恩替卡韋與拉米夫定治療HBV相關(guān)性肝衰竭患者療效Meta分析

張冬琴，張海月，吳吉圓，王魯文，龔作炯

·肝衰竭·

恩替卡韋與拉米夫定治療HBV相關(guān)性肝衰竭患者療效Meta分析

張冬琴，張海月，吳吉圓，王魯文，龔作炯

目的系統(tǒng)評價恩替卡韋（ETV）和拉米夫定（LAM）治療乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)性肝衰竭患者的療效。方法應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PUBMED、MEDLINE、EMBASE、CNKI、VIP、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有比較恩替卡韋和拉米夫定治療重型乙型肝炎、HBV相關(guān)性肝衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），檢索時間均為建庫至2014年4月1日。同時手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2人獨(dú)立進(jìn)行RCT的篩選、資料提取和質(zhì)量評價，采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入14個研究，共1383例患者（ETV組622例，LAM組761例）。結(jié)果顯示，在治療HBV相關(guān)性肝衰竭12 w和24 w，ETV能更有效地降低血清ALT及總膽紅素水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=3.24或z=2.26，P＜0.02；z=1.92或z=2.23，P＜0.03）；在治療12 w時，相比LAM治療，ETV顯著提高PTA水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=2.09，P=0.04），但在24 w時，兩組無明顯差異（z=1.76，P=0.08）；在治療12 w和24 w時，ETV組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率分別為18.2%和49.5%，與LAM組相比均無顯著性差異（13.6%和52.1%）；在治療12 w和24 w時，ETV組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為37.5%和77.5%，顯著高于LAM組的23.0%（P=0.04）和52.0%（P=0.002）；在治療12 w和24 w時，ETV組患者的病死率分別為8.2%和12.8%，顯著低于LAM組的18.6%（P=0.02）和19.6%（P=0.0001）。結(jié)論恩替卡韋比拉米夫定能更有效改善HBV相關(guān)性肝衰竭患者的肝功能，抑制病毒復(fù)制，并且降低患者的病死率。

肝衰竭；慢性乙型肝炎；恩替卡韋；拉米夫定；Meta分析

肝衰竭是多種因素如肝炎病毒、藥物、乙醇等引起的嚴(yán)重肝功能損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙、黃疸和肝性腦病為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。我國肝衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV）感染，其發(fā)病率高，搶救治療難度大，預(yù)后極差，病死率高達(dá)50%～70%。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每年死于HBV相關(guān)性肝衰竭的患者為4萬～6萬[2]。近年來，國內(nèi)外均采用綜合治療措施治療乙型肝炎肝衰竭，而抗病毒治療被認(rèn)為是治療乙型肝炎肝衰竭的關(guān)鍵。一般不主張應(yīng)用干擾素治療乙型肝炎肝衰竭[3]。美國肝病協(xié)會2005年發(fā)布的《急性肝衰竭處理意見》[4]及2011年《急性肝衰竭指南更新》[5]、2009年亞太肝病協(xié)會發(fā)布的《慢加急性肝衰竭共識》[6]及我國的相關(guān)指南[1]均推薦應(yīng)用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療，但推薦意見的證據(jù)級別僅為Ⅲ級（專家、權(quán)威的經(jīng)驗(yàn)和意見）[1，4～6]。恩替卡韋（Entecavir，ETV）具有顯著的抗病毒活性，應(yīng)用于乙型肝炎肝衰竭患者，可在較短時間內(nèi)迅速抑制病毒復(fù)制，改善肝功能和肝組織學(xué)病變，降低病死率，并且其耐藥率及不良反應(yīng)發(fā)生率低，可作為乙型肝炎肝衰竭首選的一線抗病毒藥物。拉米夫定（Lamivudine，LAM）費(fèi)用較低且在療程初期亦有顯效，臨床上應(yīng)用較廣泛。目前，有很多比較恩替卡韋與拉米夫定治療乙型肝炎肝衰竭的研究，但尚缺乏大規(guī)模統(tǒng)計(jì)學(xué)的療效分析。本研究從循證醫(yī)學(xué)的角度對這兩種藥物的療效進(jìn)行了META分析，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，以期能指導(dǎo)臨床正確處理HBV相關(guān)性肝衰竭。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索2014年4月以前在PUBMED、MEDLINE、EMBASE、CNKI、VIP、CBM和萬方數(shù)據(jù)庫收錄的文獻(xiàn)。英文主題詞為“hepatic failureorliverfailure orsevere hepatitis Bor serioushepatitisB”、“entecavirorbaraclude”、“l(fā)amivudine”，中文主題詞為“肝衰竭或重型肝炎或重癥肝炎或重型乙型肝炎或重癥乙型肝炎”、“恩替卡韋或博路定”、“拉米夫定或賀普丁”，并輔以文獻(xiàn)追述和手工檢索，對相關(guān)的參考文獻(xiàn)也納入研究范圍。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；（2）研究對象：符合我國2000年《病毒性肝炎防治方案》或2012年《肝衰竭診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，均有慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化史；（3）納入研究前發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性超過6個月，入選前未使用任何抗病毒藥物，或之前使用過，但已停用至少6個月以上者；（4）干預(yù)措施：試驗(yàn)組在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用恩替卡韋，對照組在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用拉米夫定，兩組在年齡、性別、病情等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他病毒，包括甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或EB病毒、巨細(xì)胞病毒、HIV感染；（2）合并其他容易引起肝衰竭的疾病，如自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎等；（3）合并有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、或惡性腫瘤、明顯精神病史；（4）存在樣本資料交代不清、診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題；（5）在治療或隨訪期間接受輔助人工肝或糖皮質(zhì)激素治療者；（6）在分析時無法轉(zhuǎn)化或無法應(yīng)用提供的數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。療效判定指標(biāo)：HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率、生化指標(biāo)及凝血功能的改善、病死率等。

