舌鱗癌侵襲及轉(zhuǎn)移的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展

周 昊(綜述)，陳 坤，張鐵柱(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科，廣東 湛江 524023)

舌癌是口腔頜面部常見(jiàn)的惡性腫瘤，98%以上為鱗狀細(xì)胞癌，其生物學(xué)特性主要表現(xiàn)為局部浸潤(rùn)生長(zhǎng)及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。舌鱗癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，易發(fā)生早期頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的預(yù)后較未發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者明顯變差，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致舌鱗癌患者死亡的重要因素之一。腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，其中腫瘤血管的生成，生長(zhǎng)因子、趨化因子的誘導(dǎo)，細(xì)胞外基質(zhì)的降解及細(xì)胞的黏附等均發(fā)揮著重要的作用。通過(guò)對(duì)與腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子及其產(chǎn)物進(jìn)行研究，有助于了解腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的機(jī)制，這對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的診斷、治療的選擇及預(yù)后的預(yù)測(cè)均具有很重要的意義。

1 人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因

Steck等[1]通過(guò)克隆得到了一個(gè)抑癌基因，人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog delcted on chromosome ten，PTEN)，PTEN基因具有磷酸酶活性，它的突變、缺失與人類(lèi)多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。PTEN基因抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、分化、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，基因表達(dá)異常與口腔鱗狀細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有密切的聯(lián)系[2]。李新青等[3]采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)PTEN在32例口腔鱗癌組織中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正?？谇火つそM織中PTEN呈高表達(dá)，而在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中PTEN的表達(dá)多為弱陽(yáng)性或陰性，并且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者PTEN表達(dá)率(12/22)顯著高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(1/10)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Lee等[4]通過(guò)對(duì)舌鱗癌的研究后發(fā)現(xiàn)，PTEN表達(dá)的下降或缺失在口腔鱗狀細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用。Snietura等[5]通過(guò)檢測(cè)147例頭頸部鱗癌患者放療后PTEN的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PTEN基因高表達(dá)的患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為52.3%，而PTEN基因低表達(dá)的患者復(fù)發(fā)率為80.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為PTEN基因可作為檢測(cè)頭頸部鱗癌患者預(yù)后的標(biāo)志物。PTEN基因是一個(gè)具有雙特異性磷酸酶活性的抑癌基因，在腫瘤細(xì)胞的生命活動(dòng)中起著重要的作用，其表達(dá)異常能促進(jìn)舌鱗癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，可作為判斷舌鱗癌侵襲及轉(zhuǎn)移的重要的標(biāo)志物。

2 Fascin

Bryan等[6]從海膽卵母細(xì)胞胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了Fascin，它是一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的細(xì)胞骨架蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為55×103，能促使活性細(xì)胞胞膜突起并增加細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性。細(xì)胞內(nèi)Fascin基因表達(dá)的上調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動(dòng)增加，從而改變細(xì)胞骨架、細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[7]。Fascin基因編碼的Fascin是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，可以通過(guò)增加細(xì)胞膜突起、改變細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附以及通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移。王宇等[8]通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)Fascin在84例口腔鱗癌組織中的表達(dá)，并收集臨床病理資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ascin高表達(dá)與舌鱗癌肌肉侵犯相關(guān)，在54例舌鱗癌組織中，F(xiàn)ascin高表達(dá)組與低(無(wú))表達(dá)組肌肉侵犯率分別為68.4%(26/38)和25.0%(4/16)；在伴有肌肉侵犯的30例組織中，F(xiàn)ascin高表達(dá)者中73.1%(19/26)浸潤(rùn)深度≥4 mm，而低表達(dá)者浸潤(rùn)深度均<4 mm，可以認(rèn)為Fascin的高表達(dá)與舌鱗癌肌肉侵犯相關(guān)；并且Fascin高表達(dá)者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(43/66)顯著高于Fascin低表達(dá)者(7/18)(P=0.044)，提示Fascin表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，這在既往關(guān)于肺癌、大腸癌、頭頸部鱗癌中都有類(lèi)似的報(bào)道[9-10]。因此，可以認(rèn)為Fascin高表達(dá)與舌鱗癌侵襲及頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

