埃索美拉唑鎂腸溶片四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染的效果分析

劉文生 薛美

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， H.pylori）感染不僅與胃癌、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma， MALT）、慢性胃炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，而且還涉及到胃腸道外多系統(tǒng)多學(xué)科疾病[1]。H.pylori感染的治療一直是胃腸病醫(yī)師最關(guān)注和最熱門的研究課題。舞陽礦業(yè)公司職工醫(yī)院消化內(nèi)科在2012年1-12月應(yīng)用以埃索美拉唑，膠體果膠鉍為核心的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)2周療法根除H.pylori，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者178例隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，觀察組89例，男47例，女42例，年齡18~72歲，平均（52.0±7.2）歲，其中十二指腸潰瘍48例，胃潰瘍12例，病程6個(gè)月~5年；潰瘍面積（0.5~1.5）cm×（0.8~2.5）cm。對(duì)照組89例，男48例，女41例，年齡16~75歲，平均（53.0±6.8）歲，其中十二指腸潰瘍49例，胃潰瘍10例，病程5個(gè)月~6年；潰瘍面積（0.5~1.6）cm×（1.0~2.6）cm。兩組患者潰瘍面積、病情嚴(yán)重程度、性別、年齡等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）電子胃鏡及組織病理檢查確診為消化性潰瘍（peptic ulcer，PU）或者既往有消化性潰瘍病史H.pylori未根除治療者；（2）慢性非萎縮性胃炎伴糜爛、萎縮性胃炎伴糜爛，既往未接受過抗幽門螺桿菌根除治療H.pylori陽性者；（3）年齡18~75歲；（4）療程開始前2周內(nèi)未應(yīng)用過含鉍制劑，質(zhì)子泵抑制劑、未接受任何一種抗菌藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要臟器心、肺、肝、腎功能不全者；（2）哺乳期及懷孕的婦女、酗酒及濫用藥物者；（3）有對(duì)本研究所有應(yīng)用的相關(guān)藥物有過敏史或過敏體質(zhì)患者[2]。全部患者同意參與此項(xiàng)研究并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 觀察組：埃索美拉唑鎂腸溶片（耐信，阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20046380）40 mg，阿莫西林膠囊（阿莫仙，香港聯(lián)邦制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：HC20090039）1000 mg，克拉霉素分散片（鋒銳，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H19990376）500 mg，膠體果膠鉍（西云鵬制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20059949）220 mg，2次/d，連續(xù)應(yīng)用14 d。對(duì)照組：奧美拉唑腸溶片（洛賽克，阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20030412）20 mg，甲硝唑（武漢武藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H42021744）400 m，左氧氟沙星片（可樂必妥，第一三共制藥（北京）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20040091）500 mg，2次/d，連續(xù)應(yīng)用7 d。消化性潰瘍病患者均繼續(xù)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑直至6周觀察周期結(jié)束，復(fù)查13C-UBT及電子胃鏡。觀察治療前、后腹痛、燒心、反酸等癥狀的改變及出現(xiàn)的所有藥物不良反應(yīng)；統(tǒng)計(jì)H.pylori根除率、潰瘍愈合、癥狀緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率，比較分析兩組的療效及安全性。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) H.pylori的檢測及根除停藥4周后檢測13C-尿素呼氣試驗(yàn)，13C-UBT值≤4為H.pylori根除。潰瘍愈合標(biāo)準(zhǔn)：治愈，內(nèi)鏡下觀察與治療前相比潰瘍面消失，瘢痕形成；好轉(zhuǎn)，潰瘍變淺，面縮縮小50%以上；未愈，潰瘍面積縮小不足50%。（治愈+好轉(zhuǎn)）/所在組潰瘍病例數(shù)×100%=潰瘍愈合率。治療前、過程中及治療后記錄患者的腹痛癥狀的程度及轉(zhuǎn)變情況。癥狀程度分為0級(jí)：無腹痛；Ⅰ級(jí)：有輕微腹痛，不影響工作或不需要藥物治療；Ⅱ級(jí)：明顯疼痛，已經(jīng)正常工作或需要藥物止痛；Ⅲ級(jí)：疼痛嚴(yán)重，不能從事正?；顒?dòng)，藥物不能緩解。治療后胃腸道癥狀0~Ⅰ級(jí)者為有效，程度減輕1級(jí)以上即為癥狀顯效，完全無變化為無效。（有效+顯效）/組例數(shù)×100%=總有效率。統(tǒng)計(jì)治療過程中所有應(yīng)用藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，記錄處理措施，癥狀嚴(yán)重者終止治療，退出實(shí)驗(yàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用 字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Hp根除率、消化性潰瘍愈合率、癥狀緩解率比較 觀察組Hp根除率92.13%（82/89），對(duì)照組Hp根除率77.5%（69/89），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組消化性潰瘍愈合率、癥狀緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1和表2。

