MicroRNA對(duì)皮膚毛囊發(fā)育的調(diào)控機(jī)制

張璐,張燕軍,蘇蕊,王瑞軍,李金泉

內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院,動(dòng)物遺傳育種與繁殖自治區(qū)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,呼和浩特 010018

在基因組內(nèi)除包含編碼序列外,還存在著大量的非編碼序列。隨著研究的深入,人們逐漸認(rèn)識(shí)到非編碼序列同樣具有重要的生物學(xué)功能,在參與基因的表達(dá)調(diào)控過(guò)程中扮演著重要角色。MicroRNA作為非編碼RNA中的一員,其重要的調(diào)控功能越來(lái)越受到研究人員的關(guān)注。Yi等[1]研究發(fā)現(xiàn),micro-RNA在皮膚中的表達(dá)模式同毛囊中的表達(dá)模式存在差異性; Andl等[2]進(jìn)一步研究闡明,microRNA在毛囊周期性生長(zhǎng)的不同時(shí)期的表達(dá)也存在差異性,microRNA是調(diào)控皮膚和毛囊生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的重要因子。

1 MicroRNA的發(fā)現(xiàn)、形成及生物學(xué)功能

MicroRNA是一類長(zhǎng)度約為 18～25nt的非編碼小 RNA,通過(guò)剪切和抑制蛋白質(zhì)翻譯的方式負(fù)調(diào)控靶基因。MicroRNA最早在線蟲(chóng)(C.elegans)中發(fā)現(xiàn),命名為 lin-4,其在細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中起著重要的時(shí)空調(diào)控作用[3]。此后,microRNA作為基因表達(dá)調(diào)控的開(kāi)關(guān),相繼在多個(gè)物種中被發(fā)現(xiàn)。MicroRNA在進(jìn)化中高度保守,主要通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在生物體內(nèi)行使其重要功能。在哺乳動(dòng)物中約 30%編碼蛋白基因受microRNA的分子調(diào)控[4]。目前,已有大約25000種microRNA在 193種動(dòng)物、植物以及微生物中被鑒定[5]。MicroRNA的形成首先由編碼基因在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄形成初級(jí)microRNA,然后被 Drosha酶復(fù)合體切割為具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的 microRNA 前體(premicroRNA)[6],經(jīng)輸出蛋白 Exportin5從核內(nèi)運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)中[7],再經(jīng)Dicer酶切割成microRNA雙體,包含成熟的microRNA和互補(bǔ)鏈。成熟的microRNA 5′端的第2～8個(gè)核苷酸被稱為microRNA的種子序列,是microRNA發(fā)揮作用的關(guān)鍵序列結(jié)構(gòu)。MicroRNA在發(fā)揮調(diào)控作用時(shí),成熟 microRNA會(huì)選擇性的整合到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物中,作用于其靶基因的3′非翻譯區(qū)內(nèi)的調(diào)控位點(diǎn)[8]。MicroRNA的表達(dá)具有時(shí)空特異性,一個(gè) microRNA能夠調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá),幾個(gè) microRNA也可以共同調(diào)控某個(gè)基因的表達(dá)[9]。MicroRNA在疾病的發(fā)生、細(xì)胞分化、細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞凋亡、免疫反應(yīng)、脂肪代謝、激素分泌等多種生理過(guò)程中[10～12],以及肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、白血病和細(xì)菌感染等多種病理過(guò)程中[13～17]都發(fā)揮著重要的功能。