3 腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1

Pencil等[11]利用差異cDNA雜交技術(shù)，首次從鼠的乳腺癌細(xì)胞株中篩選克隆出一種與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，Toh等[12]測(cè)定了該基因的核苷酸序列及氨基酸序列，隨后利用Southern印跡雜交技術(shù)在人的乳腺癌細(xì)胞株中找到了它對(duì)應(yīng)的人類(lèi)同源物，由于它和乳腺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，將其命名為腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(metastasis associated 1,MTA1)。MTA1位于人染色體14q32.3，編碼一個(gè)含715個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為82×103，MTA1在大多數(shù)組織和器官均見(jiàn)表達(dá)，并且不同的組織中表達(dá)量也不同，在增殖旺盛的組織，例如睪丸、肺、甲狀腺、腦、肝等組織中表達(dá)較高，而在脊柱、心臟和腸道等組織中表達(dá)較弱，在骨骼肌中的表達(dá)水平最低，同時(shí)MTA1在胰腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，并且其高表達(dá)與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13-17]。王永霞等[18-19]通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)54例口腔鱗癌組織與20例正?？谇火つそM織中MTA1蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MTA1蛋白在口腔鱗癌組織中的表達(dá)率高達(dá)72.2%(39/54)，而在正?？谇火つそM織中未見(jiàn)表達(dá)或僅有微弱表達(dá)(25.0%)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示MTA1蛋白高表達(dá)在口腔鱗癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程中可能起一定作用。MTA1作為腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因家族的成員，與多種上皮源性腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)舌鱗癌侵襲及轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志物。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶9

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是Zn2+依賴(lài)性的中性蛋白酶家族[20]。MMP的功能主要是降解和再塑造細(xì)胞外基質(zhì)，維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，參與人體病理和生理過(guò)程。MMP-9是MMP中相對(duì)分子質(zhì)量最大的酶，其主要功能就是降解細(xì)胞外基質(zhì)中的主要成分Ⅳ型、Ⅴ型膠原和明膠，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[21]。Yorioka等[22]通過(guò)免疫組織化學(xué)和原位雜交技術(shù)證明，在口腔鱗狀細(xì)胞癌中，MMP-9在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于間質(zhì)細(xì)胞。Ogbureke等[23]通過(guò)檢測(cè)20例頭頸部鱗癌患者黏膜組織中MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-9)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MMP-9的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別達(dá)67%、100%及80%，認(rèn)為MMP-9可作為檢測(cè)頭頸部鱗癌的特異性標(biāo)志物。Shiratsuchi等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9的血清濃度在有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的口腔鱗癌患者顯著高于無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的口腔鱗癌患者，因此可以認(rèn)為MMP-9的高表達(dá)與腫瘤的侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)舌鱗癌患者的預(yù)后指標(biāo)。

5 Cyfra21-1

Cyfra21-1是細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)19的可溶性片段，CK19是一種酸性多肽、在鱗狀細(xì)胞癌中相對(duì)分子質(zhì)量最小的CK。正常情況下，CK19片段以寡聚體的形式存在，含量極低，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，癌細(xì)胞可以釋放大量的CK19可溶性片段至細(xì)胞外，即Cyfra21-1。張齊梅等[25]采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法檢測(cè)31例口腔鱗癌患者和28例正常健康人血清中Cyfra21-1水平，發(fā)現(xiàn)口腔鱗癌組血清Cyfra21-1水平高于正常組和良性腫瘤組，檢測(cè)的靈敏度和特異度分別為83.9%和89.3%，10例口腔鱗癌患者術(shù)前血清Cyfra21-1水平與術(shù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Zhong等[26]采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)100例口腔鱗癌患者及56例正常健康人血清中Cyfra21-1水平，發(fā)現(xiàn)檢測(cè)的靈敏度和特異度分別為55.1%和96.4%，提示血清Cyfra21-1水平檢測(cè)對(duì)診斷口腔鱗狀細(xì)胞癌具有一定的價(jià)值。因此認(rèn)為，血清Cyfra21-1水平可作為口腔鱗癌的輔助診斷指標(biāo)。

6 小 結(jié)

舌鱗癌的侵襲及轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多步驟、多基因參與的復(fù)雜過(guò)程，合理檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物有助于對(duì)舌鱗癌的早期診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)，但單一腫瘤標(biāo)志物有其局限性，目前尚未發(fā)現(xiàn)用于診斷舌鱗癌侵襲及轉(zhuǎn)移的特異性腫瘤標(biāo)志物，通過(guò)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物來(lái)特異性地診斷舌鱗癌的侵襲及轉(zhuǎn)移還存在較大困難。應(yīng)用多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)以增加其敏感性和特異性，同時(shí)動(dòng)態(tài)地跟蹤檢測(cè)以明確舌鱗癌發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)不同階段各種腫瘤標(biāo)志物水平的變化，對(duì)舌鱗癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)高危人群進(jìn)行篩選，具有較高的社會(huì)效益。

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