原發(fā)性失眠患者學(xué)習(xí)能力及海馬功能連接的研究

張紅菊，周 瑤，王恩峰，張 馳，李永麗，張杰文

原發(fā)性失眠常伴隨生活質(zhì)量下降、工作效率降低［1］及焦慮、抑郁情緒，被認(rèn)為是抑郁的預(yù)測(cè)因子［2］。失眠常導(dǎo)致事故傷害發(fā)生，占用醫(yī)療資源［3］。對(duì)原發(fā)性失眠認(rèn)知損害的研究主要集中在注意力、記憶力、執(zhí)行能力和警覺(jué)性方面，睡眠在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用［4］，海馬參與記憶的形成和鞏固［5］。動(dòng)物睡眠剝奪后出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力下降，海馬受損［4］，原發(fā)性失眠患者也存在海馬損害［6］，也有持不同的觀點(diǎn)［7］。靜息態(tài)功能磁共振能更早發(fā)現(xiàn)疾病早期異常功能改變，研究發(fā)現(xiàn)阿爾采默病患者海馬與全腦功能連接異常［8］。因此，海馬功能連接異常可能是原發(fā)性失眠患者學(xué)習(xí)能力下降的神經(jīng)生物機(jī)制之一。我們對(duì)本院睡眠門(mén)診40 例原發(fā)性失眠患者和50 例正常對(duì)照者進(jìn)行靜息態(tài)腦功能連接的研究，探討原發(fā)性失眠患者學(xué)習(xí)能力下降的病理生理機(jī)制。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 PI 組:篩選2011 年4 月～2013 年4 月在本院睡眠障礙門(mén)診就診的原發(fā)性失眠患者，符合國(guó)際睡眠障礙分類(lèi)(ICSD)和美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4 版(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且匹茲堡睡眠指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)＞7，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)＜17。排除標(biāo)準(zhǔn):多導(dǎo)睡眠圖檢查存在其他睡眠障礙疾病、合并有其他精神疾病或軀體疾病、半月內(nèi)服用影響睡眠和腦功能的藥物、妊娠及哺乳期女性、檢查不合作者、體內(nèi)有金屬植入物者。健康受試組:選擇與上述PI 患者性別、年齡、受教育程度匹配的健康志愿者，且HAMD＜17，PSQI＜5。所有受試者入組前均被詳細(xì)告知并取得其知情同意，本研究得到鄭州大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)可。

1.2 方法

1.2.1 詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)評(píng) 使用WHO-UCLA 詞語(yǔ)學(xué)習(xí)量表測(cè)評(píng)受試者學(xué)習(xí)能力，包括瞬時(shí)回憶、插入測(cè)驗(yàn)、短時(shí)延遲回憶、長(zhǎng)時(shí)延遲回憶、長(zhǎng)時(shí)延遲再認(rèn)。

1.2.2 設(shè)備及fMRI 掃描參數(shù) 采用Siemens Tim Trio 3.0T 超導(dǎo)磁共振掃描儀，頭顱12 通道專(zhuān)用線圈，掃描時(shí)受試者安靜閉目，靜止不動(dòng)。進(jìn)行腦部常規(guī)結(jié)構(gòu)像、靜息態(tài)腦功能像數(shù)據(jù)采集，腦部結(jié)構(gòu)部異常及腦功能數(shù)據(jù)不符合標(biāo)準(zhǔn)者舍棄。掃描時(shí)以泡沫固定被試者頭部以減少頭動(dòng)，使用棉球和耳塞，以減少噪聲。常規(guī)MRI 掃描參數(shù):高分辨率T13DMPRAGE 序列:TR/TE 1950 ms/2.30 ms，TI 900 ms，掃描時(shí)間4.24 min;矩陣248×256;層厚1 mm;無(wú)間隔，視野244×252。靜息態(tài)掃描序列參數(shù):采用Siemens ep2_bold sequence，TR/TE 3000 ms/30 ms，矩陣64×64;層厚5 mm;層間隔0.5 mm;共36 層，視野320×320。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間使用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。磁共振數(shù)據(jù)使用Mricron 進(jìn)行DICOM 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，SPM8 預(yù)處理，對(duì)每個(gè)受試者的EPI 圖像進(jìn)行時(shí)間校正及頭部校正(剔除頭動(dòng)超過(guò)1.5 mm，轉(zhuǎn)動(dòng)大于1.5°的數(shù)據(jù));將靜息態(tài)數(shù)據(jù)前10 個(gè)時(shí)間的TR 去除;然后進(jìn)行重排、配準(zhǔn)、空間標(biāo)準(zhǔn)化和平滑處理。使用REST 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析:分別提取左、右海馬時(shí)間序列的平均值，與大腦其余的體素進(jìn)行相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)經(jīng)過(guò)Fisher Z 值轉(zhuǎn)換，得到每個(gè)被試的Z 值，首先分別進(jìn)行原發(fā)性失眠組、健康對(duì)照組單樣本t 檢驗(yàn)，顯著閾值設(shè)為P＜0.05，體素簇≥20 voxels。然后進(jìn)行雙樣本t 檢驗(yàn)，顯著閾值設(shè)為P＜0.05，體素簇≥20 voxels。使用Xjview 自動(dòng)識(shí)別功能連接異常腦區(qū)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入選42 例患者和51 例健康志愿者，2 例患者和1 例健康受試遭剔除(頭動(dòng)大于1.5 mm)，最終共入組PI 患者40 例，男12 例，女28例，年齡(38.78±8.25)歲;病程3～24 個(gè)月。受教育程度:大專(zhuān)以上/初中及高中/小學(xué)(17/18/5)。健康志愿者50 例，男21 例，女29 例;年齡(35.28±8.23)歲;受教育程度:大專(zhuān)以上/初中及高中/小學(xué)(23/21/6)。以上入選者均為右利手。

