，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)？有人認(rèn)為早期發(fā)生的水鈉潴留并不是對于動脈血容量顯著下降的反應(yīng)[13～15]。

在失代償晚期肝硬化，由于外周血管阻力進(jìn)一步下降，易發(fā)生低血壓，為維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定，機(jī)體往往通過兩個機(jī)制形成代償。一個是釋放更多的血管收縮因子以增加外周血管阻力，另一個是增加心輸出量以充滿擴(kuò)張的外周血管床[16，17]。隨著肝硬化的進(jìn)展和外周血管擴(kuò)張到一定程度，心臟將不能代償，這時(shí)，阻止動脈低血壓發(fā)生只有通過進(jìn)一步增加內(nèi)源性血管活性物質(zhì)，如交感神經(jīng)系統(tǒng)、抗利尿激素和加壓素的釋放[18]。血管加壓素（vasopressin，AVP）又稱抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH），由下丘腦的視上核和視旁核的神經(jīng)元分泌，與遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞管周膜上的V2受體結(jié)合后，增加管腔膜上的水通道，從而增加水的通透性，水通過管腔膜進(jìn)入細(xì)胞后，自由通過基側(cè)膜進(jìn)入毛細(xì)血管而被重吸收，使尿液濃縮，尿量減少，腎小球-腎小管平衡被破壞，是肝硬化腹水發(fā)生的重要機(jī)制[18～21]。

如何減少肝硬化腹水患者的水鈉潴留？螺內(nèi)酯的代謝產(chǎn)物能競爭性地抑制醛固酮與遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的特異性受體蛋白結(jié)合，影響K+-Na+交換，發(fā)揮排Na+、排水、保K+作用。但是，螺內(nèi)酯起效慢，用藥2～4天后才起利尿作用。另一個常用的利尿劑，呋噻米作用于髓袢升支細(xì)胞，減少Cl-和Na+的重吸收，還可通過增加腎血流量而利尿。其利尿作用強(qiáng)大，口服吸收快，30分鐘起效，1～2小時(shí)后達(dá)高峰，3～4小時(shí)作用消失。新的利尿藥物托伐普坦不同于前面提到的兩類利尿劑，其為高度選擇性非肽類血管加壓素V2受體拮抗劑，不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)或交感神經(jīng)系統(tǒng)，利尿作用強(qiáng)，能增加尿液排出和抑制水的重吸收，對血清鉀和尿液鈉、鉀濃度的影響并不顯著，且能明顯減輕患者體質(zhì)量和水腫程度，有效糾正低鈉血癥[22～25]。

在肝硬化腹水患者中，10%～15%是因?yàn)槔騽┑哪蜮c排泄作用不足，或者更常見的是，由于利尿劑的嚴(yán)重副作用迫使病人不得不停用利尿劑，以致發(fā)展為頑固性腹水。許多頑固性腹水病人也伴隨腎功能不全或肝腎綜合征2型。目前國內(nèi)外指南推薦頑固性腹水的治療包括低鈉飲食、足夠的利尿劑量、定期大量放腹水或經(jīng)頸靜脈門體靜脈分流術(shù)（TIPS）及肝移植。腹腔穿刺大量放液是治療頑固性腹水最簡便的方法，但放液后的最常見的并發(fā)癥為“有效的”低血容量和腎損傷，這被叫做腹腔穿刺放液誘導(dǎo)的心功能不全（PICD），增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在理論上，血漿擴(kuò)容是預(yù)防PICD的有效方法。因?yàn)檠軘U(kuò)張是PICD發(fā)生的關(guān)鍵因素，推測血管收縮劑（如特力加壓素或米多君）可預(yù)防PICD，但無臨床證據(jù)的支持。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)TIPS較反復(fù)穿刺放液能有效控制腹水。然而，TIPS的置入加重了肝性腦病發(fā)生的可能[26]。因此，考慮到放置TIPS的許多禁忌證，使其的應(yīng)用仍有爭議。穿刺放液仍是治療頑固性腹水的首選。臨床研究發(fā)現(xiàn)，只有肝移植可能提高這些患者的生存率。大多數(shù)頑固性腹水的肝硬化病人伴有低鈉血癥及血管加壓素的釋放增加。最近一項(xiàng)多中心的RCT驗(yàn)證了satavaptan對肝硬化病人的排水作用。聯(lián)合低劑量利尿劑，應(yīng)用satavaptan治療14天，加速了非難治性腹水的肝硬化病人的腹水消退[27]。托伐普坦是一類新的排水藥物，也不同于satavaptan，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚不多，對頑固性腹水的療效尚未見報(bào)告。

