幽門螺桿菌感染與胃腸外疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

胡水清(綜述)，張 玫(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100053)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是人類常見的致病菌之一，在人群中有較高的感染率，近期流行病學(xué)調(diào)查表明,我國(guó)成人中Hp的感染率達(dá)到40%～60%[1],故而Hp感染一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)已證明其與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌和胃黏膜相關(guān)性組織淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。近年來(lái),隨著對(duì)Hp的進(jìn)一步研究，越來(lái)越多的臨床資料表明，Hp感染還在許多胃腸外疾病(包括心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚系統(tǒng))的發(fā)生、發(fā)展中起著一定的作用，從而為這些疾病提供了新的診療方向?，F(xiàn)主要就Hp感染與這些胃腸外疾病的關(guān)系及可能機(jī)制方面綜述如下。

1 心血管系統(tǒng)疾病

1994年Mendall等[2]首次提出Hp感染與冠狀動(dòng)脈弱樣硬化性心臟病的發(fā)生有一定的相關(guān)性,該說(shuō)法至今仍存有爭(zhēng)議。多年來(lái)研究者針對(duì)兩者之間的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究,結(jié)果很不一致。近年來(lái)，國(guó)外的部分研究中加入了對(duì)感染菌株的毒力分析，認(rèn)為CagA陽(yáng)性毒力菌株對(duì)該類疾病的發(fā)生具有一定的臨床意義。Jafarzadeh等[3]通過(guò)對(duì)急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛及健康對(duì)照組患者的CagA陽(yáng)性毒力菌株的測(cè)定顯示，急性心肌梗死組陽(yáng)性率為86.7%(52/60)，不穩(wěn)定性心絞痛組的陽(yáng)性率為91.7%(55/60)，均顯著高于對(duì)照組(58.3%，35/60)。另有一項(xiàng)國(guó)外研究顯示，在接受冠狀動(dòng)脈造影的患者中，冠狀動(dòng)脈硬化的患者CagA抗體滴度顯著高于冠狀動(dòng)脈正常的患者，且此抗體水平與動(dòng)脈粥樣硬化的程度呈正相關(guān)[4]。

這些研究初步揭示了Hp感染與急性缺血性心臟病密切相關(guān)，可能的發(fā)生機(jī)制近年來(lái)主要集中在兩方面:①Hp感染引起C反應(yīng)蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白和載脂蛋白B增加，從而導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)性增加。研究顯示，CagA陽(yáng)性患者以上指標(biāo)均顯著高于CagA陰性患者，陽(yáng)性患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈硬化[5]；②Fagoonee等[6]通過(guò)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，Hp與血小板聚集和血栓形成密切相關(guān)，一些Hp菌株，主要指CagA陽(yáng)性毒力菌株，能夠與Von Wille brand因子結(jié)合，與糖蛋白Ⅰb互動(dòng)，誘導(dǎo)血小板聚集。最后的推論是，Hp可能是通過(guò)誘導(dǎo)血栓形成而導(dǎo)致缺血性心臟病的出現(xiàn)。

2 血液系統(tǒng)疾病

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種臨床常見的自身免疫性出血性疾病,目前普遍認(rèn)為其發(fā)生主要與患者血清中存在抗血小板自身抗體(又稱血小板相關(guān)免疫球蛋白)有關(guān),它可以識(shí)別一種或多種血小板表面糖蛋白,導(dǎo)致被其覆蓋的血小板經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬作用或補(bǔ)體誘導(dǎo)溶解所破壞,從而引起血小板的減少。1998年Gasbarrini等[7]首次對(duì)合并Hp感染的8例ITP患者進(jìn)行根除治療,根除后所有患者癥狀均獲得改善,引起了人們對(duì)兩者關(guān)系的關(guān)注。2005年，Veneri等[8]研究，對(duì)43例Hp陽(yáng)性的ITP患者進(jìn)行根除治療,其中41例患者癥狀改善,20例(48.8%)獲得長(zhǎng)期緩解。Kikuchi等[9]近期隨訪觀察11例已根除Hp 8年以上的ITP患者，顯示所有患者病情均完全緩解。Fan等[10]進(jìn)行一項(xiàng)阿米福汀治療難治性ITP療效觀察的研究，除2例患者外其余患者病情完全緩解，2例復(fù)發(fā)患者中的1例是因?yàn)椴l(fā)了Hp感染。目前國(guó)內(nèi)外許多研究證實(shí)，根除Hp為ITP患者的治療提供了一個(gè)全新的治療方案。歐洲和我國(guó)Hp感染治療共識(shí)均已明確提出對(duì)除外其他病因的ITP應(yīng)根除Hp[11]。

3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

近年來(lái)Hp感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系日益引起人們的關(guān)注，De Rastiani等[12]研究顯示，缺血性腦卒中患者Hp感染率為63%(67/106)，高于對(duì)照組54%(57/106)，這種差異在CagA陽(yáng)性菌株上表現(xiàn)的更加明顯(OR2.69，95%CI1.37～5.30)。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者通過(guò)薈萃分析11項(xiàng)研究得出，CagA陽(yáng)性Hp感染者缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比值比為2.68(95%CI2.20～3.27),多因素分析顯示Hp感染可能是缺血性腦卒中一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子[13]。Hp對(duì)腦缺血發(fā)作的影響機(jī)制目前認(rèn)為可能是由于感染引起一系列炎性反應(yīng),釋放各種細(xì)胞因子，同時(shí)還能導(dǎo)致膽固醇和三酰甘油水平上升,高密度脂蛋白水平下降，這些因素都加快了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程,最終引起腦血管疾病的發(fā)作[14]。但是，關(guān)于兩者的關(guān)系尚需要大樣本、前瞻性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

