線粒體肌病10 例臨床分析

田 冉，陳金亮

線粒體肌病是一組由于線粒體遺傳基因缺陷而導致的以線粒體功能障礙為主要特征的肌病。線粒體損傷主要影響能量的供應，所以對能量供應最敏感的大腦和肌肉最容易受到損害，通常把腦和肌肉同時受損的稱為線粒體腦肌病，單純侵犯骨骼肌時稱線粒體肌病［1］。自1962 年Luft 首次報道后，有關線粒體肌病的報道逐漸增多，各學者對其臨床特點、組織病理及治療等方面進行了較深入的研究?，F(xiàn)將我院2006 年～2012 年肌萎縮科收治的10 例線粒體肌病進行總結，分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 10 例患者中男性5 例，女性5 例。年齡范圍9～55 歲，平均年齡為(29±17)歲。病程為20 d～18 y，平均病程為15±5 y。其中2 例有家族史，例6 其母親有類似癥狀，但未確診;例9 的2 個同胞兄弟均有同樣病史，已確診為此病。首診誤診為進行性肌營養(yǎng)不良癥者4 例，重癥肌無力者1 例，格林巴利者1 例，心肌炎者1 例。

1.2 臨床特點(1)起病形式:發(fā)作性起病1 例，即突然自覺心悸、心慌不適;其余9 例均為漸進性起病，即四肢無力緩慢發(fā)生。(2)誘因:1 例為感冒，2 例為勞累，余8 例均無明顯誘因。(3)首發(fā)癥狀:四肢或雙下肢無力者8 例(占80%)，心悸、心率增快1 例(占10%)，雙眼瞼上抬費力1 例(占10%)。(4)臨床表現(xiàn):住院過程中出現(xiàn)四肢無力者10例(占100%)，均表現(xiàn)為不同程度的四肢肌無力及不能耐受疲勞，癥狀呈波動性，勞累后加重，休息后減輕。其中第4、第9 例伴有心慌、活動后氣短;第5 例伴有頭痛、眼睛干澀;第3例伴有聽力下降;第2 例伴復視、眼球活動欠靈活;第1 例伴畏寒、納差;第3、第8、第9 例累及吞咽、咀嚼肌;第4、第6、第7 例訴四肢酸痛。(5)體征:近端肌力4～5 級2 例，3～4 級7例，1～2 級1 例;肌肉萎縮者6 例(均以肢體近端肌肉萎縮為主);肌肉壓痛者3 例。所有患者疲勞試驗均陽性。其中1例作新斯的明試驗，結果為陽性。Gowers 癥陽性者2 例，病理反射陰性。

1.3 實驗室檢查 本組中10 例患者均行心肌酶譜檢查，CK 增高者8 例(112～3000 U/L)。肌酸激酶總活性＜1000 U/L 6 例，1000～2000 U/L 1 例，＞2000U/L 1 例。10 例患者均行肌電圖檢查，結果顯示10 例均為肌源性損害，未發(fā)現(xiàn)神經源性損害。重復頻率電刺激3 例，均為低頻無衰減，高頻無遞增。

1.4 肌肉活檢 所有患者均行肌肉活檢檢查。由病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師根據患者的肌肉萎縮情況、肌電圖、肌酶、肌力等指標確定取材部位。每例患者染色種類為HE 染色、Gomori 改良染色、PAS 染色、脂肪染色(SBB)、NADH 染色、ATP酶染色(pH 4.3、9.4)、茜草紅(CA)血管染色等。組織病理結果:其中9 例可見典型的不整紅邊纖維(RRF)，僅1 例未檢查到典型破碎紅纖維。光鏡下可見肌纖維呈細小空泡狀改變。HE 染色可見部分肌纖維空泡樣改變，間質明顯，以I型纖維明顯，小血管無增生(見圖1)。Gomori 改良染色:偶可見破碎紅纖維，未找到明顯變性、壞死肌纖維，萎縮的肌纖維以條形、角形為主，呈散在分布，以II 型肌纖維萎縮更明顯(見圖2)，在肌纖維間及血管旁未找到明顯炎細胞浸潤。ATP 酶染色:I、II 型纖維鑲嵌排列，有2 例見到成簇現(xiàn)象，說明神經同時受損(見圖3)。NADH 染色可見部分肌纖維均勻，部分肌纖維有細小空泡(見圖4)，1 例I 型肌纖維顆粒數(shù)目減少。CA 染色:小血管未見增生，血管壁薄厚均勻，為輕度陽性(見圖5)。

