從大黃對(duì)腸道微生態(tài)的影響探討肺腸相關(guān)理論

符子藝，魏成功，劉小虹，戴 勇，段晨霞

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200)

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從大黃對(duì)腸道微生態(tài)的影響探討肺腸相關(guān)理論

符子藝，魏成功，劉小虹，戴 勇，段晨霞

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200)

從“肺與大腸相表里”的臟腑相關(guān)學(xué)說出發(fā)，結(jié)合腸道微生態(tài)學(xué)研究進(jìn)展，參照現(xiàn)代藥理學(xué)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)大黃影響腸道菌群作用機(jī)制的研究，提出“肺與大腸相表里”可能是通過糾正和(或)保持腸道菌群平衡這一途徑發(fā)揮臟病腑治的作用，從而為肺腸理論研究提供一個(gè)可能的方向。

肺與大腸相表里；腸道菌群；大黃

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)臟腑相關(guān)理論的重要組成部分，揭示了人體臟腑之間相互影響、相互作用的關(guān)系, 有助于從整體方向診治疾病。既往有一些學(xué)者試圖用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究方法探討這一理論的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，這些研究在一定程度上證實(shí)了肺腸相關(guān)理論的科學(xué)性，然而目前的研究結(jié)果離揭示這一經(jīng)典理論的作用機(jī)制尚存在較大差距。隨著對(duì)“肺與大腸相表里”理論的代表方劑及組成藥物——承氣湯及其君藥大黃現(xiàn)代藥理學(xué)研究的逐步深入,并結(jié)合腸道微生態(tài)學(xué)的研究成果，筆者發(fā)現(xiàn)“肺與大腸相表里”理論可能是通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡而達(dá)到臟病腑治的目的。本文試圖通過研究大黃對(duì)腸道菌群的影響，從現(xiàn)代腸道微生態(tài)學(xué)的角度對(duì)“肺與大腸相表里”作一探討。

1 “肺與大腸相表里”學(xué)說與大黃

1.1 肺與大腸相表里學(xué)說

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論的核心內(nèi)容之一，是臟象學(xué)說中最具代表性的理論學(xué)說。該理論認(rèn)為肺與大腸通過經(jīng)脈聯(lián)系，一陰一陽表里相對(duì)，臟腑陰陽表里相合。肺與大腸聯(lián)系密切，肺經(jīng)之脈通過大腸經(jīng)的脈絡(luò)，大腸經(jīng)之脈絡(luò)也上連于肺，故有“肺脈絡(luò)大腸上隔，在腸脈絡(luò)肺膈”之說。肺主氣，居高臨下，以節(jié)制全身之氣，主氣機(jī)的升降；而大腸的傳導(dǎo)功能，除須接受肺氣與肺中之水液外，還必須有賴于肺的肅降才能完成排泄糟粕的作用。如果肺氣受病不能下降于大腸，或大腸受病障礙于肺的肅降，均能使手太陰肺經(jīng)氣流通不暢而致病。由此可見，在利肺氣的同時(shí)通大腸，對(duì)于肺病的恢復(fù)具有重要的促進(jìn)作用。

1.2 肺與大腸相表里與通腑法

通腑法是“肺與大腸相表里”學(xué)說指導(dǎo)臨床的治法，是該學(xué)說中臟病腑治的重要方法，其代表方劑為承氣湯類。近年來，許多學(xué)者在通腑法治療肺系疾病方面做了豐富的研究。如張氏[1]根據(jù)“肺與大腸相表里”理論和“痰瘀伏肺、氣道壅塞”的學(xué)術(shù)思想，采用“滌痰行瘀、利氣除壅、通腑平喘”法治療慢性阻塞性肺部疾病急性發(fā)作期患者，效果明顯。關(guān)氏[2]采用通利大腸、清泄大腸的方法治療肺源性心臟病急性發(fā)作期痰熱壅肺型患者，取得顯著療效。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐及研究已充分證明了通腑法這一基于“肺與大腸相表里”的治法在肺系疾病治療中的重要地位。于氏[3]的研究更進(jìn)一步證實(shí)了臟腑同治優(yōu)于臟病臟治，印證了“肺與大腸相表里”理論學(xué)說的正確性。

