他汀類藥物對(duì)心房顫動(dòng)的影響

余 強(qiáng)(綜述)，張大東(審校)

(上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201199)

心房顫動(dòng)(房顫)是一種最常見的需要治療的心律失常，其發(fā)生率約為0.9%，可增加血栓疾病、腦卒中、心力衰竭的發(fā)病率和病死率并影響患者的生活質(zhì)量。目前的研究集中于發(fā)現(xiàn)房顫產(chǎn)生和維持的機(jī)制、預(yù)測因子及改善治療措施的方法。近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和氧化應(yīng)激在房顫的發(fā)生和維持中可能發(fā)揮重要作用，如房顫是心臟術(shù)后最常見的并發(fā)癥。多項(xiàng)研究表明，房顫可能由于急性炎性反應(yīng)致心房結(jié)構(gòu)改變而誘發(fā)[1-3]。因此，有抗氧化應(yīng)激、抗炎性反應(yīng)的藥物，如糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、非甾體類消炎藥等都被證實(shí)對(duì)預(yù)防房顫的發(fā)作和復(fù)發(fā)有利，尤其是他汀類藥物-羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑所具有的多效性，包括抗氧化應(yīng)激、抑制炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血栓和穩(wěn)定斑塊等，被越來越多的證據(jù)證明具有降低房顫發(fā)生率的作用[4]。該文就近年來有關(guān)房顫與炎癥的關(guān)系，尤其是他汀類藥物降低房顫發(fā)生率的最新研究綜述如下。

1 房顫發(fā)生和維持機(jī)制的研究

在對(duì)房顫發(fā)生和維持機(jī)制的研究中，目前有多種學(xué)說，其中多發(fā)子波折返學(xué)說和局灶激動(dòng)學(xué)說得到較多研究的證實(shí)，前者主要反映了房顫的維持機(jī)制，而后者更多地反映了房顫的觸發(fā)機(jī)制，這兩種機(jī)制并不是相互排斥的，有時(shí)反而是共存的。

持續(xù)性房顫可能導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)和功能的改變，稱為心房重構(gòu)，包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[5-6]。持續(xù)房顫能夠引起心房電生理特性的改變，繼發(fā)性的電生理改變促進(jìn)了房顫的維持，形成一種惡性循環(huán)狀態(tài)，即房顫致房顫現(xiàn)象，并提出房顫的電重構(gòu)機(jī)制[7]。電重構(gòu)的主要表現(xiàn)是心房肌有效不應(yīng)期縮短，不均勻性和頻率適應(yīng)不良，這些改變可影響細(xì)胞內(nèi)鈣活動(dòng)，引起異位電活動(dòng)，且能穩(wěn)定折返環(huán)，使房顫得以維持。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是指心房組織結(jié)構(gòu)的病理改變，可引起心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞排列方向紊亂、心肌間質(zhì)纖維化、膠原纖維重分布、肌纖維溶解、線粒體增大、肌質(zhì)網(wǎng)碎裂等一系列病理改變。近年來，心房纖維化在房顫中的作用備受關(guān)注，房顫時(shí)反應(yīng)性間質(zhì)纖維化分隔肌束，而修復(fù)性纖維化替代壞死心肌細(xì)胞，干擾電連續(xù)性和減慢傳導(dǎo)，從而促進(jìn)折返或異位電活動(dòng)，通過長期正反饋機(jī)制使房顫由陣發(fā)性向永久性發(fā)展[8]。

多項(xiàng)研究已證實(shí)，房顫的發(fā)生和發(fā)展與炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)等密切相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，快速心房起搏誘發(fā)房顫時(shí)，左心房的內(nèi)皮一氧化氮藥效率和內(nèi)皮一氧化氮合酶活性明顯下降，還與血管緊張素Ⅱ活性增高相關(guān)，給予拮抗血管緊張素Ⅱ活性后，不但可以防止左房擴(kuò)大、心房凋亡和心房纖維化，還能減慢傳導(dǎo)速度，這也被臨床研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可有效防治部分房顫所驗(yàn)證[9-10]?；A(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，包含了交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)與心房復(fù)雜碎裂電位的形成密切相關(guān)，提示心臟內(nèi)在自主神經(jīng)系統(tǒng)可調(diào)節(jié)房顫的基質(zhì)，對(duì)房顫具有重要的調(diào)節(jié)作用[11-12]。

2 房顫中炎癥、氧化應(yīng)激的作用

越來越多的證據(jù)表明，炎癥、氧化應(yīng)激是房顫發(fā)生、復(fù)發(fā)和持續(xù)性過程中一個(gè)重要的病理生理特征，而這也與心房炎癥、心肌重構(gòu)加劇相關(guān)，進(jìn)一步促進(jìn)了房顫的發(fā)展。在一些病理生理?xiàng)l件下，炎癥促進(jìn)了氧化應(yīng)激，反之亦然，因此推斷炎癥、氧化應(yīng)激在促進(jìn)心房重構(gòu)過程中相互關(guān)連。