2 毛囊的結(jié)構(gòu)特征和周期性生長(zhǎng)發(fā)育

皮膚是覆蓋在動(dòng)物身體的表面最大的器官系統(tǒng),分為表皮、真皮和皮下組織。表皮屬于復(fù)層上皮,由角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層組成[18],主要包括角質(zhì)化細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。真皮位于表皮下,由致密的結(jié)締組織構(gòu)成,分為乳頭層和網(wǎng)狀層,乳頭層與表皮相連形成的圓錐狀隆起為真皮乳頭,對(duì)毛囊形態(tài)發(fā)生有重要作用。皮下組織位于真皮下,由松散的結(jié)締組織構(gòu)成,連接肌肉和骨膜。毛囊是一個(gè)形態(tài)和結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的皮膚附屬器官,它控制著毛發(fā)的生長(zhǎng),其最為顯著的特性就是再生。毛囊由上皮和真皮兩部分組成,包括連接組織鞘、內(nèi)根鞘、外根鞘、毛球和毛干幾部分[19]。毛囊可分為初級(jí)毛囊和次級(jí)毛囊,初級(jí)毛囊形成髓質(zhì)發(fā)達(dá)的粗毛,而次級(jí)毛囊產(chǎn)生無(wú)髓毛。不同動(dòng)物在毛囊密度和次級(jí)毛囊與初級(jí)毛囊比值(S/P)上存在很大差異[20]。毛囊的一個(gè)重要特征就是周期性生長(zhǎng),一般經(jīng)歷生長(zhǎng)期、退行期和休止期3個(gè)階段[21]。在毛囊生長(zhǎng)期中,毛囊的皮脂腺和隆突部以上部位不發(fā)生凋亡和再生,此部位稱為恒定部。毛囊隆突部以下部位呈現(xiàn)生長(zhǎng)、退化和靜止的周期變化,此部位稱為循環(huán)部。毛囊生長(zhǎng)期中,干細(xì)胞被激活,毛芽向下延伸與毛乳頭相互作用,毛球上皮細(xì)胞和毛母質(zhì)細(xì)胞不斷分裂增殖,形成毛球、內(nèi)根鞘和毛干。同時(shí),外根鞘和組織鞘由外層細(xì)胞形成。隨著毛囊的生長(zhǎng),毛囊達(dá)到真皮深部,它的附屬結(jié)構(gòu)皮脂腺、豎毛肌等也完全出現(xiàn)。退行期中,毛乳頭細(xì)胞增殖減少,大量細(xì)胞凋亡,毛球上皮組織萎縮,毛乳頭外露,毛囊整體變短,形成棒狀毛。進(jìn)入休止期,凋亡終止,真皮乳頭處于休眠狀態(tài)[22]。關(guān)于毛囊周期性發(fā)育機(jī)制,Stenn等[23]提出了 7種假說(shuō),包括表皮學(xué)說(shuō)、毛乳頭形態(tài)發(fā)生學(xué)說(shuō)、隆突激活學(xué)說(shuō)、共諧學(xué)說(shuō)、震動(dòng)信號(hào)學(xué)說(shuō)、胚胎周期學(xué)說(shuō)和抑制-去抑制學(xué)說(shuō)。