1.2 納入研究的質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法對納入RCT論文進(jìn)行評估，評估的方法如下：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②隱蔽分組；③對患者及醫(yī)生或治療師實(shí)施盲法；④對資料收集和分析人員實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥選擇性的結(jié)果報(bào)告；⑦影響真實(shí)性的其他潛在風(fēng)險。

1.3 資料提取與分析由2名研究者交叉核對納入研究的文獻(xiàn)，對有分歧而難以確定其是否應(yīng)被納入的研究通過討論或第3名研究者決定是否納入。提取的內(nèi)容包括受試者臨床特征，研究的設(shè)計(jì)方法，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，觀察周期和療效判定指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。首先通過x2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價。若P≥0.1，I2≦50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質(zhì)性，則對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素，進(jìn)行亞組分析（若亞組只有一項(xiàng)研究，仍采用與Meta相同的統(tǒng)計(jì)量）。計(jì)數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示，對連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）表示，區(qū)間估計(jì)均采用95%CI。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況按照檢索策略和資料收集方法，初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)435篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀205篇，通過比較文題、摘要及研究設(shè)計(jì)方案后納入14項(xiàng)RCT研究，共1383例患者（ETV組622例，LAM組761例）。納入的14篇文獻(xiàn)HBV DNA陰性參考值不統(tǒng)一，具體見表1。其中有一篇文獻(xiàn)[17]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)及具體表現(xiàn)（ETV組有2例患者為輕度腹脹不適，對癥處理后消失，LAM組1例為過敏性皮疹，未影響治療）。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價納入的14項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”，但均未詳細(xì)描述隨機(jī)方法；所有研究均未報(bào)道盲法及分配方案隱藏情況；14項(xiàng)研究均報(bào)道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；所有研究對選擇性報(bào)道的結(jié)果均未詳細(xì)描述。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 ALT復(fù)常情況10個研究比較了ALT水平。各研究間存在異質(zhì)性（x2=613.87，P＜0.00001， I2=98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。META分析結(jié)果顯示，在12 w和24 w時，ETV組ALT水平均低于LAM組，兩組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為z=3.24，P=0.001或z=2.26，P=0.02）。

2.4 TBIL復(fù)常情況10個研究比較了TBIL水平，見圖1。各研究間存在異質(zhì)性（x2=230.42，P＜0.00001，I2=94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。META分析結(jié)果顯示：在12 w和24 w時，ETV組TBIL水平低于LAM組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為z=1.92，P=0.05或z=2.23，P=0.03）。

2.5 PTA復(fù)常情況9個研究比較了PTA水平。各研究間存在異質(zhì)性（x2=78.53，P＜0.00001，I2=86%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。META分析結(jié)果顯示：在治療12 w時，PTA水平在ETV組高于LAM組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=2.09，P=0.04）；在24 w時，兩組之間的PTA水平相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=1.76，P=0.08）。

2.6 血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和病死率比較見表2。

圖1 ETV與LAM治療乙型肝炎肝衰竭TBIL水平比較的森林圖提示ETV組TBIL水平顯著低于LAM組

表2 兩組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和病死率（%）的比較

3 討論

恩替卡韋為鳥苷類似物，從HBV聚合酶的啟動、前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA和HBV DNA正鏈的合成等三個環(huán)節(jié)與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭性抑制HBV的復(fù)制。多項(xiàng)臨床研究表明恩替卡韋能強(qiáng)效、迅速抑制HBV復(fù)制且耐藥發(fā)生率低[21～23]。國內(nèi)外慢性乙型肝炎相關(guān)指南均將其列入核苷（酸）類似物初治患者的一線治療藥物，并被推薦為拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的挽救治療藥物，但推薦其應(yīng)用于治療特殊人群如HBV相關(guān)性肝衰竭的臨床證據(jù)級別不是很高[24]。拉米夫定是一種胞嘧啶核苷類抗病毒藥物，能抑制HBV DNA合成和HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，使HBV的復(fù)制受到抑制，其主要作用機(jī)制是抑制HBV DNA聚合酶，從而抑制HBV復(fù)制，減少體內(nèi)HBV負(fù)荷，恢復(fù)肝功能及改善肝組織病理改變[25]。LAM是至今為止臨床應(yīng)用范圍最廣的口服核苷類藥。國內(nèi)外研究表明，LAM可改善乙型肝炎肝衰竭的預(yù)后。