2.1炎癥與房顫 最初引起房顫和炎癥相互關(guān)系被注意的現(xiàn)象是心臟外科手術(shù)后房顫的高發(fā)生率，Bruins等[13]首先提出房顫是一種炎性反應(yīng)，他回顧分析了19例接受心臟外科術(shù)后患者血液主要的炎性因子水平的變化情況，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平于術(shù)后6 h達(dá)高峰，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平為術(shù)后2～3 d達(dá)高峰，而這段時(shí)期正是房顫的發(fā)病高峰。有研究發(fā)現(xiàn)[14],陣發(fā)性房顫患者的CRP水平較竇房結(jié)功能正常者高，且持續(xù)性房顫患者CRP水平比陣發(fā)性房顫患者更高[15]，而且復(fù)律未成功者CRP水平較復(fù)律成功者高[16]，CRP水平與能否成功復(fù)律明顯相關(guān)，CRP成為成功復(fù)律的重要決定因素。這些結(jié)果進(jìn)一步支持慢性低水平炎癥在房顫的發(fā)生中發(fā)揮觸發(fā)作用，CRP水平升高可以作為預(yù)測房顫發(fā)生的獨(dú)立因素觀點(diǎn)。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平在房顫患者中明顯升高，可反映房顫患者炎性反應(yīng)的強(qiáng)弱，Rolden等[17]研究了191例永久性房顫患者發(fā)現(xiàn),其血漿中IL-6水平顯著高于對(duì)照組。王曉波等[18]研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者血漿中IL-6水平顯著高于對(duì)照組，且非陣發(fā)性房顫組IL-6水平高于陣發(fā)性房顫組，表明IL-6水平的增高與房顫有關(guān)，并且與房顫的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，提示炎癥可能參與了房顫的發(fā)生、發(fā)展過程。

血管緊張素系統(tǒng)近年來已被證實(shí)與房顫有密不可分的關(guān)系，房顫患者心房組織的血管緊張素Ⅱ受體直接參與房顫的心房重構(gòu)，也可促進(jìn)炎性因子的表達(dá)，反之，炎性因子同樣促進(jìn)血管緊張素Ⅱ的表達(dá)，促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

2.2房顫與氧化應(yīng)激 多種因素，如藥物、飲酒、中毒、放射線等都能導(dǎo)致氧化應(yīng)激，其中快速起搏也可能是一種促氧化刺激，氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡而傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，體內(nèi)高活性分子，如活性氧類(reactive oxide species，ROS)和活性氮自由基的氧化程度超出氧化物的清除能力，從而導(dǎo)致組織損傷。Mihm等[19]最早研究證實(shí)，慢性房顫患者在心臟術(shù)后右心耳活組織檢查發(fā)現(xiàn)其心房肌存在實(shí)質(zhì)性氧化損失，通過氫氧根和過氧化亞硝酸鹽介導(dǎo)的氧化修飾作用于心房的肌原纖維，形成硝基酪氨酸和羥基蛋白，從而可能影響心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。Dudley等[20]通過快速心房起搏引起豬發(fā)生房顫，測得左心耳還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶增高，NADPH氧化酶被認(rèn)為是血管內(nèi)生成ROS的主要酶體，是產(chǎn)生血管過氧化物的主要來源，因其所產(chǎn)生的ROS在人體纖維化的心房中是升高的，提示ROS和心房電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)一樣可能在心房氧化損傷中起重要作用[21]。

3 他汀類藥物的多效性與房顫

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，能通過阻斷肝臟膽固醇合成，有效降低低密度脂蛋白膽固醇，除降脂作用外，還有改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、穩(wěn)定斑塊及抑制血栓形成等作用，稱為他汀的多效性，從而對(duì)以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的心血管疾病發(fā)揮很好的防治效果。而近年來他汀類藥物被越來越多的證據(jù)證明具有降低房顫發(fā)生率的作用[1-4]，其確切機(jī)制目前尚未明確，其調(diào)脂以外的作用可能是影響房顫發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制。

3.1抑制炎性反應(yīng) 他汀類藥物可通過抑制炎性細(xì)胞功能并抑制細(xì)胞因子的作用而發(fā)揮抗炎作用。許多大型臨床試驗(yàn)顯示，他汀類藥物治療可以有效地降低CRP水平，PRINCE研究結(jié)果表明,一級(jí)預(yù)防隊(duì)列中試驗(yàn)組與對(duì)照組相比可減少CRP中位數(shù)水平達(dá)16.9%，其基線低密度脂蛋白膽固醇水平與CRP水平無關(guān)，再次展示了他汀類獨(dú)立于降脂的抗炎效應(yīng)[22]；CARE試驗(yàn)表明，經(jīng)過5年治療后,普伐他汀組CRP中位數(shù)水平比安慰劑組低21.6%，這種改變與低密度脂蛋白膽固醇降低水平無關(guān)，提示他汀類藥物可有效地減輕系統(tǒng)性炎性反應(yīng)[23]。此外，他汀類藥物同樣可以減少炎性因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α、IL-6、血清淀粉樣蛋白A等[24-25]?？傊种蒲仔苑磻?yīng)作用可能是他汀藥物治療及預(yù)防房顫的作用機(jī)制之一。

