多巴胺及多巴胺系統(tǒng)在阿片類毒品成癮中的作用

楊黎華

(云南警官學(xué)院，云南·昆明 650223)

阿片類毒品包括鴉片、嗎啡、海洛因、哌替啶、美沙酮等，是全球范圍內(nèi)被濫用的三大毒品之一，我國登記在冊的230萬吸毒人員中，絕大部分吸食阿片類毒品。吸毒成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，阿片類毒品成癮會導(dǎo)致大腦某些部位的神經(jīng)元發(fā)生適應(yīng)性變化，包括神經(jīng)元機能和形態(tài)的改變，從而導(dǎo)致神經(jīng)細胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生代償性改變，最終達到病理狀態(tài)的平衡。多巴胺是機體大腦內(nèi)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與多種毒品的成癮密不可分，在阿片類毒品如海洛因、鴉片成癮中，多巴胺和多巴胺系統(tǒng)起到了非常重要的作用，本文對多巴胺及多巴胺系統(tǒng)在阿片類毒品成癮中的作用做一綜述。

一、多巴胺及在阿片類毒品成癮中的作用

多巴胺 (Dopamine，DA)是大腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)。DA主要負責(zé)大腦的情欲、感覺，將興奮及開心的信息傳遞。胞質(zhì)中合成的DA75%左右儲存在多巴胺能末梢的囊泡里，當神經(jīng)沖動時，可以刺激DA的釋放。神經(jīng)末梢釋放的DA作用于受體發(fā)揮作用后通過被突觸前膜重攝取、被突觸后膜攝取、在突觸間隙降解代謝等方式失活。

毒品成癮，是通過外源性的毒品，使DA的自我調(diào)控失衡，DA含量驟然增加，而使人產(chǎn)生欣快感。毒品成癮后突觸間隙DA變化出現(xiàn)雙重性，當停止毒品使用時，神經(jīng)細胞外DA低于正常水平，出現(xiàn)一系列戒斷癥狀，此時需要繼續(xù)使用毒品才能維持平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為藥物的負性強化效應(yīng);出現(xiàn)與濫用藥物相關(guān)的情景及暗示時，如看到以前吸毒時的環(huán)境，相似的場景或曾經(jīng)使用過的藥物時，大腦內(nèi)的DA水平增加，表現(xiàn)為條件性獎賞作用 (正性強化)，這兩種情況都是導(dǎo)致對毒品產(chǎn)生渴求和戒毒后復(fù)吸的重要原因。

大量的研究表明，DA參與了阿片類毒品成癮的形成和強化過程，長期濫用海洛因、鴉片等阿片類毒品使腦內(nèi)DA的代謝重新達到一個新的平衡，海洛因可以通過非自然獎賞效應(yīng)引起伏隔核和前額葉皮層的DA能神經(jīng)末梢向突觸間隙釋放DA。阿片類毒品作用于中腦邊緣DA神經(jīng)通路中的DA能神經(jīng)元，導(dǎo)致DA釋放增加，和腦內(nèi)DA受體結(jié)合完成獎賞效應(yīng)。當失去阿片類毒品刺激時，DA能神經(jīng)末梢釋放DA的數(shù)量減少，出現(xiàn)戒斷癥狀，驅(qū)使濫用者尋找海洛因刺激，使機體重新建立DA代謝保持平衡。另外，阿片類毒品作用于γ－氨基丁酸能 (GABA)神經(jīng)元產(chǎn)生間接藥物強化效應(yīng)，其機理是通過GABA能神經(jīng)元上的μ阿片受體的介導(dǎo)，抑制GABA能神經(jīng)元，解除其對腹側(cè)被蓋區(qū) (ventral tegmental area，VTA)內(nèi)的DA神經(jīng)元的抑制，使得DA神經(jīng)元的活性增加，從而激活中腦內(nèi)VTA DA能神經(jīng)元，使DA明顯升高而產(chǎn)生獎賞效應(yīng)。雖然嗎啡戒斷后焦慮小鼠腦組織DA含量明顯升高，但是小鼠腦內(nèi)的DA遞質(zhì)可能沒有直接參與嗎啡戒斷后焦慮的形成。

二、多巴胺系統(tǒng)及在阿片類毒品成癮中的作用

人類大腦中腦－邊緣系統(tǒng)存在著一個能產(chǎn)生快感的系統(tǒng)稱為獎賞系統(tǒng)。中腦－邊緣系統(tǒng)中多巴胺獎賞回路是使用毒品后產(chǎn)生獎賞效應(yīng)的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。

