異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療化療藥物性肝損傷臨床療效觀察

郭秀麗，姚士偉，張峻，朱東，徐有青

·藥物性肝損傷·

異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療化療藥物性肝損傷臨床療效觀察

郭秀麗，姚士偉，張峻，朱東，徐有青

目的探討異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽對化療藥物性肝損傷的臨床療效。方法80例符合化療藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分為聯(lián)合治療組45例，給予異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療，和對照組35例，只給予還原型谷胱甘肽治療；兩組患者均治療2 w，觀察血ALT、AST水平變化。結(jié)果在治療2 w結(jié)束時(shí)，對照組患者血ALT和AST分別為（88±45）U/L和（98±53）U/L，顯著低于治療前水平[分別為（130±60）U/L和（138±70）U/L，P＜0.05]，而聯(lián)合治療組ALT和AST分別為（55±38）U/L和（56±43）U/L，顯著低于治療前水平[（125±47）U/L和（158±68）U/L，P＜0.05]，后者也顯著低于對照組治療后水平（P＜0.05）；在小于60歲患者，27例聯(lián)合治療組治療后ALT和AST水平分別為（45±23）U/L和（40±35）U/L，與20例對照組[（60±30）U/L和AST（65±34）U/L]相比，無顯著性差異，而在＞60歲患者，18例聯(lián)合治療組患者治療后ALT和AST水平分別為（103±45）U/L和（99±50）U/L，明顯低于15例對照組水平[（145±80）U/L和AST（151±65）U/L，P＜0.05]。結(jié)論異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽可顯著降低化療藥物性肝損害患者血ALT和AST水平。

藥物性肝損傷；化療藥物；異甘草酸鎂；還原型谷胱甘肽；治療

隨著新的抗腫瘤藥的不斷出現(xiàn)及聯(lián)合化療方案的應(yīng)用，化療藥物性肝損害日益增多，給患者身體帶來危害，并可影響化療藥物的劑量給予及化療進(jìn)程，進(jìn)而影響患者的生存率[1]，成為臨床醫(yī)生必須面對的問題。大量研究表明，異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽

對酒精性肝病、非酒精性肝病、慢性病毒性肝炎等治療可以發(fā)揮改善肝功能的作用[2，3]。對于它們對化療藥物性肝損害的療效如何，報(bào)道還少。我科采用前瞻性研究異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療化療藥物性肝損傷患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源我院消化內(nèi)科2011年6月至2013年6月收治的胃癌39例和結(jié)直腸癌41例術(shù)后接受輔助化療的患者，男41例，女39例；年齡26～70歲，平均年齡（56.4±9.4）歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為胃癌或結(jié)直腸癌。手術(shù)方式為胃癌D2根治術(shù)、結(jié)直腸癌根治術(shù)?；熕幬镄愿螕p傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）與應(yīng)用化療藥物的時(shí)間等方面有明確的相關(guān)性；（2）該化療藥物被證實(shí)有肝毒性；（3）在化療結(jié)束后1周內(nèi)，血清ALT較化療前升高＞10%，或由正常轉(zhuǎn)為異常或出現(xiàn)黃疸；（4）排除病毒性肝炎。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡為18～70歲，機(jī)體狀態(tài)的KPS評分≥70分。所有入選患者化療結(jié)束后ALT較化療前升高＞10%，或由正常轉(zhuǎn)為異常，且排除病毒性肝炎、酒精性肝炎及其他肝病，排除原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性肝癌、膽管炎、急性胰腺炎或全身細(xì)菌感染，排除外傷、膽道結(jié)石或手術(shù)致膽道狹窄，排除3個(gè)月內(nèi)曾用過可致肝損傷的其他藥物或毒物。

1.2 化療方案主要有XELOX、FOLFOX4或奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧。

1.3 治療方法將80例患者隨機(jī)分為聯(lián)合組45例和對照組35例。給予對照組患者還原型谷胱甘肽（綠汀諾，山東綠葉制藥有限公司）1.2 g加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d；給予聯(lián)合組患者還原型谷胱甘肽聯(lián)合異甘草酸鎂。還原型

谷胱甘肽用法與對照組相同，異甘草酸鎂（天晴甘美，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）0.1 g加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d。兩組均治療2 w。

