巖黃連抗腫瘤及其他藥理作用的研究進(jìn)展

安 然(綜述),王績(jī)英(審校)

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 桂林 541001)

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，其中肺癌是目前全世界所有癌癥死因中位列第一的重大疾病，約占全部惡性腫瘤的19%。在男性腫瘤死因中已居首位，在女性中僅次于乳腺癌居第二位[1]。人們往往談癌色變，究其原因，一方面是癌癥患者的高病死率，另一方面是患者在癌癥的發(fā)生、發(fā)展以及治療過(guò)程中要承受巨大的痛苦，這種痛苦不僅僅來(lái)自于癌癥本身對(duì)患者的侵害，還有當(dāng)前的治療手段給患者帶來(lái)的損害，因此廣大醫(yī)務(wù)工作者、研究人員都在積極尋找新的安全、高效、低毒的治療手段。中藥在抗腫瘤方面的獨(dú)特作用漸漸引起大家的關(guān)注，本文就巖黃連的藥理作用、臨床應(yīng)用及前景作簡(jiǎn)要概述。

1 植物資源及化學(xué)成分

巖黃連(corydalis saxicola bunting)又名石生黃堇，屬罌粟目罌粟科，多年生草本植物，高15～40 cm，生于山地林緣巖石隙縫中，生長(zhǎng)條件要求較為苛刻，分布于我國(guó)甘肅、湖北、廣西、四川、貴州、云南等地，現(xiàn)已人工進(jìn)行繁育培植[2-3]。巖黃連性涼，味苦，具有清熱解毒、利濕、止痛止血之功效，民間常用來(lái)治療急性黃疸型肝炎、肝硬化、肝癌、瘡癤腫毒、急性腸胃炎、口舌糜爛、火眼、目翳、痔瘡出血等疾病[2,4]。巖黃連全草含小檗堿，消旋卡維丁堿，脫氫卡維丁堿，消旋巖黃連堿，左旋-13β-羥基金罌粟堿，右旋四氫掌葉防己堿，左旋四氫非洲防己堿，原阿片堿，斯氏紫堇堿，白屈菜紅堿等生物堿[2]。王奇志等[5]采用反復(fù)硅膠柱層析和重結(jié)晶等方法分離巖黃連提取液并得到14種化合物，其中齊墩果酸、刺檗堿、胡蘿卜苷、別隱品堿、β-谷甾醇、白樺脂醇、環(huán)桉烯醇、白樺脂酸、β-香樹脂醇乙酸脂、巴馬汀等10種成分為首次從巖黃連中分離得到。胡芳等[6]采用高效液相色譜法測(cè)定巖黃連總堿中的脫氫卡維丁、鹽酸巴馬汀和鹽酸小檗堿含量，發(fā)現(xiàn)除3個(gè)主要有效成分外，還有2個(gè)未知成分，經(jīng)初步鑒定為生物堿類似成分。夏稷子[7]參照黃連采用薄層色譜法試驗(yàn)，從色譜圖中得出結(jié)論，巖黃連不含鹽酸小檗堿,但含有巴馬汀,表小檗堿。