1.5 治療與預后 多數(shù)病例經應用左卡尼汀、B 族維生素、輔酶Q10、肌苷、氨基酸、三磷酸腺苷、脂肪乳等藥物治療，肌無力、疲勞等癥狀明顯改善。個別患者同時應用小劑量糖皮質激素(甲潑尼龍)、補鈣(維生素D3 碳酸鈣)治療，癥狀較前好轉。所有患者通過辨證論治均服用中藥治療，取得較滿意療效。出院時伴心悸癥狀者心悸消失，伴眼瞼下垂者無眼瞼下垂癥狀。四肢無力患者肢體無力癥狀明顯好轉，部分患者肌力可由入院時3 級到出院時肌力5-級。

2 討論

線粒體肌病(mitochondrial myopathies)系由線粒體代謝過程中某些酶缺乏所引起的一組遺傳性疾病。主要是由于酶功能缺陷或載體功能缺失，導致ATP 合成障礙，不能維持細胞的正常氧化和還原功能，導致細胞變性甚至壞死，從而使相關器官或組織功能減退而產生一系列臨床癥狀。另外，也可由一些繼發(fā)原因如肝、腎疾病或其他代謝、缺血、缺氧、感染、中毒等因素使線粒體病變而出現(xiàn)肌病。線粒體肌病既可累及骨骼肌、眼肌、中樞和周圍神經系統(tǒng)，也可累及肝臟、心臟、血管、腎臟及內分泌系統(tǒng)。本病以骨骼肌極度不能耐受疲勞為突出癥狀［2］。根據本組病例其臨床表現(xiàn)可歸納為:兒童及成人均可發(fā)病，可呈發(fā)作性起病，也可漸進性起病;可無明顯誘因，也可由感冒及運動誘發(fā)(占20%)。主要累及肢帶肌和軀干肌，也可累及眼外肌和延髓肌(占30%)，肌無力以四肢近端為主，可伴有肌萎縮(占60%)，也可伴有肌肉酸痛(占30%)。所有患者均出現(xiàn)四肢無力，程度輕重不等，多為運動后加重，休息后減輕，無晨輕暮重，疲勞試驗陽性。少數(shù)患者可有視網膜、心臟、胃腸道和周圍神經受累，還可出現(xiàn)進行性眼外肌麻痹等，例如可有眼睛干澀、復視、眼球活動欠靈活、心慌、活動后氣短、納差等。本組病例臨床表現(xiàn)復雜多變，由于病史中有不同程度肌無力，且勞累后加重，休息后減輕，曾懷疑重癥肌無力，但重復電刺激實驗無衰減，新斯的明試驗陰性，故排除重癥肌無力;又因患者在感冒后出現(xiàn)心慌、活動后氣短，曾被懷疑為心肌炎，但心臟聽診未見異常，心電圖及心臟超聲均正常，故可排除心肌炎。由此可見，根據不典型臨床表現(xiàn)，本病常誤診為進行性肌營養(yǎng)不良癥、重癥肌無力、格林巴利、心肌炎等，故診斷此病還需依靠實驗室檢查、肌肉活檢。

血清CK 水平是反映肌纖維壞死程度的一個重要的生化指標。本組線粒體肌病患者CK 水平8 例增高(112～3000 U/L)，有2 例在2000 U/L 以上，這與國外、國內報道［3，4］一致，提示線粒體肌病可以存在肌纖維壞死。肌電圖以肌源性損害為多見，部分可合并存在周圍神經病變［4］，提示臨床實踐中應重視對線粒體肌病患者的神經傳導速度測定，以期早期發(fā)現(xiàn)周圍神經病變。本組肌電圖檢查中，10 例均表現(xiàn)為肌源性損害，未發(fā)現(xiàn)神經源性損害者。但對于無明顯肌源性損害，僅有周圍神經損害、既有肌酸激酶高、又有乳酸和丙酮酸高者，并不能排除本病。