大腦內(nèi)的DA神經(jīng)元種類較多，由A8－A16細胞群組成。其中，中腦DA能神經(jīng)元包括A8－A10細胞群，主要分布在VTA;間腦DA能神經(jīng)元主要是Al1－A15細胞群，分布于下丘腦;端腦嗅球DA能神經(jīng)元為A16細胞群，屬于中間神經(jīng)元;此外脊髓中也有DA陽性細胞。腦內(nèi)DA能神經(jīng)元發(fā)出三大神經(jīng)纖維束，形成三條主要的DA通路:黑質(zhì)紋狀體通路、中腦－皮質(zhì)通路和中腦－邊緣通路。中腦－邊緣系統(tǒng)中DA獎賞回路是產(chǎn)生毒品獎賞效應(yīng)主要部位。VTA是DA神經(jīng)元集中的重要神經(jīng)核團之一，始于VTA的DA神經(jīng)纖維上行路經(jīng)內(nèi)側(cè)前腦束，可投射至NAc、杏仁核 (Amy)、嗅結(jié)節(jié) (OT)、紋狀體、PFC、海馬 (Hip)等與情緒、學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)的神經(jīng)核團，稱為中腦邊緣DA系統(tǒng)。DA系統(tǒng)是影響個體藥物成癮易感性差異的重要神經(jīng)基礎(chǔ)，尤其是NAc和PFC區(qū)正中緣和正中皮質(zhì)的DA通路。DA系統(tǒng)與行為敏化相關(guān)，主要是由VTA內(nèi)DA神經(jīng)細胞放電活動增加，神經(jīng)細胞突觸末梢DA釋放增強;或是大腦VTA內(nèi)的AMPA谷氨酸受體表達量增加，使得神經(jīng)元對谷氨酸受體的反應(yīng)出現(xiàn)強化效應(yīng)。

阿片類毒品作用于DA系統(tǒng)，可以促進腦內(nèi)DA的釋放。將阿片類毒品海洛因或嗎啡直接注入大腦VTA，可增加NAS區(qū)神經(jīng)元DA的釋放，阿片類毒品及其他與μ阿片受體有較強的親和力的物質(zhì)都可以提高機體大腦NAS區(qū)域神經(jīng)突觸中DA的濃度。阿片類毒品產(chǎn)生身體依賴與精神依賴與DA系統(tǒng)密不可分。藍斑區(qū)是阿片類毒品產(chǎn)生身體依賴以及停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀最重要的神經(jīng)系統(tǒng)解剖基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)DA通路在阿片類毒品出現(xiàn)戒斷癥狀反應(yīng)中也起到一定作用，所以DA系統(tǒng)參與了阿片類毒品戒斷癥狀的表達①García－Pérez D，López － Bellido R，Rodríguez RE，Laorden ML，Núez C，Milanés MV.Dysregulation of dopaminergic regulatory mechanisms in the mesolimbic pathway induced bymorphine?and?morphine?withdrawal.Brain Struct Funct.2014 Apr 5。阿片類毒品引起的精神 (心理)依賴與DA系統(tǒng)關(guān)系密切，主要調(diào)控部位為神經(jīng)系統(tǒng)VTA－NAS通路。

三、DA轉(zhuǎn)運蛋白及在阿片類毒品成癮中的作用

DA轉(zhuǎn)運蛋白 (DAT)，是DA系統(tǒng)的重要成員，是位于神經(jīng)元突觸前膜上的跨膜蛋白，屬于Na+/Cl－依賴型轉(zhuǎn)運蛋白家族成員，DAT的功能是介導(dǎo)DA在突觸間隙的再攝取，即將突觸間隙中的DA重新攝入突觸前胞質(zhì)內(nèi)，起到終止DA的生理效應(yīng)。所以DAT在確定DA持續(xù)時間和作用的強度方面起著核心的作用。