1.4 檢測方法采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物和抗丙型肝炎病毒抗體（雅培）；采用免疫印跡法檢測血清自身免疫性疾病抗體（德國歐盟）；采用ELISA法檢測血清抗HAV-IgM、抗HEV-IgM、抗EBV-IgM和抗CMV-IgM（萬泰生物有限公司）；采用IFCC速率法測定ALT、AST【日立高新技術(shù)（上海）國際貿(mào)易有限公司】。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料在45例聯(lián)合組患者中，胃癌20例，結(jié)直腸癌25例。＞60歲者18例，≤60歲者27例。男性23例，女性22例；在35例對照組患者中，胃癌19例，結(jié)直腸癌16例。＞60歲者15例，≤60歲者20例。男性18例，女性17例。兩組患者在腫瘤部位、年齡大小、性別方面無顯著性差異，具有可比性（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后ALT、AST水平比較在治療前，兩組患者ALT、AST水平無顯著性差異（P＞0.05）。在治療后，聯(lián)合組ALT、AST水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在治療后，對照組ALT、AST水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后聯(lián)合組ALT、AST水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后ALT和AST水平（）的比較

表1 兩組患者治療前后ALT和AST水平（）的比較

與對照組治療后比，①P＜0.05

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）聯(lián)合組治療前45125±47158±68治療后4555±38①56±43①對照組治療前35130±60138±70治療后3588±4598±53

2.3 臨床因素對治療前ALT、AST水平的影響在不同腫瘤部位和不同性別患者間血清ALT和AST水平無顯著性差異（P＞0.05）?！?0歲患者組ALT和AST水平明顯低于＞60歲患者組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.4 腫瘤部位對治療后ALT和AST水平的影響在胃癌患者，聯(lián)合兩種藥物治療后血清ALT和AST水平低于單藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 05）；在結(jié)直腸癌患者，兩藥聯(lián)合治療后血清ALT和AST水平也低于單藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.5 年齡對于治療后ALT和AST水平的影響在≤60歲患者，聯(lián)合治療組患者血清ALT和AST水平與對照組比，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在＞60歲患者，聯(lián)合組AST和ALT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表2 臨床因素對治療前ALT和AST水平（）的影響

表2 臨床因素對治療前ALT和AST水平（）的影響

與≤60歲比，①P＜0.05

臨床因素例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）聯(lián)合組治療前胃癌20123±40169±59結(jié)直腸癌25142±65148±80男23139±78160±54女22120±65148±70≤60歲2798±3883±54＞60歲18189±98①195±83①對照組治療前胃癌19148±90138±59結(jié)直腸癌16121±57144±82男18169±91168±78女17154±60149±69≤60歲2078±3998±68＞60歲15170±98①198±86①

表3 不同腫瘤患者治療后ALT和AST水平（）的比較

表3 不同腫瘤患者治療后ALT和AST水平（）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）

表4 不同年齡組治療后ALT和AST水平（）的比較

表4 不同年齡組治療后ALT和AST水平（）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）≤60歲聯(lián)合組2745±2340±35對照組2060±3065±34＞60歲聯(lián)合組18103±45①99±50①對照組15145±80151±65

2.6 不良反應(yīng)兩組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

化療藥物引起的肝損傷在藥物性肝損傷中約占14.9%[4]?；熕幬锛捌浯x產(chǎn)物可引起肝細(xì)胞損害、變性、壞死，以及膽汁淤積等改變?；颊呖捎胁煌潭鹊母喂δ墚惓＃^重者可出現(xiàn)明顯乏力、納呆等臨床癥狀，甚至黃疸。鉑類及氟尿嘧啶類是治療消化道腫瘤藥物的兩大基石。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，鉑類可引起肝血管損害，肝靜脈竇周圍的細(xì)胞破壞和線粒體損傷等，需要引起臨床用藥的重視。如何治療化療藥物引起的肝損傷，是我們目前臨床工作的重點(diǎn)。

保肝藥物種類較多，臨床上常用藥物包括聯(lián)苯雙酯、肝泰樂、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、門冬氨酸鳥氨酸、硫普羅寧和異甘草酸鎂等，作用機(jī)制各不相同。還原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（-SH），具有保護(hù)細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝、解毒、排泄膽汁及清除自由基等功能，使肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性增加，能保護(hù)肝細(xì)胞膜。補(bǔ)充還原型谷胱甘肽對保護(hù)肝臟具有重要的意義[5]。國外學(xué)者研究證實(shí)還原型谷胱甘肽可以減輕氧化應(yīng)激造成的肝臟組織學(xué)變化[6～9]。本研究發(fā)現(xiàn)還原型谷胱甘肽可以改善化療藥物引起的肝損害，治療前ALT為（130±60）U/L、AST為（138± 70）U/L，經(jīng)還原型谷胱甘肽治療2周后分別降為（88±45）U/L和（98±53）U/L（P＜0.05），說明治療有效，結(jié)果與國內(nèi)研究一致[10，11]。還原型谷胱甘肽對化療藥物性肝損傷有效，但ALT、AST水平并沒有完全降至正常，針對化療性肝損害的治療方案需要快速強(qiáng)效的藥物，而還原型谷胱甘肽可以作為治療藥物之一，但是單藥治療，其作用還是有待提高。能否將兩種不同作用機(jī)制的保肝藥物聯(lián)合使用，提高護(hù)肝效果，成為一種可能有效的方法 。本研究選擇異甘草酸鎂作為還原型谷胱甘肽的聯(lián)合藥物，觀察聯(lián)合用藥的必要性和可行性。

