阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床療效觀察

陳繼紅

·病毒性肝炎·

阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床療效觀察

陳繼紅

目的探討阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者的臨床療效及安全性。方法將80例確診為HBeAg陽性的CHB患者隨機分為對照組和治療組，對照組40例使用ADV治療，治療組40例使用ADV聯(lián)合苦參素治療，兩組均治療12 m；在治療3、6、9、12 m后，觀察臨床表現(xiàn)、血生化、血清HBV DNA載量、HBV血清學(xué)標志物變化及不良反應(yīng)。結(jié)果在治療6、9和12 m時，治療組患者血清HBV DNA載量為（3.97±1.15）lg copies/ml、（3.38±1.24）lg copies/ml和（3.09±1.19）lg copies/ml，均顯著低于對照組水平[（4.61± 1.32）lg copies/ml、（4.17±1.12）lg copies/ml和（3.81±1.26）lg copies/ml，P＜0.05]；在3、6、9 m兩組患者血清ALT水平無顯著性差異，但均低于治療前水平，在12 m時治療組ALT為（30.1±15.4）U/L，顯著低于對照組患者[（39.9± 14.5）U/L，P＜0.05]；在治療3 m時，兩組間血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率無統(tǒng)計學(xué)差異，但在治療6、9、12 m時，治療組患者血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為55.0%、65.0%和77.5%，顯著高于對照組[32.5%、42.5%和57.5%，P＜0.05）]；在治療9和12 m時，治療組患者ALT復(fù)常率為82.5%和92.5%，顯著高于對照組水平[60.0%和75.0%，P＜0.05]；在治療12 m時，治療組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為47.5%和42.5%，顯著高于對照組[25.0%和20.0%，P＜0.05]；兩組治療期間未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。結(jié)論ADV聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性CHB患者臨床療效和安全性好。

慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；苦參素；HBeAg；療效

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）為臨床常見病，若不進行及時規(guī)范的治療，通常會發(fā)展到肝硬化，甚至是肝癌，嚴重危害患者的生命。阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）是新一代抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）藥物，為腺嘌呤磷酸酯類化合物，在多種細胞內(nèi)有較強的抑制病毒活性?？鄥⑺刂饕煞譃檠趸鄥A，是從中藥苦豆子及苦參根中提取的生物堿，具有抗病毒、保護肝細胞、抗肝纖維化等作用[1]。我們采用ADV聯(lián)合苦參素治療CHB患者，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2011年1月～2013年5月入住我科的HBeAg陽性的CHB患者80例，男43例，女37例；平均年齡（43.1±6.1）歲。CHB診斷參考2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會修定的慢性乙型肝炎防治指南[2]。所有患者HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA≥5 log10 copies/ml，2× ULN≤ALT≤10×ULN，TBIL＜85.5 μmol/L，SCr≤130 μmol/L。排除標準：6個月內(nèi)使用過干擾素或胸腺肽治療，合并HCV、HDV、HIV感染，排除自身免疫性肝炎、失代償期肝硬化、合并酒精性肝炎、確診為肝癌或疑有肝癌以及有酗酒史、妊娠或哺乳期婦女。將患者隨機分為對照組和治療組，兩組在性別、年齡、病程、病情、實驗室檢查指標等一般資料方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法給予對照組患者ADV[代丁，葛蘭素史克（天津）有限公司]100 mg口服，1次／d；治療組應(yīng)用ADV聯(lián)合苦參素治療，ADV應(yīng)用方法同上，苦參素注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）600 mg靜脈滴注，1次/d，4 w后改為膠囊200 mg口服，3次／d。觀察12個月。

1.3 檢測采用羅氏公司Lightcycle PCR儀和上海復(fù)星實業(yè)股份有限公司提供的試劑檢測HBV DNA；采用ELISA法檢測HBV M（北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司）；采用Beckman LX-20全自動生化分析儀檢測ALT；采用PCR體外擴增結(jié)合雜交探針熒光檢測法檢測YMDD變異株（深圳市匹基生物工程有限公司）。