3 皮膚毛囊生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)microRNA的鑒定

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的完善,結(jié)合生物信息學(xué)的發(fā)展,后基因組時(shí)代為 microRNA的研究提供了更好的途徑。近年來(lái),越來(lái)越多的研究人員都利用高通量測(cè)序技術(shù),鑒定和預(yù)測(cè)與皮膚毛囊發(fā)育相關(guān)的microRNA。Liu等[24]對(duì)藏綿羊(Ovis aries)生長(zhǎng)期、退行期和休止期的皮膚毛囊組織進(jìn)行測(cè)序,共發(fā)現(xiàn)成熟 microRNA 244個(gè),其中 204個(gè)為保守microRNA,35個(gè)為新 microRNA,5個(gè)被收錄在microRBase中; 進(jìn)一步鑒定了3個(gè)時(shí)期6個(gè)差異表達(dá) microRNA (oarmi R-103-3P、oar-miR-148b-3P、oar-miR-320-3P、oar-miR-31-5P、oar-novel-1-5P和oar -novel-2-3P),發(fā)現(xiàn) microRNA可能通過(guò)調(diào)控MAPK和 Wnt等通路中的靶基因來(lái)調(diào)控毛囊生長(zhǎng)。Yuan等[25]對(duì)陜北白絨山羊(Capra hircus)不同時(shí)期的皮膚毛囊進(jìn)行測(cè)序,鑒定了 399個(gè)保守的microRNA,其中326個(gè)microRNA在生長(zhǎng)期、退行期和休止期都有表達(dá),分別有 3個(gè)、12個(gè)和 11個(gè)microRNA在3個(gè)時(shí)期特異性表達(dá); 鑒定了172個(gè)候選的新microRNA,其中有36個(gè)在3個(gè)時(shí)期都有表達(dá),分別有23個(gè)、29個(gè)和44個(gè)microRNA在3個(gè)時(shí)期特異性表達(dá); 通過(guò)GO注釋和KEGG基因富集,23.08%的microRNA靶基因涉及了278種生物功能,其中 5個(gè)主要的功能途徑(代謝途徑、致癌途徑、MAPK信號(hào)通路、內(nèi)吞作用和粘著斑)可能與毛囊的周期性生長(zhǎng)有關(guān)。Liu等[26]以絨山羊(Capra hircus)生長(zhǎng)期的皮膚毛囊為樣品,通過(guò)測(cè)序鑒定了22個(gè)新的 microRNA與 316個(gè)保守 microRNA; 在保守microRNA中,68個(gè)microRNA已在microRBase中收錄,其余248個(gè)microRNA在其他物種中比較保守,但在絨山羊中未見(jiàn)報(bào)道,推測(cè)可能對(duì)絨山羊皮膚和毛囊的發(fā)育具有重要作用。此外,研究表明山羊與綿羊共表達(dá)的 microRNA在染色體上的定位也相同[26]。Zhang 等[27]鑒定了鴨子(Anas platyrhynchus var.domestica)microRNA,預(yù)測(cè)了7個(gè)候選靶基因,該靶基因與毛囊形態(tài)發(fā)生相關(guān)的 Wnt/β-catenin、Shh/BMP和Notch通路有關(guān); 發(fā)現(xiàn)了microRNA在羽毛毛囊和羽絨毛囊生長(zhǎng)中調(diào)節(jié)機(jī)制有所不同,在羽毛毛囊和哺乳動(dòng)物毛囊的生長(zhǎng)中,涉及的microRNA及microRNA家族也不盡相同; 分析了與他物種間的保守 microRNA聚類結(jié)果,表明皮膚特征相似物種的 microRNA聚在同一組,進(jìn)一步說(shuō)明microRNA在皮膚毛囊進(jìn)化過(guò)程中起著重要作用。

4 MicroRNA對(duì)皮膚毛囊發(fā)育的作用機(jī)制

Yi等[1]發(fā)現(xiàn)胎鼠中 miR-199家族在毛囊中高表達(dá)而在皮膚中無(wú)表達(dá),而 miR-200家族都有表達(dá)[1],說(shuō)明microRNA表達(dá)具有組織特異性。miR-203是一種依賴于 p63的分子開(kāi)關(guān),它通過(guò)抑制增殖能力和誘導(dǎo)細(xì)胞周期來(lái)調(diào)節(jié)基底層細(xì)胞的增殖和棘層細(xì)胞的最終分化[28,29],從而影響皮膚的發(fā)育。miR-203在體內(nèi)存在許多靶基因(p63、Skp2和 Msi2 等),可以調(diào)控細(xì)胞更新、分化和DNA損傷應(yīng)答[30]。miR-205是上皮與間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)因子,影響角化細(xì)胞遷移,引起細(xì)胞骨架的再造,使絲狀肌動(dòng)蛋白顯著減少和焦點(diǎn)黏觸增加[31],通過(guò)控制 PI3-K通路,調(diào)節(jié)新生兒皮膚干細(xì)胞的增殖[32]。miR-181a在雛雞內(nèi)耳毛細(xì)胞再生中發(fā)揮作用[33]。miR-17、miR-30、miR-15、miR-8和let-7在山羊、綿羊和小鼠皮膚中均有表達(dá),與皮膚發(fā)育有關(guān)[34]。let-7b和miR-24的靶基因中有一些與毛囊生長(zhǎng)發(fā)育和毛發(fā)品質(zhì)相關(guān)[35]。Cheng等[36]研究發(fā)現(xiàn),miR-29b和miR-29c的靶基因是Smads、catenin及 Ras,均為無(wú)痕愈合信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子,推測(cè)其與皮膚傷口愈合有關(guān)[36]。miR-206-3p可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控 Bdnf,參與小鼠皮膚神經(jīng)發(fā)育過(guò)程[37]。在角質(zhì)細(xì)胞中,miR-184的表達(dá)抑制argonaute2蛋白表達(dá),argonaute2是miRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物的組成部分[38]。miR-429與調(diào)節(jié)皮膚色素沉著相關(guān)[39]。Zhu等[40]研究發(fā)現(xiàn),miR-25與被毛的顏色相關(guān),在皮膚及毛發(fā)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中也起著調(diào)控作用。皮膚中的 microRNA還參與了皮膚對(duì)紫外線照射的應(yīng)答[41]。