2 巖黃連對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用

2.1巖黃連對(duì)肝癌的作用 趙一等[8]通過(guò)對(duì)小鼠肉瘤180(mice sarcoma 180，S180)、艾氏腹水癌(Ehrlich ascites carcinoma，EAC)、腹水型肝癌(hepatoma ascites carcinoma，HAC)及大鼠肉瘤256(Walker-256，W256)細(xì)胞進(jìn)行半體內(nèi)法抗腫瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，巖黃連堿在1∶300濃度下，對(duì)上述細(xì)胞均有顯著抑制效果，對(duì)S180、W256抑制率分別達(dá)99.4%、100%，對(duì)S180、EAC、HAC腹水型生命延長(zhǎng)率分別達(dá)389.0%、216.9%、133.6%，在瘤細(xì)胞液內(nèi)，巖黃連濃度越高抗腫瘤作用越好，在同一巖黃連堿濃度下(1∶300)，與瘤細(xì)胞培養(yǎng)接觸時(shí)間越長(zhǎng)抗腫瘤效果越好，經(jīng)過(guò)pH、滲透壓、不同批號(hào)、劑量與培養(yǎng)接觸時(shí)間的實(shí)驗(yàn)分析，證實(shí)這種抗腫瘤作用并不是由于環(huán)境的作用所致。體內(nèi)法實(shí)驗(yàn)不易達(dá)到半體內(nèi)法試驗(yàn)直接抑制或殺滅瘤細(xì)胞的劑量水平，抗腫瘤作用較差。在體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中，用瘤細(xì)胞呼吸法檢測(cè)S180、HAC、EAC抗腫瘤效果，結(jié)果顯示巖黃連總堿濃度1∶300抑制瘤細(xì)胞耗氧效力比5-氟尿嘧啶1∶20強(qiáng)，且?guī)r黃連總堿對(duì)瘤細(xì)胞的敏感性S180>EAC>HAC。陸桂祥[9]通過(guò)對(duì)S180、EAC、HAC三種瘤細(xì)胞呼吸耗氧量的觀察，發(fā)現(xiàn)巖黃連對(duì)上述三種瘤細(xì)胞均有不同程度的抑制作用，并通過(guò)對(duì)比得出結(jié)論，S180對(duì)巖黃連作用最敏感，HAC稍差，并且這種抑制作用并非制劑本身pH所致，而與其所含有效成分有關(guān)。謝沛珊等[10]用不同批號(hào)的巖黃連針劑對(duì)S180和EAC進(jìn)行了篩選實(shí)驗(yàn)研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,巖黃連對(duì)小鼠S180、EAC均有一定的抑制作用，對(duì)S180抑瘤率可達(dá)30.5%以上。另外，使用兩個(gè)不同批號(hào)的巖黃連加增噬力酸,抑瘤率均提高,說(shuō)明增噬力酸與巖黃連聯(lián)合使用有增強(qiáng)抑瘤作用。王陽(yáng)[11]、袁衛(wèi)平等[12]用巖黃連配合介入療法治療肝癌患者肝損傷取得不錯(cuò)療效，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，表明巖黃連對(duì)介入治療所致的肝損害具有修復(fù)作用，尤其伴有膽紅素升高的患者應(yīng)用巖黃連注射液優(yōu)于常規(guī)保肝治療，并且?guī)r黃連有明顯的消炎利膽作用，可使患者食欲增加，術(shù)后低熱癥狀改善，血清總膽紅素迅速下降。熊良庚等[13]用奧曲膚聯(lián)合巖黃連注射液治療晚期肝癌30 d，結(jié)果顯示，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，食欲改善及上消化道出血控制率均有明顯提高，機(jī)體細(xì)胞免疫功能也有明顯提高，CD3+，CD4+細(xì)胞值升高，CD8+細(xì)胞減少，CD4+/CD8+明顯升高。

2.2巖黃連對(duì)舌部鱗癌的作用 李晉芳等[14]通過(guò)噻唑藍(lán)比色法檢測(cè)不同濃度巖黃連和空白對(duì)照組人舌鱗狀細(xì)胞癌Tca8113細(xì)胞增殖的情況，同時(shí)用聚合酶鏈反應(yīng)為基礎(chǔ)的端粒重復(fù)序列擴(kuò)增酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)Tca8113細(xì)胞端粒酶活性的改變，結(jié)果顯示，巖黃連總堿能夠顯著抑制Tca8113舌癌細(xì)胞的增殖以及端粒酶的活性,并且呈時(shí)間和濃度依賴性。推測(cè)巖黃連總堿通過(guò)抑制端粒酶活性表達(dá),導(dǎo)致癌細(xì)胞失去無(wú)限增殖能力,從而阻斷舌癌的發(fā)生、發(fā)展。雷珺等[15]在李晉芳等[14]的基礎(chǔ)上做了繼續(xù)研究，用western blotting法半定量檢測(cè)人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)巖黃連有明顯的抑制Tca8113細(xì)胞hTERT的作用，western blotting條帶灰度值表明，巖黃連總堿對(duì)Tca8113細(xì)胞端粒酶hTERT表達(dá)的抑制隨濃度和時(shí)間的增加而增加，由于hTERT可直接參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖的表達(dá)，因此hTERT的表達(dá)水平可以間接反映端粒酶活性，由此推測(cè)巖黃連抗腫瘤機(jī)制可能是通過(guò)抑制hTERT蛋白表達(dá)，降低端粒酶活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，阻止腫瘤生長(zhǎng)。朱頤等[16]用聚合酶鏈反應(yīng)法和Western blot法檢測(cè)經(jīng)巖黃連總堿作用后的Tca8113細(xì)胞中Bcl-2核酸水平以及蛋白水平的變化來(lái)檢測(cè)巖黃連對(duì)Tca8113細(xì)胞凋亡和Bcl-2表達(dá)活性的影響，結(jié)果顯示，巖黃連總堿能促進(jìn)Tca8113細(xì)胞凋亡，并在核酸水平和蛋白水平抑制Bcl-2的表達(dá)活性，且隨作用時(shí)間的延長(zhǎng)和藥物濃度的增高，抑制作用增強(qiáng)，推測(cè)巖黃連促進(jìn)Tca8113凋亡，抑制Tca8113增殖的作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制Bcl-2的表達(dá)活性，直接促進(jìn)Tca8113細(xì)胞的凋亡，并間接抑制核因子κB的活化，進(jìn)而抑制舌鱗癌細(xì)胞的增殖。尹俊凱等[17]用噻唑藍(lán)比色法檢測(cè)不同濃度的巖黃連總堿分別處理體外培養(yǎng)的Tca8113細(xì)胞24,48和72 h后的細(xì)胞增殖抑制情況，Hochest33258染色及DNA ladder檢測(cè)細(xì)胞凋亡，并用脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的脫氧三磷酸尿苷缺口末端標(biāo)記法原位檢測(cè)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞凋亡率，結(jié)果顯示，巖黃連總堿對(duì)Tca8113細(xì)胞增殖具有明顯抑制作用，且呈現(xiàn)出一定的時(shí)間和濃度依賴性；Hochest33258檢測(cè)發(fā)現(xiàn)巖黃連總堿作用48 h后可見凋亡細(xì)胞；DNA ladder檢測(cè)可見凋亡特有的180～200 bp整數(shù)倍DNA條帶；缺口末端標(biāo)記法結(jié)果顯示巖黃連總堿處理組細(xì)胞凋亡率呈時(shí)間和濃度依賴性，據(jù)此得出結(jié)論，巖黃連總堿能明顯抑制人舌鱗癌Tca8113細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.3巖黃連對(duì)宮頸癌的作用 楊啟洪[18]曾用巖黃連配合其他中草藥治療宮頸癌患者，治療數(shù)月后患者宮頸癌各種癥狀消失而健康如常，回訪4年多無(wú)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。