肌肉活檢是診斷本病必不可少的手段。線粒體肌病的病理改變?yōu)?肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的紅色邊緣，即不整紅邊纖維(RRF)，且大多數(shù)為I 型纖維。部分SBB 染色為陽性，說明線粒體肌病可合并脂質沉積癥。電鏡檢查:肌膜下及肌原纖維間隙可見大量形態(tài)各異的線粒體堆集，部分為巨大線粒體，缺乏線粒體嵴，肌漿網擴張，糖原顆粒及脂滴不多，肌膜指狀突起明顯，肌核固縮，有的毛細血管內皮細胞腫脹，肌原纖維增生不顯。不整紅邊纖維為本病特征性病理表現(xiàn)。本組病例中，有9 例患者病理檢查中可見典型的不整紅邊纖維，僅有1 例未見不整紅邊纖維，此患者不同意行基因檢測。但根據患者癥狀及經給予左卡尼汀、B 族維生素，輔酶Q10、肌苷、氨基酸藥物治療后，肌無力癥狀明顯好轉，不能排除線粒體肌病診斷?？紤]本例病理檢查未見到不整紅邊纖維原因可能為:(1)病理組織采集部位不準確;(2)取材時患者發(fā)病時間尚早，如條件允許，可再次病理活檢明確診斷。

對于本病的診斷尚無統(tǒng)一標準。劉翠梅［5］提出結合以下幾條可診斷線粒體病:(1)臨床表現(xiàn)，如神經系統(tǒng)表現(xiàn)、眼癥狀以及代謝紊亂等;(2)組織化學檢查及尿有機酶分析可發(fā)現(xiàn)相應酶缺陷、以及乳酸酸中毒等;(3)肌活檢加上超微結構檢查可發(fā)現(xiàn)線粒體形態(tài)異常，應用高莫利(Gomori)三染色法染色可見到碎紅肌纖維，特別是RRF＞4%～10%對診斷十分有意義;(4)多聚酶鏈反應(PCR)擴增以及染色體分析，找到變異的核DNA 或線粒體DNA 可確診。對于本病的治療，國內外尚缺乏成熟的經驗。主要是應用大劑量的B 族維生素、輔酶Q10、左卡尼汀等。另外，ATP、脂肪乳、氨基酸、激素等藥物能明顯改善肌無力、疲勞等癥狀。我們的經驗顯示所有患者用中藥(健脾、益氣、祛濕、活血化瘀)治療效果顯著?？傊?，對本病的治療尚需進一步探討。

圖2 肌膜下可見破碎紅纖維

圖3 型纖維明顯呈簇樣現(xiàn)象(ATP 染色)

圖4 部分肌纖維有細小空泡(NADH 染色)

圖5 部分血管變性(CA 染色)

［1］陳清棠，李曉東.原發(fā)性線粒體肌病和腦肌?。跩］.臨床神經病雜志，2003，16(4):249-250.

［2］Attardi G，Yoneda M，Chomyn A.Complementation and segregation behavior of disease-causing mitochondrial DNA mutations in cellular model systems［J］.Biochim Biophys Acta，1995，1271(1):241-248.

［3］Jackson MJ，Schaefer JA，Johnson MA，et al.Presention and clinical investigation of mitochondrial respiratory chain disease:a study of 51 patients［J］.Brain，1995，118(2):339-357.

［4］高素琴，焉傳祝，劉淑萍，等.單純型線粒體肌病的臨床和病理特點［J］.臨床神經病學雜志，2005，18(1):7-9.

［5］劉翠梅.線粒體病現(xiàn)狀(綜述)［J］.臨床兒科雜志，1995，13(6):413-414.