1.3 大黃現(xiàn)代藥理研究

通腑法以承氣湯類為代表方劑，大黃作為其中的君藥發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，因此大黃為“肺與大腸相表里”學(xué)說的代表藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)大黃的藥理作用做了較充分的研究。大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火、解毒、活血祛瘀、利濕退黃等作用。近年來的許多研究表明，大黃主要通過促進(jìn)毒物排泄、保護(hù)胃腸黏膜屏障及預(yù)防腸道細(xì)菌移位等對(duì)胃腸道產(chǎn)生影響，其中大黃預(yù)防腸道細(xì)菌移位的作用越來越受到大家的重視。陳氏等[4]研究表明，大黃能降低實(shí)驗(yàn)大鼠腸道細(xì)菌移居至肝、脾、腸系膜淋巴結(jié)的發(fā)生率及減少細(xì)菌的移居量等，提出了大黃對(duì)腸源性感染以及腸源性內(nèi)毒素血癥具有顯著的治療作用。蔡氏[5]通過大黃乳酸菌素制劑對(duì)大腸艾希氏菌抑菌作用的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大黃對(duì)大腸桿菌具有抑菌作用。姬氏等[6]研究亦表明大承氣沖劑及大黃均對(duì)臨床致病性需氧菌和厭氧菌具有一定的抑制作用。

大黃還可影響腸道微生態(tài)環(huán)境。孫氏等[7]通過對(duì)MODS的發(fā)病機(jī)制研究提出，在創(chuàng)傷和感染等應(yīng)激情況下，腸道屏障功能受損，大量細(xì)菌和內(nèi)毒素經(jīng)過門靜脈和腸系膜進(jìn)入血液循環(huán)，形成腸源性內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌移位，并激發(fā)細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)的連鎖反應(yīng)。而大黃能通過促進(jìn)各種毒物排泄，防止腸道菌群移位，減少內(nèi)、外源性內(nèi)毒素吸收，降解和滅活血液循環(huán)和消化道中的內(nèi)毒素，從而減輕內(nèi)毒素所致的腸黏膜屏障損傷及破壞。胡氏等[8]研究也表明，大黃對(duì)許多革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌，如金葡菌、大腸埃希菌、脆弱類桿菌、單形類桿菌等具有一定的抑制作用，其主要抗菌成分為大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素。

2 慢性肺系疾病與腸道菌群

2.1 腸道菌群失調(diào)

腸道微生態(tài)環(huán)境中生存著100萬億微生物，其中最常見的菌種有10余種，主要包括類桿菌、優(yōu)(真)桿菌、消化球菌及雙歧桿菌等，這些細(xì)菌都是專性厭氧菌，為原籍的膜菌群，具有合成維生素、蛋白質(zhì)，免疫激活和抗腫瘤作用，還具有解毒和清理腸道內(nèi)環(huán)境的作用。正常而健康的專性厭氧菌腸菌群構(gòu)成宿主對(duì)外襲菌的定植抗力，即形成防止外襲菌定植的屏障，具有重要的防御感染功能[9]。腸道中菌群的數(shù)量和(或)定位一旦發(fā)生變化，即可引起菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)是指腸道正常菌群失調(diào)，包括比例失調(diào)和定位轉(zhuǎn)移。腸道菌群失調(diào)的誘因有很多，如抗生素濫用，飲食中“有害菌”過量，肝炎、肝硬化等。Berg等[10]認(rèn)為，細(xì)菌移位的發(fā)生發(fā)展有三個(gè)基本要素，即腸道細(xì)菌過度繁殖、腸黏膜屏障損害和機(jī)體免疫防御功能低下。腸道微生態(tài)失調(diào)致使某些細(xì)菌過度繁殖是導(dǎo)致細(xì)菌移位、感染的最重要原因。目前認(rèn)為腸道細(xì)菌移位的機(jī)制涉及機(jī)體的免疫功能狀態(tài)、腸道防御功能，包括腸黏膜上皮細(xì)胞等物理屏障和腸淋巴上皮組織抗感染、抗過敏作用，腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)及腸黏膜供血狀態(tài)，巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的復(fù)雜作用等因素。

2.2 慢性肺系疾病與腸道菌群失調(diào)

慢性肺系疾病，如慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病等患者多因反復(fù)感染而長(zhǎng)期、大量使用抗生素，導(dǎo)致益生菌及致病菌結(jié)構(gòu)失衡；此外，長(zhǎng)期低氧血癥、二氧化碳潴留等情況也使得腸黏膜上皮細(xì)胞代謝障礙、酸中毒、黏膜上皮抵抗力下降。同時(shí)，隨著慢性肺病的發(fā)展，逐漸累及心臟，導(dǎo)致右心功能不全，胃腸道黏膜瘀血、缺氧，通透性增加，極易發(fā)生腸道細(xì)菌比例失調(diào)和定位轉(zhuǎn)移。陸氏[11]認(rèn)為抗生素的長(zhǎng)期大量應(yīng)用及濫用是導(dǎo)致菌群失調(diào)癥的重要原因。在抗生素抗感染的過程中，正常菌群與機(jī)體的微生態(tài)平衡被破壞，腸道正常菌群被擾亂，生物屏障被破壞，機(jī)體免疫功能下降，腸道定植抗力減弱，使腸道球菌、真菌等過度生長(zhǎng)，外襲菌和條件致病菌在體內(nèi)大量生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生毒素而致病。馬氏等[12]比較了T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞缺陷小鼠腸道菌群的差異，結(jié)果表明T組小鼠盲腸內(nèi)容物中的類桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌量明顯低于其它兩組小鼠, 比值明顯下降，T組小鼠盲腸內(nèi)類桿菌和乳酸桿菌量的減少與T細(xì)胞缺陷有密切關(guān)系，其在腸道細(xì)菌移位過程中也起一定作用，然后進(jìn)一步探討了機(jī)體免疫功能與腸道菌群的關(guān)系。以上研究表明，慢性肺系疾病患者在腸道細(xì)菌過度繁殖、腸黏膜屏障損害和機(jī)體免疫防御功能低下三個(gè)方面均存在高危因素，極易發(fā)生腸道菌群失調(diào)。