此外,在皮膚發(fā)育和毛囊周期性生長(zhǎng)中,需要許多信號(hào)通路及調(diào)控因子共同作用。主要包括 Wnt信號(hào)通路、Notch信號(hào)、Shh信號(hào)通路和TGF-β因子等,部分 microRNA及其相關(guān)蛋白通過(guò)影響信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)調(diào)控作用。

4.1 MicroRNA與Wnt信號(hào)通路

Wnt通路刺激毛囊干細(xì)胞分化,促進(jìn)毛囊從休止期到生長(zhǎng)期的轉(zhuǎn)換。Mardaryev等[42]研究表明,miR-31能夠負(fù)調(diào)控 Wnt和 BMP信號(hào)通路中Sclerostin和BAMBI元件、Fgf10因子、Dlx3轉(zhuǎn)錄因子和角蛋白的表達(dá)。miR-31在小鼠毛囊生長(zhǎng)期顯著上調(diào),在退行期和休止期下調(diào),推測(cè)miR-31在生長(zhǎng)期初期抑制毛囊生長(zhǎng)發(fā)育,在生長(zhǎng)期的中期和晚期,促進(jìn)毛母質(zhì)細(xì)胞的分化和毛干的形成,在毛囊正常生長(zhǎng)和毛纖維形成中起到維持表達(dá)平衡的作用。此外,miR-31還可以定向作用于一些角質(zhì)化細(xì)胞的特異 mRNA,調(diào)控角化細(xì)胞骨架中必需成分角蛋白14、16和17的表達(dá)。Dickkopf相關(guān)蛋白1(DKK1)是 Wnt信號(hào)通路的重要拮抗物,對(duì)毛囊的發(fā)育起負(fù)調(diào)控作用,在過(guò)表達(dá)DKK1的轉(zhuǎn)基因小鼠的表皮內(nèi),miR-200b和 miR-196a的表達(dá)量會(huì)顯著減少,推斷miR-200 b和miR-196a與毛囊的生長(zhǎng)相關(guān)[43]。

4.2 MicroRNA與Notch和shh信號(hào)通路

Andl等[2]研究發(fā)現(xiàn),在新生小鼠中Dicer缺失會(huì)使毛囊發(fā)育不良,增長(zhǎng)緩慢。在Dicer突變體中,即使毛干和內(nèi)根鞘已經(jīng)開(kāi)始分化,出生后的第7 d,shh和 Notch信號(hào)分子表達(dá)缺失,毛囊真皮乳頭異常,無(wú)法形成正常毛干,毛囊缺少干細(xì)胞并退化。與毛囊增殖的減少相反,表皮出現(xiàn)增生過(guò)多。這一現(xiàn)象表明Dicer和microRNA在毛囊和皮膚發(fā)育過(guò)程中起著重要的作用。此外,miR-184能夠干擾miR-205,可能具有抑制毛囊生長(zhǎng),促進(jìn)衰退的作用[44]。唐曉惠[45]預(yù)測(cè)了 miR-184及 miR-205的靶基因及作用通路,發(fā)現(xiàn)其與shh、Wnt信號(hào)通路相關(guān)。