研究發(fā)現(xiàn)海洛因使用大鼠模型破壞大腦紋狀體DA能神經(jīng)元的功能，DAT的數(shù)量、密度、分布和活性減低，發(fā)現(xiàn)在給予嗎啡注射6天時即出現(xiàn)NAc區(qū)DAT水平下降，而采用嗎啡慢性處理大鼠，發(fā)現(xiàn)NAc區(qū)DAT的表達在戒斷初期先降低，后期有所升高。研究恒河猴急性使用嗎啡后，大腦紋狀體DAT的變化，發(fā)現(xiàn)急性使用嗎啡造成抑制恒河猴紋狀體DAT的功能，同時，也有研究發(fā)現(xiàn)在慢性嗎啡、海洛因依賴對大鼠紋狀體DA轉(zhuǎn)運蛋白功能下降，說明紋狀體中的巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的功能是評價嗎啡成癮的一個指標。DA和D2受體的結(jié)合，加速了紋狀體DA轉(zhuǎn)運蛋白的分解。作為反饋效應(yīng)的一部分，DAT功能下調(diào)響應(yīng)了DA濃度的升高，導(dǎo)致了更高的DA水平②Ying Liu，et al.Dopamine transporter availability in heroin－dependent subjects and controls:longitudinal changes during abstinence and the effects of Jitai tablets treatment.Psychopharmacology，November 2013，?230:235 －244.。同時，也發(fā)現(xiàn)DA轉(zhuǎn)運蛋白基因敲除小鼠顯示了更強的嗎啡獎賞反應(yīng)。DAT的作用是從細胞外攝取DA到突觸前末梢，由于DAT功能降低，導(dǎo)致細胞外空間的積累DA水平，從而激活中腦邊緣通路，使獎賞效應(yīng)更強烈，所以紋狀體嗎啡DAT功能的下調(diào)在嗎啡成癮行為中發(fā)揮了一定的作用。還有研究表明，缺乏DAT降低了DA濃度的水平，并增加DA在細胞間質(zhì)的水平，同時也減少了D2受體水平和其mRNA的表達，減弱D2受體和其激動劑的親和力。這些研究支持都DAT通過直接或間接的機制，能調(diào)節(jié)DA水平和DA能神經(jīng)系統(tǒng)。因此，嗎啡損害紋狀體DAT功能，可以抑制整個DA系統(tǒng)。此外，嗎啡還可以加速DAT功能的下調(diào)，這可能是為什么嗎啡、海洛因具有高成癮性效果的原因之一。

四、DA受體及在阿片類毒品成癮中的作用

DA受體是DA系統(tǒng)的重要組成部分，DA對機體的作用主要是通過DA受體介導(dǎo)的，DA受體在多種毒品成癮性的中起著重要作用。阿片類毒品通過機體大腦內(nèi)DA受體影響神經(jīng)細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進一步影響基因的表達。DA受體是與G蛋白偶聯(lián)的有7個跨膜區(qū)域組成的受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，到目前為止，已發(fā)現(xiàn)5種類型的 DA受體，D1、D2、D3、D4、D5，可分為兩大類:D1類和 D2類。D1類受體包括D1和D5受體，位于神經(jīng)元突觸后，與激動型Gs蛋白相結(jié)合，主要作用是激活酰苷環(huán)化酶及增高環(huán)腺苷酸含量，參加與感覺成分有關(guān)的強化反應(yīng)。D2類受體包括 D2、D3和 D4受體，在神經(jīng)元突觸前后都有分布，其生理作用是與腺苷酸環(huán)化酶負性耦聯(lián)或無作用。而D2類受體與拮抗型Gi蛋白結(jié)合，抑制酰苷環(huán)化酶及降低cAMP含量，可能更多地與成癮過程中的運動行為有關(guān)。不同亞型的DA受體，由于其分布和生理功能的差異，在毒品成癮產(chǎn)生的獎賞效應(yīng)中其作用也不盡相同。