3 其他藥理作用

3.1免疫調(diào)節(jié)作用 柯珉珉等[19]在1982年就曾報(bào)道巖黃連總堿在小鼠試驗(yàn)中有顯著增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能的作用。童鯤等[20]研究巖黃連總堿對(duì)小鼠免疫功能的調(diào)節(jié)作用,發(fā)現(xiàn)巖黃連總堿腹腔注射可顯著增加溶血空斑實(shí)驗(yàn)中小鼠細(xì)胞的溶血空斑數(shù)、增強(qiáng)小鼠的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，巖黃連總堿在體外能增強(qiáng)同種異型小鼠脾細(xì)胞的混合培養(yǎng)反應(yīng)和增強(qiáng)絲裂原對(duì)脾細(xì)胞的刺激作用,提高小鼠的免疫功能，是很好的免疫增強(qiáng)劑。畢明剛等[21]研究發(fā)現(xiàn)巖黃連總堿提取物可增強(qiáng)脾臟淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，并增強(qiáng)T細(xì)胞絲裂原伴刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的脾T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，提示巖黃連可促進(jìn)T細(xì)胞增殖。

3.2抗炎抑菌作用 巖黃連生物堿有效成分之一，脫氫卡維丁堿對(duì)金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、白喉?xiàng)U菌有抑制作用，對(duì)耐青霉素的白色和金黃色葡萄球菌也有抑制作用[19]。李麗[22]研究發(fā)現(xiàn)，巖黃連注射液能顯著抑制炎癥早期的毛細(xì)血管通透性增加、滲出及水腫,對(duì)炎癥晚期的纖維結(jié)締組織增生也有一定的抑制作用；鄧雯等[23]發(fā)現(xiàn)巖黃連總堿可以通過(guò)清除自由基來(lái)減少對(duì)肝細(xì)胞的損傷作用，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，起到保肝的作用。

3.3中樞抑制作用 黃燮南等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，巖黃連總堿皮下注射0.05 g/kg具有抑制小鼠“扭體反應(yīng)”的傾向，皮下注射0.1 g/kg抑制作用十分明顯。在大鼠“甩尾法”實(shí)驗(yàn)中，巖黃連總堿0.1 g/kg也能提高大鼠對(duì)熱刺激的“痛閾”。吳春福等[25]研究發(fā)現(xiàn)，巖黃連總堿對(duì)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路中多巴胺的更新率有一定抑制作用，能對(duì)抗苯丙胺誘發(fā)的動(dòng)物活動(dòng)增多，提示可能抑制中樞多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)，其中樞抑制的作用機(jī)制與氟哌啶醇不同，不是單純通過(guò)對(duì)紋狀體突觸后多巴胺受體阻斷而起作用。