2.3 “肺與大腸相表里”學(xué)說與腸道菌群失調(diào)

大黃是“肺與大腸相表里”理論的單味中藥代表藥物，既往研究已較充分地證明了其是通過瀉下、活血等作用而發(fā)揮對(duì)腸道菌群的影響。大黃保護(hù)胃腸黏膜屏障及防止細(xì)菌移位的機(jī)制主要包括：①改善胃腸黏膜在感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下的血流灌注。機(jī)體高代謝反應(yīng)的持續(xù)發(fā)展導(dǎo)致組織血流分布改變，腸黏膜組織處于低灌注和低血氧狀態(tài), 引發(fā)腸黏膜損傷、充血、水腫及腸壁血管通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位。大黃能明顯提高胃腸黏膜內(nèi)pH值 ,改善胃腸黏膜的血流灌注，顯著提高組織內(nèi)PGI2/ TXA比例，降低血液黏稠度，緩解胃腸黏膜低氧狀態(tài)，從而改善胃腸道防御功能，防止腸道菌群移位的發(fā)生[13]。②抑制炎癥反應(yīng)過程。炎癥介質(zhì)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的一系列化學(xué)因子，許多炎性介質(zhì)可引起血管擴(kuò)張、血管壁和腸黏膜通透性升高，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位。大黃對(duì)細(xì)菌移位及其產(chǎn)生的腸源性內(nèi)毒素有一定的拮抗作用，且能減少 TNF-α、IL-6、NO等細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的合成與釋放，從而減輕或阻斷上述炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的瀑布樣效應(yīng)，減輕胃腸黏膜損害，防止腸道菌群移位的發(fā)生[14-16]。③抑制或殺滅細(xì)菌，直接抗內(nèi)毒素, 促進(jìn)腸道黏膜損傷的修復(fù)，保護(hù)腸黏膜和腸上皮細(xì)胞，維持腸黏膜的完整性。腸道內(nèi)的正常菌群與人體始終保持著平衡狀態(tài)，菌群之間相互制約，維持相對(duì)平衡。在創(chuàng)傷、燒傷、休克和其他長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素的情況下，常常會(huì)發(fā)生腸道菌群異常，腸道微生態(tài)平衡被破壞。大黃能通過抑制菌體糖代謝中間產(chǎn)物的氧化、脫氫、脫氨，進(jìn)而抑制菌體蛋白質(zhì)和核酸的合成而達(dá)到抑菌作用[17]。研究表明，大黃對(duì)許多革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌、單形類桿菌等均有一定的抑制作用。

綜上所述，“肺與大腸相表里”的代表方劑為承氣湯類，藥理研究表明其君藥大黃在該方中起主要的治療作用。慢性肺系疾病患者多因反復(fù)發(fā)病而長(zhǎng)期使用抗生素，導(dǎo)致胃腸黏膜缺氧、酸中毒等而出現(xiàn)腸道菌群移位，腸道微生態(tài)失衡。研究發(fā)現(xiàn)，黏膜通透性增加、結(jié)構(gòu)破壞是引起細(xì)菌移位的主要原因。大黃能改善胃腸黏膜的血流灌注，拮抗炎癥反應(yīng)，抑制腸道細(xì)菌及對(duì)抗內(nèi)毒素等，達(dá)到保護(hù)胃腸黏膜，防止腸道菌群移位的目的；其還可通過對(duì)腸道菌群的直接抑制作用維持腸道微生態(tài)平衡。綜上所述，糾正并保持腸道微生態(tài)平衡可能是肺與大腸相表里理論的作用機(jī)制之一，這或許能為肺腸相關(guān)理論的作用機(jī)制研究提供一條可行途徑。

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(責(zé)任編輯：尹晨茹)

2014-01-06

符子藝(1982-)，男，廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院主治醫(yī)師，研究方向?yàn)楹粑c危重癥醫(yī)學(xué)。

R285;R22

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1673-2197(2014)08-0044-02