2.2 詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)評(píng)結(jié)果 PI 組WHO-UCLA詞語(yǔ)學(xué)習(xí)能力中的瞬時(shí)回憶、插入測(cè)驗(yàn)、短時(shí)延遲回憶、長(zhǎng)時(shí)延遲回憶明顯少于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＞-3.49，P＜0.01)。PI 延遲再認(rèn)與健康組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=-1.727，P＞0.05)(見(jiàn)表1)。

2.3 靜息態(tài)功能磁共振結(jié)果 以右海馬為種子點(diǎn)進(jìn)行全腦功能連接，與健康組相比，PI 右側(cè)海馬與左邊緣葉、右丘腦、左腦干連接增強(qiáng)，t＞3.2574，P＜0.05，cluster≥20(見(jiàn)表2)。以左海馬為種子點(diǎn)進(jìn)行全腦功能連接，與健康組比較，PI 左海馬與雙丘腦功能連接增強(qiáng)，t＞4.9798，P＜0.05，cluster≥20(見(jiàn)表3)。

表1 PI 與健康組WHO-UCLA 學(xué)習(xí)能力比較

表2 PI 與健康組右海馬功能連接兩樣本t 檢驗(yàn)顯著差異腦區(qū)信息

表3 PI 與健康組左海馬功能連接兩樣本t 檢驗(yàn)顯著差異腦區(qū)信息

3 討論

睡眠是人體重要的生理需要，人類(lèi)有1/3 的時(shí)間在睡眠中渡過(guò)，睡眠具有重要的生理意義，如蛋白的合成、神經(jīng)突觸的重構(gòu)、記憶的形成和鞏固［4］。PI患者存在記憶力下降、注意力和警覺(jué)性受損，睡眠在學(xué)習(xí)記憶中起著重要的作用，失眠擾亂了正常睡眠、干擾了記憶的儲(chǔ)存和鞏固、海馬參與記憶的形成。功能磁共振能更早的發(fā)現(xiàn)疾病早期神經(jīng)興奮性及功能連接的改變，因此我們利用靜息態(tài)磁共振研究40 個(gè)PI 患者和50 個(gè)健康對(duì)照者海馬腦功能連接的改變，尋找PI 患者學(xué)習(xí)能力下降的早期病理生理學(xué)改變。

本研究顯示PI 患者詞語(yǔ)學(xué)習(xí)中瞬時(shí)回憶、插入測(cè)試、短時(shí)延遲回憶、長(zhǎng)時(shí)延遲回憶得分均較健康對(duì)照組明顯下降，說(shuō)明原發(fā)性失眠患者記憶力下降。睡眠是記憶形成和鞏固的必要條件，特別是在慢波睡眠和快眼動(dòng)期睡眠中，存在神經(jīng)突觸重塑［9］。功能磁共振研究顯示睡眠剝奪后前額葉背外側(cè)區(qū)、頂葉及枕葉激活下降，這些區(qū)域與學(xué)習(xí)相關(guān)［10］;任務(wù)態(tài)功能磁共振研究也發(fā)現(xiàn)PI 患者前額葉、頂葉和枕葉激活下降［11］，這些腦區(qū)興奮性下降是PI 患者記憶力下降的原因［12］。

本研究結(jié)果顯示:PI 患者右側(cè)海馬與左邊緣葉、右丘腦、左腦干功能連接增強(qiáng)。左海馬與雙側(cè)丘腦功能連接增強(qiáng)。海馬是記憶形成重要的解剖結(jié)構(gòu)，參與記憶的形成和儲(chǔ)存，是突觸水平的片斷記憶及短時(shí)程記憶的編碼儲(chǔ)存區(qū)［13］，邊緣葉參與情緒調(diào)節(jié)［14］，丘腦是多種神經(jīng)遞質(zhì)投射的解剖區(qū)，是生物鐘所在部位;腦干具有堿膽能及單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的投射纖維，擁有“REM 睡眠開(kāi)關(guān)”［15］，上述結(jié)構(gòu)功能相互作用決定了清醒或睡眠狀態(tài)。既往磁共振研究發(fā)現(xiàn)失眠患者海馬體積變小，失眠嚴(yán)重程度與CA3/海馬齒狀回體積下降有關(guān)［6］，詞組記憶重現(xiàn)時(shí)海馬激活區(qū)變小，而前額葉背外側(cè)激活區(qū)范圍變大，認(rèn)為記憶片斷通過(guò)睡眠轉(zhuǎn)換到前額區(qū)，并將這些信息轉(zhuǎn)為長(zhǎng)時(shí)程記憶［4］。PI 患者海馬受損，為儲(chǔ)存記憶信息，反饋性要求睡眠增多，以滿足儲(chǔ)存記憶的需要;丘腦與腦干具有調(diào)節(jié)睡眠的作用，因此出現(xiàn)了海馬與丘腦及腦干功能連接增強(qiáng)。PI 患者海馬與邊緣葉功能連接增強(qiáng)可能與失眠患者的焦慮情緒有關(guān)。

總之，PI 患者存在學(xué)習(xí)能力下降。其海馬與丘腦、腦干功能連接增強(qiáng)，可能與海馬受損后，反饋性增多睡眠以滿足儲(chǔ)存記憶的需要有關(guān)。海馬功能連接的改變，為理解失眠的學(xué)習(xí)能力下降提供了客觀影像學(xué)依據(jù)，并為失眠患者臨床療效評(píng)估提供客觀、科學(xué)的影像學(xué)依據(jù)。

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