4.3 MicroRNA與TGF-β因子

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)超家族由分泌型多肽分子 TGF-β、活化素、抑制素和骨形成蛋白(BMPs)等組成,其中 TGF-β在促使毛囊由生長(zhǎng)期過(guò)渡到退行期過(guò)程中起主要作用。BMP對(duì)毛囊生長(zhǎng)起抑制作用,在休止期時(shí)對(duì)抗Wnt通路的激活作用。Liu等[46]研究表明,miR-18b通過(guò)調(diào)控靶基因 SMAD2抑制TGF-β1介導(dǎo)的人毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞分化。Ducy等[47]研究表明,BMP2和BMP4基因均表達(dá)于毛干的前體細(xì)胞,同時(shí),BMP4在真皮乳頭中也表達(dá); BMP7表達(dá)于內(nèi)根鞘、外根鞘和真皮乳頭。當(dāng)小鼠缺少BMP2抑制因子Noggin時(shí),毛囊明顯減少,證實(shí) BMP2可能抑制毛囊的形態(tài)發(fā)生[48]。為了研究 microRNA是否對(duì) BMP信號(hào)輸出有影響,Ahmed等[49]研究發(fā)現(xiàn),不同BMP4處理水平的小鼠角質(zhì)細(xì)胞中的 microRNA表達(dá)量不同,BMP4對(duì)miR-21的表達(dá)有顯著的抑制作用。用 miR-21轉(zhuǎn)染角質(zhì)細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)了 2類 BMP靶基因,分別是依賴BMP的腫瘤抑制基因和依賴miR-21的Id1、Id2、Id3和 Msx2。前者受 miR-21的負(fù)調(diào)控,后者負(fù)責(zé)調(diào)控BMP在細(xì)胞分化中的作用。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

microRNA在皮膚毛囊中的作用機(jī)制表明,microRNA的調(diào)控作用是一個(gè)復(fù)雜的生理網(wǎng)絡(luò),microRNA分子之間不僅存在協(xié)同和拮抗作用,而且在行使功能時(shí)也需要相關(guān)的酶和蛋白協(xié)助。目前,對(duì)于皮膚毛囊發(fā)育中 microRNA作用機(jī)制的研究只是鳳毛麟角,仍有大量的信息亟待被挖掘。隨著新一代高通量測(cè)序技術(shù)的普及利用,皮膚毛囊相關(guān)的microRNA的研究報(bào)道越來(lái)越多,但目前這些報(bào)道多停留在對(duì) microRNA的篩選、鑒定及其靶基因預(yù)測(cè)上,對(duì)其在皮膚毛囊發(fā)育中的調(diào)控機(jī)制、不同動(dòng)物 microRNA表達(dá)的特異性、調(diào)控皮膚毛囊的特異microRNA及毛囊不同生長(zhǎng)周期差異表達(dá)的microRNA等方面的研究仍然非常欠缺。特異microRNA的鑒定和調(diào)控機(jī)制的闡明對(duì)于皮膚疾病及毛發(fā)生長(zhǎng)具有重要的意義,不僅有助于疾病的治療,同時(shí)為絨毛生長(zhǎng)的分子調(diào)控機(jī)理提供理論指導(dǎo)。絨山羊作為我國(guó)特色遺傳資源,其絨毛具有較高經(jīng)濟(jì)價(jià)值,是重要的出口創(chuàng)匯產(chǎn)品。通過(guò)高通量技術(shù)手段并結(jié)合生物信息學(xué),研究 microRNA在絨山羊毛囊生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)控作用,必然為篩選與絨毛生長(zhǎng)及品質(zhì)相關(guān)的基因及分子育種提供理論基礎(chǔ)。

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