本組39例終末期肝病患者均有嚴(yán)重的肝硬化基礎(chǔ)，其中19例合并肝癌，并存在多種肝硬化并發(fā)癥，如并發(fā)肝性腦病13例，肝腎綜合征9例，均存在頑固性腹水。在托伐普坦治療后，90%患者尿量增加。其中對合并2型肝腎綜合征的7例患者，尿量也有明顯增加，對合并肝性腦病的13例患者的治療是安全的，其中11例患者經(jīng)針對肝性腦病的治療，肝性腦病程度有所減輕，而4例尿量無增加的患者，其中2例為1型肝腎綜合征，2例存在嚴(yán)重的腹腔感染，經(jīng)積極抗生素治療，腹腔感染仍不能控制，其余13例存在腹腔感染的患者，經(jīng)有效抗生素治療后，對托伐普坦治療仍有尿量增加反應(yīng)。因此，考慮托伐普坦對1型肝腎綜合征患者無效，對存在腹腔感染患者的治療效果差，應(yīng)積極應(yīng)用抗生素控制腹腔感染，當(dāng)感染控制后可再應(yīng)用托伐普坦治療腹水。

本組外周浮腫緩解率達(dá)到91.6%，但只有19例（48.7%）患者同時(shí)腹水明顯消退。因此，托伐普坦對增加晚期肝硬化患者尿量效果更明顯，而腹水消退作用稍差。頑固性腹水的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，多認(rèn)為與肝臟滅活作用減弱、有效循環(huán)血量顯著減少、腎臟血流灌注不足、抗利尿激素和雌激素增多、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)釋放的胰激肽（賴氨酰緩激肽、血管舒張素）減少、前列腺素、心房利鈉多肽（ANP）減少等體液性物質(zhì)的形成和滅活異常有關(guān)[3]。因此，治療頑固性腹水應(yīng)多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。托伐普坦可明顯提高合并低鈉血癥患者血鈉水平，但對于血鈉正常者無明顯提升作用。

總之，托伐普坦對于終末期肝病合并頑固性腹水療效顯著，可同時(shí)糾正低鈉血癥，對肝功能無明顯影響。由于病例數(shù)少，沒有嚴(yán)格的對照，托伐普坦對于終末期肝病合并頑固性腹水的療效及安全性仍需要臨床大樣本病例的驗(yàn)證。

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（收稿：2014-05-08）

（校對：陳從新）

Efficacy and safety of tolvaptan in the treatment of patients with refractory ascites

Zheng Junfu，Zhang Xin，Zhao Wenmin，et al. Department of Gastroenterology and Hepatology，Youan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of highly selective vasopressin V2 receptor antagonist tolvaptan in the treatment of patients with refractory ascites.MethodsThirty-nine patients with endstage liver diseases and refractory ascites（20 patients with cirrhosis and 19 patients with hepatocellular carcinoma）were enrolled in this study.In additional to conventional diuretics（furosemide 80 mg/d and spironolactone 160 mg/ d）and albumin therapy，the patients received tolvaptan orally at dose of 15 mg/d for 5 to 14 days.The urine amount，ascites，lower extremity edema，serum sodium and liver function tests were observed.Results The average urine amount per day after tolvaptan treatment was[（3533.3±154.65）ml/d]，significantly higher than the baseline [（1851.3±167.12）ml/d，P＜0.01]；Ascites was improved in 82.5%（32/39）of all patients，and in 84.2%of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma，but only in 77.8%of cirrhotic patients with hepatorenal syndrome；Two patients with hepatorenal syndrome type I were not responsive to tolvaptan treatment；The serum sodium levels increased to[（132.9±4.1）mmol/l]after treatment，significantly higher than in pre-treatment[（128.1±4.25）mmol/ L，P＜0.01]in 21 patients with hyponatremia；MELD scores and serum potassium before treatment were（37.5±5.6）and（4.1±0.5）mmol/L，respectively，which were not improved after tolvaptan treatment[（38.1±5.7）and（4.2±0.6）mmol/L，respectively]；Dry mouth and thirst were the main adverse effects in the patients receiving tolvaptan and the occurrence rate was 15.4%.ConclusionsTolvaptan is effective in correcting hyponatremia in patients with end-stage liver diseases and refractory ascites，without adverse effect on liver functions as a short-term application.

Refractory ascites；End-stage liver diseases；Tolvaptan；Hyponatremia

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（編號：2013-3-072）

100069北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院消化中心

鄭俊福，男，35歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事傳染病及肝病研究。E-mail:zhengjunfu1979@foxmail.com

丁惠國，E-mail:dinghuiguo@medmail.com.cn

Tel:010 83997155，F(xiàn)ax:010-63295525

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.016