3.2抗氧化應(yīng)激 他汀類藥物能阻斷鳥嘌呤核苷三磷酸家族成員，如Rho家族蛋白A和 Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1的活性，而Rac1是下調(diào)的NADPH氧化酶的必須組成部分，該酶是心肌細(xì)胞ROS的主要來源[26]。臨床上用來降低膽固醇的一種他汀類藥物阿托伐他汀被發(fā)現(xiàn)可以使自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈NADPH氧化酶1信使核糖核酸(mRNA)表達(dá)下調(diào)，并能上調(diào)主動(dòng)脈過氧化氫酶mRNA，還可抑制主動(dòng)脈Rac1的易位而影響NADPH氧化酶的活性，進(jìn)而減少NADPH相關(guān)的氧化應(yīng)激損傷所造成的心肌細(xì)胞氧化損傷，從而產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用[27]。另一個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，用他汀治療阻斷Rac1活性，其房顫發(fā)生率降低50%[28]。有臨床研究證實(shí)[29]，預(yù)先他汀治療的冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者較未用他汀者右心房心肌組織中的Rac1活性明顯下降。

3.3改善神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用 有證據(jù)表明,血脂異常與腎素血管緊張素系統(tǒng)相互作用，升高的低密度脂蛋白膽固醇可增加血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ACEⅡ)活性[30-31]。Yagi等[32]發(fā)現(xiàn),ACEⅡ灌注造成左心房擴(kuò)大、間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞肥大和房顫發(fā)生率增加，而匹伐他汀和自由基清除劑可以抑制這些變化。臨床已證明,在心臟超負(fù)荷、房顫時(shí)，血液循環(huán)和心肌局部中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)均被激活，ACEⅡ則起關(guān)鍵作用，因此阻斷ACEⅡ的作用尤其重要。近年來他汀類藥物已被證實(shí)能夠抑制ACEⅡ介導(dǎo)心肌肥厚和纖維化，同時(shí)阻斷了多種有關(guān)心肌肥厚的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括RhoA家族中小GTP結(jié)合蛋白活性的下調(diào)[33]。

3.4改善內(nèi)皮功能 內(nèi)皮功能損傷可能是房顫發(fā)生的原因之一。心房肌缺血時(shí)可能會(huì)發(fā)生房顫，而提高一氧化氮合酶的表達(dá)和功能，可以使心肌獲得快速的缺血/再灌注，從而防止房顫的發(fā)生[34]。近年不斷有研究數(shù)據(jù)顯示[35-36]，房顫與內(nèi)皮細(xì)胞功能受損有關(guān)，而且心內(nèi)膜一氧化氮合酶的表達(dá)和心房一氧化氮生物利用度下降都直接參與房顫病理發(fā)展過程。他汀類藥物可以改善一氧化氮合酶表達(dá)和功能，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善心肌灌注，從而預(yù)防房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。

3.5穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊 有證據(jù)顯示，動(dòng)脈粥樣硬化疾病與房顫有很強(qiáng)的相關(guān)性[39]。他汀類藥物可以從多方面發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，在穩(wěn)定斑塊的代謝過程中占有重要的地位，他汀類藥物主要通過減輕單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤，減弱單核細(xì)胞的趨化作用，減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)目，抑制巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞合成、分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，使斑塊趨于穩(wěn)定，減少冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生；減少脂核中脂質(zhì)，使斑塊的脂質(zhì)核心面積縮小，增加斑塊機(jī)械性穩(wěn)定；抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮選擇素和細(xì)胞間黏附分子1，減輕斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶可以削弱纖維帽，從而使不穩(wěn)定斑塊破裂而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生，在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中，氟伐他汀可以降低基質(zhì)金屬蛋白酶的活性約60%[40]。Young-Xu等[41]最早發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)冠心病患者有獨(dú)立于調(diào)脂作用外的預(yù)防房顫發(fā)生的作用，對(duì)449例(其中263例使用他汀類藥物)穩(wěn)定性心絞痛患者進(jìn)行研究，平均隨訪44個(gè)月,結(jié)果顯示，使用他汀者房顫風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，并且存在明確的量效關(guān)系。

4 結(jié) 語

目前的研究集中于房顫產(chǎn)生和維持的機(jī)制及預(yù)測因子和改善治療措施的方法。近年研究發(fā)現(xiàn),房顫產(chǎn)生和維持與炎癥、氧化應(yīng)激等機(jī)制具有相關(guān)性，而正是由于他汀類藥物的多效性，使他汀類藥物被越來越多的證據(jù)證明具有防止房顫發(fā)生和維持的作用。當(dāng)然，他汀類藥物對(duì)房顫的作用機(jī)制仍未明確，結(jié)果還存在爭議，仍需大樣本的前瞻性多中心研究加以證實(shí)。

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