本研究從循證醫(yī)學(xué)的角度比較恩替卡韋與拉米夫定治療HBV相關(guān)性肝衰竭的療效，結(jié)果顯示恩替卡韋比拉米夫定在治療12 w和24 w時能更有效地改善肝衰竭患者的生化學(xué)指標(biāo)和凝血功能，降低HBV DNA載量和患者的病死率，但在提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面，兩藥治療患者間無明顯差異，表明恩替卡韋的治療效果優(yōu)于拉米夫定，可能有以下兩個方面的原因：①恩替卡韋的抗病毒效果明顯優(yōu)于拉米夫定。姚光弼等報(bào)道恩替卡韋組血清HBV DNA水平在用藥后一周即呈現(xiàn)明顯下降，速度遠(yuǎn)比拉米夫定快[26]，且有學(xué)者在體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)HBV對ETV的敏感性較LAM強(qiáng)300倍以上，而病毒持續(xù)高水平的復(fù)制是慢加急性乙型肝炎肝衰竭發(fā)生的重要原因；②拉米夫定進(jìn)行長期治療時比恩替卡韋更容易發(fā)生病毒學(xué)反跳和耐藥，患者耐藥后病毒DNA重新高復(fù)制，病情加重，但恩替卡韋卻具有較高的耐藥基因屏障。恩替卡韋常見的不良反應(yīng)為乳酸酸中毒，拉米夫定常見的不良發(fā)應(yīng)為過敏性皮疹和橫紋肌溶解癥等，其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為病毒耐藥[27]，但所納入的14個研究均未詳細(xì)報(bào)道不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)、表現(xiàn)以及病毒耐藥的發(fā)生率。

雖然拉米夫定費(fèi)用較低，但抗病毒能力較恩替卡韋弱，且長期服用易導(dǎo)致HBV變異，耐藥后易誘發(fā)肝衰竭，耐藥后再換恩替卡韋必須加量，并易出現(xiàn)交叉耐藥，因此從長久的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益而言，恩替卡韋可能是目前慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的最佳選擇[28]。因所納入的RCT具體盲法的實(shí)施、分配方案隱藏、隨機(jī)方法及失訪情況等描述的不全面，使得文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，前述結(jié)論尚需納入更多高質(zhì)量、前瞻性、大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿：2014-06-17）

（校對：陳從新）

Efficacy of entecavir and lamivudine in the treatment of patients with hepatitis B virus-related liver failure:a Meta analysis

Zhang Dongqin，Zhang Haiyue，Wu Jiyuan，et al.Department of Infectious Diseases，People's Hospital，Affiliated to Wuhan University，Wuhan 430060，Hubei Province，China

ObjectiveTo systematically review the efficacy of entecavir（ETV）and lamivudine（LAM）for the treatment of patients with hepatitis B virus（HBV）-related liver failure.MethodsWe searched PUBMED，MEDLINE，EMBASE，CNKI，VIP，ChineseBiomedicalLiteratureDatabase（CBM）andWanfangdatabasefor randomized controlled trials（RCT）comparing entecavir and lamivudine in the treatment of severe hepatitis B or HBV-related liver failure up to April 1，2014.According to the inclusion and exclusion criteria，screening of RCT articles，data extraction and quality assessment were completed by two invastigators independently.The metaanalysis was performed by using the RevMan 5.2 software.ResultsFourteen studies involving 1383 patients were enrolled（622 cases in ETV group and 761 in LAM group）.The results of meta-analysis showed that at 12 w and 24 w，ETV was more effective in reducing serum ALT and total bilirubin levels than LAM and the differences were statistically significant（z=3.24 and z=2.26，P＜0.02；z=1.92 and=2.23，P＜0.03）；ETV significantly elevated PTA levels than LAM at 12 w（z=2.09，P=0.04），but not at 24 w（z=1.76，P=0.08）；At 12 w and 24 w，there were no statistical differences between ETV and LAM in HBeAg seroconversion（18.2%vs.13.6%，P=0.68；or 49.5%vs.52.1%，P=0.93）；At 12 w and 24 w，HBV DNA loss were 37.5%and 77.5%in ETV group，significantly higher than those inLAM group（23.0%and 52.0%，respectively，P＜0.05）；The mortalities in ETV group were 8.2%and 12.8%at 12 w and 24 w，significantly lower than in LAM group（18.6%and 19.6%，respectively，P=0.05）.ConclusionsEntecavirismoreeffectiveinimprovingliverfunction，inhibitingviral replication and reducing mortality in patients with HBV-related liver failure when compared with LAM.

Liver Failure；Chronic hepatitis B；Entecavir；Lamivudine；Meta-analysis

430060武漢市武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染病科

張冬琴，女，26歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎的防治研究通訊作者：龔作炯，E-mail:zjgong@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.012