1.4 應(yīng)答情況界定病毒學(xué)應(yīng)答：血清HBV DNA＜3 log10 copies/mL；血清學(xué)應(yīng)答：血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；生物化學(xué)應(yīng)答：血清ALT恢復(fù)正常，ALT＜40U/L。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率表示，采用x2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清HBV DNA變化經(jīng)過治療后，治療組和對照組患者血清HBV DNA載量下降明顯，兩組患者治療后3、6、9、12個月血清HBV DNA載量與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組治療前后血清HBV DNA（lg copies/ml，）變化

表1 兩組治療前后血清HBV DNA（lg copies/ml，）變化

與治療前比，①P＜0.05；與對照組比，②P＜0.05

2.2 兩組患者治療前后血清ALT變化經(jīng)過治療后，治療組和對照組血清ALT下降明顯，兩組患者治療后3、6、9、12個月血清ALT與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后3、6、9個月組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是在治療12個月后，治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組治療前后血清ALT（U/L，）變化

表2 兩組治療前后血清ALT（U/L，）變化

與治療前比，①P＜0.05；與對照組比，②P＜0.05

2.3 臨床療效經(jīng)過治療后，兩組患者血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、血清ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均得到不同程度的改善，但是治療組改善更加明顯。在治療3個月時，兩組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是在治療6、9、12個月時，兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組明顯高于對照組；在治療3、6個月時，兩組血清ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是在治療9、12個月時，血清ALT復(fù)常率組間差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組明顯高于對照組；在治療3、6、9個月時，HBeAg轉(zhuǎn)陰率組間差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是在治療12個月時，HBeAg陰轉(zhuǎn)率組間差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組明顯高于對照組；在治療3、6、9個月時，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率組間差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是在治療12個月時，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率組間差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組明顯高于對照組（表3）。

表3 兩組療效（%）的比較

2.4 安全性評價在治療期間，對照組和治療組均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。治療組有1例患者出現(xiàn)腹脹和腹痛，對照組有1例出現(xiàn)輕微乏力和腹瀉，1例患者出現(xiàn)輕度血清肌酐水平升高，未行特殊處理，自行下降。在一年的治療期間，兩組均未出現(xiàn)ADV耐藥病例。

3 討論

由于HBV DNA在肝臟持續(xù)復(fù)制，造成肝細胞的壞死與修復(fù)，易導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化和癌變[3]。CHB患者的首要治療目標是抑制HBV DNA復(fù)制,從而減輕壞死性炎癥反應(yīng),進而阻止纖維化的進展,以減少肝硬化和肝癌的發(fā)生，改善CHB患者的預(yù)后。CHB患者治療失敗的主要原因是病毒耐藥和患者依從性差[4]?？共《局委熞倚透窝资菧p少和降低肝硬化和肝癌發(fā)生的關(guān)鍵，慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵是抗病毒治療[5]。拉米夫定是治療CHB的常用藥物，但是易產(chǎn)生YMDD變異，影響療效[6]。ADV是新型核苷類抗乙型肝炎藥物，是腺嘌呤磷酸酯化合物的阿德福韋前藥，口服后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內(nèi)通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋。二磷酸阿德福韋通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物以及終止病毒DNA鏈延長，抑制HBV DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶活性，有效地抑制HBV DNA復(fù)制，使HBV DNA滴度迅速降低[7]。但是，單純使用ADV時僅能抑制HBV DNA復(fù)制，并不能徹底清除肝細胞內(nèi)的HBV cccDNA，治療效果較差[8，9]?？鄥⑺厥菑闹兴幙喽棺又刑崛〉难趸鄥A，對HBV基因表達有直接抑制作用，且具有抗肝纖維化作用。近年來研究表明，氧化苦參堿抗肝纖維化作用主要是通過抗炎、抗病毒、免疫抑制等間接作用。藥理實驗表明，苦參素具有阻斷肝細胞凋亡、穩(wěn)定肝細胞膜、保護肝細胞的作用，能夠提高機體免疫功能，對T淋巴細胞和B淋巴細胞免疫功能有增強作用，還對感染后免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)及升高白細胞等作用[10～12]?？鄥⑺剡€能顯著提高CHB患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值[13]?？鄥⑺夭粌H具有一定的降低HBV DNA水平的作用，而且在HBeAg轉(zhuǎn)陰方面也有一定的作用，而且苦參素停藥后的持續(xù)應(yīng)答率較高[14，15]。我們觀察了ADV聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性的CHB患者的療效，結(jié)果表明，聯(lián)合用藥能夠明顯提高病毒學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答和生物化學(xué)應(yīng)答效果。兩組患者治療3、6、9、12月血清HBV DNA載量和ALT下降明顯，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組和對照組血清HBV DNA載量在治療后的3個月時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是在治療后6、9、12個月，兩組血清HBV DNA載量比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者血清ALT在治療后3、6、9個月組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是在治療后的12個月，血清ALT組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在治療后，兩組患者血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率逐漸升高，在治療3個月時，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在治療6、9、12個月時，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者血清ALT復(fù)常率在治療3、6個月時，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在治療9、12個月時，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組和治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐漸升高，在治療3、6、9個月時，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在治療12個月時，治療組明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在治療期間，兩組均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)ADV耐藥病例。