異甘草酸鎂由中藥甘草提煉而來，其主要成分是反式甘草酸鎂，具有抗炎、抗氧化、抗肝臟毒性和穩(wěn)定細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，肝臟是其治療特異性靶器官[12～14]。D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[15]，異甘草酸鎂可明顯降低ALT、AST水平[14]。異甘草酸鎂還可以改善四氯化碳引起慢性肝損傷大鼠的肝功能，降低一氧化氮水平，減輕肝組織炎癥活動(dòng)度及纖維化程度。近年來，研究表明異甘草酸鎂對肝細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖作用，優(yōu)于促肝細(xì)胞生長素[16]。對于化療藥物引起的肝損傷，異甘草酸鎂也在不同類型腫瘤中發(fā)揮著保護(hù)肝細(xì)胞的作用[17]。

在本研究中，聯(lián)合組療效明顯優(yōu)于還原型谷胱甘肽單藥對照組，ALT、AST水平明顯下降，下降程度大于對照組，治療中無明顯毒副作用發(fā)生，提示兩者聯(lián)合作用具有更好的保護(hù)肝功能，降低轉(zhuǎn)氨酶，能有效改善化療藥物性肝損傷。

是否所有患者都必須聯(lián)合保肝治療，就此問題，本研究除總體分析聯(lián)合組與對照組的療效差別外，還單獨(dú)分析了腫瘤部位、性別、年齡等臨床因素對于治療的影響，發(fā)現(xiàn)腫瘤部位及性別對于保肝療效無影響作用，而在年齡方面，本研究發(fā)現(xiàn)＞60歲患者組ALT、AST水平高于≤60歲患者組，提示老年人更容易出現(xiàn)化療藥物性肝損傷，分析其原因與以下因素有關(guān)：①隨著老年人年齡的增長，其肝臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能均有明顯變化及功能減退，極易導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生；②藥物轉(zhuǎn)化酶減少，清除率降低，藥物作用時(shí)間延長，造成肝細(xì)胞損傷[18，19]。對≤60歲患者，聯(lián)合用藥組與對照組相比，ALT、AST水平差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與本研究中≤60歲患者轉(zhuǎn)氨酶水平升高不明顯，尚不能突顯聯(lián)合用藥的價(jià)值，值得進(jìn)一步分析。對于＞60歲患者，聯(lián)合組的療效明顯優(yōu)于對照組，提示對于＞60歲患者來說聯(lián)合用藥獲益較大。在臨床工作中，我們在處理化療藥物性肝損害時(shí)，需要考慮患者的年齡因素，年齡較大的患者需要加強(qiáng)保肝措施，異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽就是一種選擇。

總之，在治療化療藥物性肝損傷方面，異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽療效明顯，優(yōu)于還原型谷胱甘肽單藥治療，尤其是對于＞60歲的老年人。

[1]顏士巖，范建高.抗腫瘤藥物對肝臟的影響及其在肝病患者中的應(yīng)用.醫(yī)藥專論，2011，32（9）:513-517.

[2]茅益民，曾民德，陳勇，等.異甘草酸鎂治療ALT升高的慢性肝病的多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽性藥物平行對照臨床研究．中華肝臟病雜志，2009，17（11）：847-851．

[3]Baumgardner JN，Shankar K，Hennings L，et al.N-acetylcysteine attenuates progression of liver pathology in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis.J Nutr，2008，138（10）:1872-1879.

[4]劉旭東，王炳元.我國藥物性肝損害2003—2008年文獻(xiàn)調(diào)查分析.臨床誤診誤治，2010，23（5）:487-488.

[5]明自強(qiáng)，俞林明.還原型谷胱甘肽對重癥膿毒癥患者多臟器功能的保護(hù)作用.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23（3）:407-409.

[6]Lammert C，Bjonsson E，Niklasson A，et al.Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events.Hepatology，2010，51:6l5-620．

[7]Chalasani N，Sjornsson E.Risk factors for idiosyncratic drug induced liver injury．Gastroenterology，2010，138:2246-2259.