3.4抗病毒作用 巖黃連生物堿主要有效成分脫氫卡維汀對(duì)RNA病毒(甲型肝炎病毒)和DNA病毒(乙型肝炎病毒)有一定抑制作用，對(duì)丙型肝炎病毒也有一定的抑制作用[26]。王健等[27]通過(guò)對(duì)比用藥前后鴨血清中乙型肝炎病毒DNA，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，天冬氨酸氨轉(zhuǎn)氨酶及鴨肝組織蘇木精-伊紅染色的變化情況，得出結(jié)論，巖黃連提取物在體內(nèi)有明顯的抗乙型肝炎病毒作用，且作用大小與藥物劑量相關(guān)。任仲軒[28]通過(guò)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)巖黃連注射液可以有效地改善急慢性病毒性肝炎患者的臨床癥狀，使這些患者血清總膽紅素、1 min膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶在較短的時(shí)間內(nèi)下降在一定程度上改善蛋白代謝，有較好的護(hù)肝作用。

4 不良反應(yīng)

巖黃連注射液可能引起特異體質(zhì)的過(guò)敏反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為用藥后周身瘙癢、心慌、寒戰(zhàn)、高熱[29]。臨床上也有報(bào)道少部分慢性肝炎和肝硬化患者用藥后出現(xiàn)黃疸加深，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)不降[28]。

5 民間及臨床應(yīng)用

5.1民間應(yīng)用 民間治療火眼、翳子用巖黃連3 g，龍膽草3 g，上梅片1.5 g。共研末，裝瓷杯內(nèi)蒸透后，用燈草蘸藥點(diǎn)入眼內(nèi)。治療痔瘡出血及紅痢用巖黃連15 g，蒸酒60 g服[2]。

5.2治療肝炎、肝硬化、高膽紅素血癥 張薇薇等[30]通過(guò)用巖黃連聯(lián)合替比夫定治療40例慢性乙型重型肝炎，治療6周臨床總有效率達(dá)72.5%(29/40)，得出結(jié)論，替比夫定聯(lián)合巖黃連治療對(duì)慢性重型肝炎血清總膽紅素降低、凝血酶原活動(dòng)度值升高、HBV DNA定量下降有較好療效。尹華[26]通過(guò)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)巖黃連和丹參注射液合用可以有效改善肝功能、減輕和抑制肝纖維化，并證實(shí)其能促進(jìn)肝細(xì)胞再生。王丹等[31]應(yīng)用生脈注射液和巖黃連注射液聯(lián)合治療肝硬化，在緩解癥狀、保肝、利膽等方面均取得了良好的療效。張薇薇等[32]通過(guò)用巖黃連聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療110例高膽紅素血癥患者，對(duì)比天冬氨酸鉀鎂治療另外110例高膽紅素血癥患者，觀察癥狀、體征和肝功能檢測(cè)，得出結(jié)論，巖黃連聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療高膽紅素血癥有較好的臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

5.3治療肝癌及其他癌癥 王陽(yáng)[11]和袁衛(wèi)平等[12]應(yīng)用巖黃連注射液配合介入療法治療肝癌患者，對(duì)比治療前發(fā)現(xiàn)用藥后肝功能明顯改善，表明巖黃連注射液能有效對(duì)抗及修復(fù)介入治療導(dǎo)致的肝功能損害，同時(shí)由于巖黃連注射液有明顯的消炎利膽作用，可使患者食欲增加，術(shù)后低熱癥狀改善，血清總膽紅素迅速下降。楊啟洪[18]用巖黃連配合其他中草藥治療宮頸癌患者，四年多隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。

6 展 望

巖黃連具有多種藥理作用，但巖黃連及其制劑在臨床應(yīng)用上目前還主要局限于肝臟疾病的治療及輔助治療，其他應(yīng)用正處于實(shí)驗(yàn)研究階段目前尚未應(yīng)用于臨床或未見報(bào)道。隨著近年來(lái)引種栽培成功[3]，巖黃連大量人工繁殖，為臨床應(yīng)用提供了足夠的藥源，以及實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)一步加深，中藥巖黃連在臨床其他腫瘤以及疾病的治療上也會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)，巖黃連及其制劑也將會(huì)有更加廣泛、安全的應(yīng)用。巖黃連制劑也將成為臨床治療腫瘤等疾病的新思路。

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