綜上所述，ADV與苦參素聯(lián)合用藥比ADV單獨用藥更能顯著提高HBeAg陽性CHB患者的抗病毒療效，而且聯(lián)合用藥的安全性好。但是，由于本研究的時間較短，病例數(shù)較少，遠期療效如何，是否還會出現(xiàn)病毒學(xué)突破、ALT反彈等情況，有待臨床進一步觀察。

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（收稿：2014-05-30）

（校對：陳從新）

Efficacy of adefovir dipivoxil combined with oxymatrine in the treatment of patients with HBeAg- positivechronic hepatitis B

Chen Jihong.Department of Infectious Diseases，Central Hospital of Enshi Prefecture，Enshi 445000，Hubei Province，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of adefovir dipivoxil combined with oxymatrine in the treatment of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B（CHB）.MethodsEighty patients with HBeAg-positive CHB were randomly divided into control group（n=40）and treatment group（n=40）.Patients in control group were treated with ADV，while patients in treatment group were treated with ADV combined with oxymatrine.All patients were treated for 12 months.At 3，6，9 and 12 month，symptoms and signs，serum biochemical parameters，serum HBV DNA levels，serological HBV markers and adverse events were observed. ResultsAt 6，9 and 12 month，serum HBV DNA levels in treatment group were（3.97±1.15）lg copies/ml，（3.38± 1.24）lg copies/ml and（3.09±1.19）lg copies/ml，significantly lower than in the controls[（4.61±1.32）lg copies/ml，（4.17±1.12）lg copies/ml and（3.81±1.26）lg copies/ml，respectively，P＜0.05]；serum alanine aminotransferase（ALT）levels at 3，6 and 9 m were similar between the two groups and were lower than in the pre-treatment levels; serum ALT levels in patients of treatment group at 12 m was（30.1±15.4）U/L，significantly lower than in the controls[（39.9±14.5）U/L，P＜0.05]；serum HBV DNA loss at 3 m and normalization rates of ALT level at 3 m and 6 m did not differ between the two groups，but the rates of HBV DNA loss inpatients in treatment group at 6，9 and 12 m were 55.0%，65.0%and 77.5%，respectively，significantly higher than in the controls[32.5%，42.5%and 57.5%，respectively，P＜0.05]；normalization rates of ALT level of patients in treatment group at 9 and 12 m were 82.5%and 92.5%，significantly higher than in the controls[60.0%and 75.0%，respectively，P＜0.05]；negative rates and seroconversion rates of HBeAg for patients in treatment group at 12 m were 47.5%and 42.5%，respectively，significantly higher than in the controls[25.0%and 20.0%，respectively，P＜0.05].Serious adverse reactions did not occur during the treatment process in the two groups.Conclusions ADV combined with oxymatrine in treatment of patients with HBeAg-positive CHB is of good efficacy and safe.

Chronic hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Oxymatrine；HBeAg；Efficacy

445000湖北省恩施州中心醫(yī)院感染病科

陳繼紅，女，46歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。研究方向：感染性疾病的臨床研究。E-mail：chengxh0520@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.008