D1和D2受體在毒品成癮產(chǎn)生的獎賞作用、強化效應(yīng)、活動增強、行為敏化等方面都有重要的作用。D1受體主要分布于大腦內(nèi)紋狀體、伏隔核、嗅球、下丘腦，在邊緣系統(tǒng)、丘腦中也有部分分布，是大腦內(nèi)分布非常廣泛的受體。D1受體是阿片類毒品產(chǎn)生獎勵的關(guān)鍵基礎(chǔ)，D1受體基因敲除小鼠出現(xiàn)正常嗎啡的位置偏好，D1受體可介導(dǎo)阿片類毒品產(chǎn)生的依賴記憶，從而導(dǎo)致復(fù)吸行為①Ting－A－Kee R，Mercuriano LE，Vargas－Perez H，George SR，van der Kooy D.Dopamine D1 receptors are not critical for opiate reward but can mediate opiate memory retrieval in a state－dependent manner.Behav Brain Res.2013 Jun 15;247:174 －177.。海洛因依賴大鼠大腦NAc區(qū)D1受體的密度顯著性增加，表明阿片類藥物成癮過程中NAc區(qū)D1受體功能適應(yīng)性上調(diào)。D2受體可作用于電壓依賴性的鈣通道，抑制遞質(zhì)釋放或產(chǎn)生其他效應(yīng)，還可能參了導(dǎo)致接觸毒品易感性的沖動行為，之前的研究也表明DA受體在沖動性行為和吸毒易感性中起了重要作用。D2受體屬于獎賞系統(tǒng)受體，與人類產(chǎn)生愉悅心情及幸福的情感有著密切的關(guān)系，現(xiàn)已證明D2受體與毒品依賴產(chǎn)生的獎賞刺激和敏感性降低之間有著密切關(guān)系。機體由于個體差異出現(xiàn)的藥物易感性差異與中腦邊緣DA系統(tǒng)中的D2受體和DAT表達有密切關(guān)系，實驗證明，采用嗎啡處理后出現(xiàn)D2受體及DAT低表達，可能是機體對藥物產(chǎn)生易感性的影響因素之一。腦區(qū)內(nèi)D2受體表達降低會導(dǎo)致DA系統(tǒng)效率降低，需要通過反復(fù)使用該毒品，刺激中腦皮質(zhì)邊緣，引起DA水平的升高來產(chǎn)生代償效應(yīng)，從而強化藥物依賴的形成和保持。通過大腦NAc中的D2受體，可阻止由阿片受體拮抗劑納洛酮誘發(fā)的戒斷癥狀;而阻斷阿片成癮動物大腦NAc區(qū)域的D2受體，可誘發(fā)產(chǎn)生身體戒斷癥狀，說明NAc中D2受體與停止使用阿片類毒品產(chǎn)生的戒斷癥狀密不可分。NAc的Dl、D2受體及在腹側(cè)背蓋區(qū)的Dl受體在小鼠嗎啡行為敏華過程中發(fā)揮著重要作用②Reisi Z，Bani－ArDAlan M，Zarepour L，Haghparast A.Involvement of D1/D2 dopamine receptors within the nucleus accumbens and ventral tegmental area in the development ofsensitization to antinociceptive effectof?morphine.Pharmacol Biochem Behav.2014，3，118:16－21.。雖然D1類與D2類受體在結(jié)構(gòu)功能、分布等方面具有顯著差異，其在生理過程中發(fā)揮各自的作用，甚至是相反的作用，但是從在整體上來說，卻表現(xiàn)出協(xié)同作用。

D3受體選擇性地在中腦邊緣獎賞通路中高度表達，參與了毒品成癮的強化作用①Paterson NE，Vocci F，Sevak RJ，Wagreich E，London ED.Dopamine D3 receptors as a therapeutic target for methamphetamine dependence.Am J Drug Alcohol Abuse.2014，40(1):1－9.。采用D3受體激動劑可以抑制阿片類毒品引起的運動增強的效應(yīng)，延緩阿片類毒品耐受形成，但不能改變阿片類毒品形成軀體依賴的特征，說明D3受體主要與阿片類毒品引起的運動增強有關(guān)，與阿片類毒品產(chǎn)生軀體依賴，出現(xiàn)戒斷癥狀無關(guān)。

機體大腦D4受體基因具有多樣性的特征，所以導(dǎo)致D4受體具有多態(tài)性。采用敲除小鼠大腦的D4受體，會導(dǎo)致小鼠基礎(chǔ)活動下降，說明D4受體與機體的基礎(chǔ)活動密切相關(guān)。實驗證據(jù)表明，DA D4受體和μ阿片受體的相互作用，改變大鼠阿片肽mRNA的表達水平，可以改變由嗎啡處理導(dǎo)致的大鼠尾殼核阿片肽系統(tǒng)的變化②Gago B，F(xiàn)uxe K，BrenéS，Díaz－Cabiale Z，Reina－Sánchez MD，Suárez－Boomgaard D，Roales－Buján R，Valderrama－ Carvajal A，de la Calle A，Rivera A.Early modulation by the dopamine D4 receptor of morphine－induced changes in the opioid peptide systems in the rat cauDAte putamen.J Neurosci Res.?2013 Dec;91(12):1533 －1540.。

基因組研究發(fā)現(xiàn)DA D5受體基因位點多態(tài)性與藥物濫用易感性之間存在顯著關(guān)系。實驗證明DA轉(zhuǎn)運蛋白的活力和蘇氨酸磷酸化水平受D5DA受體調(diào)控③Hayashizaki S，et al.Methamphetamine?increases locomotion and?dopamine?transporter activity in?dopamine?d5 receptor－ deficient mice.PLoS One.?2013 Oct14;8(10)。。

五、結(jié)語

阿片類物質(zhì)濫用及成癮是我國及全世界目前面臨的嚴重的公共衛(wèi)生問題，當前還沒有有效的方法徹底治療阿片類物質(zhì)成癮。阿片類物質(zhì)成癮機理復(fù)雜，但是與大腦內(nèi)多巴胺水平、多巴胺受體及轉(zhuǎn)運體有著密切的關(guān)系，研究清楚多巴胺系統(tǒng)在阿片類物質(zhì)成癮中的作用，可以尋找治療阿片類物質(zhì)成癮的有效靶點，阿片類物質(zhì)治療有望取得突破。