[8]Samuhasaneeto S，Thong-Ngam D，Kulaputana O，et al.Effects of N-acetylcysteine on oxidative stress in rats with non-alcoholic steatohepatitis.J Med Assoc Thai，2007，90（4）:788-797.

[9]Han D，Hanawa N，Saberi B，et al.Mechanisms of liver injury III:role of glutathione redox status in liver injury.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2006，291（1）:G1-7.

[10]熊金蓉，胡建莉，周凌云，等.還原型谷胱甘肽預(yù)防紫杉醇化學(xué)治療不良反應(yīng)的療效觀察．中華肝臟病雜志，2014，22（l）:71.

[11]韓興哲，趙琳琳，董哲.還原型谷胱甘肽防治血液惡性腫瘤患者化療藥物性肝損害的療效觀察.中國誤診學(xué)雜志，2008，8（1）: 26-27．

[12]吳貽琛，李秋貞，劉鴻凌，等.異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎臨床療效觀察．實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（1）:34-36．

[13]王柏芳，王穎，王炳元．異甘草酸鎂對慢性肝病實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善的價(jià)值．實(shí)用肝臟病雜志，2012，15（3）:235-237.

[14]余建國，王曉偉，程瀅.異甘草酸鎂聯(lián)合舒血寧治療慢性乙型肝炎療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2012，15（1）:44-45.

[15]董麗萍，于鋒，柳靜，等.異甘草酸鎂對D-氨基半乳糖急性肝損傷模型小鼠的保護(hù)作用研究.中國藥房，2006，17（12）:902-904.

[16]陳蔚華，陸倫根，曾明德，等．異甘草酸鎂對大鼠肝星狀細(xì)胞增殖和氧應(yīng)激的影響．中華肝臟病雜志，2006，14（6）:426-430．

[17]葉建新，黃永健，鄭煒，等.異甘草酸鎂在胃腸道惡性腫瘤術(shù)后輔助化療時(shí)的保肝作用研究.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14（2）: 42-44．

[18]馬琳，劉波.85例老年藥物性肝炎患者臨床分析.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（1）:50-51.

[19]劉玉蘭，王晶桐.老年人藥物性肝損害的診治.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009，28（4）:274-275.

Clinical effect of magnesium isoglycyrrhizinate combined with reduced glutathione in the treatment ofpatients with chemotherapeutic drug- induced liver injury

GuoXiuli，YaoShiwei，ZhangJun，etal. Department of Gastroenterology，Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

ObjectiveTo investigate the clinical effect of magnesium isoglycyrrhizinate combined with reduced glutathione in the treatment of patients with chemotherapeutic drug-induced liver injury.Methods80 patientswithchemotherapeutics-inducedliverinjurywererandomlydividedintotwogroups.Patientsin combination treatment group（n=45）were treated intravenously with magnesium isoglycyrrhizinate combined with reduced glutathione for 2 weeks，and the patients in control group（n=35）were treated with reduced glutathione alone.The serum levels of ALT and AST were observed.ResultsAt the end of 2 week treatment，the serum levels of ALT and AST in control group were（88±45）U/L and（98±53）U/L，significantly decreased as compared with those pre-treatment[（130±60）U/L，and（138±70）U/L，P＜0.05]；serum levels of ALT and AST in combination treatment group were（55±38）U/L and（56±43）U/L，significantly decreased as compared with those pre-treatment[（125±47）U/L，and（158±68）U/L，P＜0.05]in this group and in the controls（P＜0.05）；In patients aged younger than 60 years，the serum levels of ALT and AST in 27 patients receiving combination treatment after treatment were（45±23）U/L and（40±35）U/L，and those in 20 patients in control decreased to（60±30）U/L and（65±34）U/L]；while in patients older than 60 years，the serum levels of ALT[（103±45）U/L]and AST[（99± 50）U/L]aftercombination treatment in 18 patients were significantly lower than those in 15 controls[（145±80）U/L and（151±65）U/L，P＜0.05].ConclusionMagnesium isoglycyrrhizinate combined with reduced glutathione is effective in the treatment of patients with chemotherapeutic drug-induced liver injury.

Drug-induced liver injury；Chemotherapy；Magnesium isoglycyrrhizinate；Reduced glutathione；Therapy

2014-07-22）

（校對：陳從新）

100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科

郭秀麗，女，35歲，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。主要研究方向：消化道腫瘤個(gè)體化治療。E-mail：guoxiuli2004@aliyun.com

徐有青，E-mail：youqingxu@hotmail.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.005