此外，近期亦有研究顯示Hp感染與原發(fā)性帕金森病相關(guān)，Dobbs等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，30例合并Hp感染的原發(fā)性帕金森病患者被隨機(jī)分為兩組，均未給予抗帕金森藥物治療，一組給予安慰劑，另外一組予以?shī)W美拉唑20 mg、克拉霉素500 mg、阿莫西林1000 mg，均每12小時(shí)1次,(若青霉素過(guò)敏，則予以甲硝唑400 mg，每12小時(shí)1次)一周三聯(lián)根治Hp治療，Hp治療組在步幅改善程度上顯著高于安慰劑組(95%CI14～131)，根治治療2～3年后觀察患者步態(tài)無(wú)明顯惡化。這項(xiàng)研究提示，Hp在帕金森病的發(fā)展中起著一定的作用。Kountouras等[16]近期進(jìn)行一項(xiàng)隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)5年隨訪，觀察根除Hp是否可以提高阿爾茨海默病的成活率，將46例患者分成3組：成功根除Hp組；根治失敗，但患者拒絕繼續(xù)補(bǔ)救治療組；Hp陰性組，觀察Hp感染是否與本病病死率存在相關(guān)性。經(jīng)過(guò)5年隨訪，21例死亡、25例存活；成功根除Hp與低病死率密切相關(guān)(HR0.287，95%CI0.114～0.725)，排除年齡及智能評(píng)分的影響，結(jié)果仍一致(HR0.29，95%CI0.11～0.765)。提示Hp感染與患者的5年生存率密切相關(guān)。但以上兩項(xiàng)研究樣本數(shù)過(guò)少，理論還停留于推測(cè)、驗(yàn)證階段。因此，仍有待大樣本、隨機(jī)、雙盲及更深入的研究以進(jìn)一步探討Hp感染與原發(fā)性帕金森病及阿爾茨海默病的關(guān)系，為疾病治療和預(yù)防提供新的手段。

4 皮膚病

Hp感染可能與慢性蕁麻疹、表皮瘙癢、多形性紅斑皮膚系統(tǒng)疾病有一定的相關(guān)性,根除此菌可能會(huì)改善癥狀。2003年Federman等[17]曾薈萃分析了10個(gè)關(guān)于Hp感染與慢性蕁麻疹兩者關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)感染該細(xì)菌的蕁麻疹患者，成功根除Hp后緩解率30.9%(59/191)，未根除者緩解率為21.7%(18/83)，未感染者的自發(fā)緩解率僅為13.5%(10/74)，由此推論對(duì)于慢性蕁麻疹患者檢測(cè)Hp并對(duì)陽(yáng)性者進(jìn)行根除治療是有意義的。但近年來(lái)國(guó)外亦有不同的研究結(jié)果，Akashi等[18]曾作了一項(xiàng)慢性蕁麻疹和慢性多形性癢疹與Hp感染之間的研究，通過(guò)糞便抗原多克隆抗體檢測(cè)法對(duì)82例慢性蕁麻疹患者和17例慢性多形性癢疹患者及健康對(duì)照組進(jìn)行Hp檢測(cè)，陽(yáng)性率分別是30.5%(25/82)和58.8%(10/17)及未明顯高于健康對(duì)照組(56.4%，561/994)；陽(yáng)性者予以根治Hp治療，通過(guò)局部皮疹狀況及皮膚疾病生活質(zhì)量問(wèn)卷(the Skindex-16問(wèn)卷)評(píng)價(jià)療效，結(jié)果慢性多形性癢疹患者在經(jīng)過(guò)治療3～14 d后療效十分明顯，而慢性蕁麻疹患者則無(wú)明顯療效。

目前學(xué)者觀點(diǎn)不同，Hp感染與慢性蕁麻疹、多形性癢疹等疾病的關(guān)系及其發(fā)病機(jī)制仍處于深入研究中，兩者的關(guān)系尚需要大規(guī)模、多中心、前瞻性的研究以進(jìn)一步明確。

5 其他系統(tǒng)疾病

有文獻(xiàn)報(bào)道，Hp感染還與一些其他胃外疾病有關(guān)，2010年Behroozian等[19]對(duì)肺癌患者和健康對(duì)照組進(jìn)行Hp IgG抗體血清學(xué)檢測(cè)顯示，肺癌組陽(yáng)性率(73%，48/66)顯著高于對(duì)照組(51%，34/66)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI1.14～5.54，P<0.05)。國(guó)外另有研究報(bào)道，104例青光眼患者與1116例健康對(duì)照組比較，青光眼組Hp感染率明顯高于對(duì)照組[20]。此外，近期還發(fā)現(xiàn)Hp感染與糖尿病[21]、膽石癥[22]、膽汁性肝硬化[23]、自身免疫性胰腺炎[24]、胰腺癌[24]等疾病有關(guān)，但具體機(jī)制仍不十分清楚,相關(guān)研究的結(jié)論也沒(méi)有達(dá)成一致。

6 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)，關(guān)于Hp感染與胃腸外疾病關(guān)系的研究比較普遍,只是大部分證據(jù)是根據(jù)對(duì)Hp感染率的調(diào)查和根除治療效果的對(duì)照研究,多為病例報(bào)告或小樣本分析,缺少大規(guī)模有對(duì)照的前瞻性研究和有力的機(jī)制研究，因果關(guān)系可能是Hp感染與胃腸外疾病相關(guān)性的最終體現(xiàn),也可能僅僅是伴隨關(guān)系。因此,進(jìn)一步探討Hp與胃腸外疾病的內(nèi)在聯(lián)系有待大樣本量、隨機(jī)、雙盲及更深入的研究,進(jìn)而為尋找治療和預(yù)防這些疾病提供新的手段。

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