表1 兩組病例中的消化性潰瘍愈合率比較

表2 兩組患者癥狀緩解率比較

2.2 不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)輕度惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，食欲減退共9例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.11%；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，納差口苦，輕度皮疹共18例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.22%（18/89）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。上述患者癥狀對(duì)癥治療后癥狀消失，不影響臨床研究。3 討論

1983年澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall和Warren首先從人胃黏膜中分離培養(yǎng)出幽門螺桿菌，他們用充分的資料證明H.pylori是慢性活動(dòng)性胃炎，消化性潰瘍的主要病因，因此贏得了2005年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此后20多年，世界各地醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)大量的研究結(jié)果進(jìn)一步證明了幽門螺桿菌對(duì)慢性胃炎和消化性潰瘍的致病性，更為重要的是H.pylori與胃腺癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma， MALT）的發(fā)病也密切相關(guān)，為進(jìn)一步防治胃癌的發(fā)生發(fā)展提供了有效途徑。幽門螺桿菌根除治療可降低胃癌高危人群患癌風(fēng)險(xiǎn)[3]。

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， H.pylori）是定植于胃黏膜上皮的一種微需氧革蘭陰性菌。幽門螺桿菌感染在不同國家，同一國家不同地區(qū)和不同的年齡階段人群中有很大差異，流行病學(xué)調(diào)查表明，中國自然人群幽門螺桿菌的感染率約54.76%，血清學(xué)陽性范圍40%~90%，平均59%，現(xiàn)癥感染率范圍42%~64%，平均55%[4]。但是感染后的結(jié)局與其他細(xì)菌感染大相徑庭，僅有少數(shù)發(fā)展為消化性潰瘍，極少數(shù)發(fā)展為胃腺癌或者M(jìn)ALT淋巴瘤。因?yàn)橛糜诟鼿.pylori治療的藥物會(huì)有不良反應(yīng)發(fā)生，濫用抗生素可能引起細(xì)菌耐藥以及經(jīng)濟(jì)-效益比率，根除幽門螺桿菌應(yīng)首先要確定適應(yīng)證。近20年來國內(nèi)外都不斷根據(jù)最新的研究成果更新共識(shí)意見。

由于大多數(shù)抗生素在胃內(nèi)低Hp值環(huán)境中活性減低和不能穿透黏液層直接殺滅細(xì)菌，因此幽門螺桿菌不易根除。迄今為止尚無單一藥物能夠有效根除幽門螺桿菌。一個(gè)理想的治療方案應(yīng)該滿足以下條件：（1）根除率≥90%；（2）病變愈合迅速，癥狀消失快；（3）患者依從性好；（4）不產(chǎn)生耐藥性；（5）療程短，治療簡單；（6）價(jià)格便宜，藥品易得到。目前國內(nèi)外任何一個(gè)治療方案都很難達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。臨床上即使選用最有效的治療方案也會(huì)有10%~20%的失敗率[5]。幽門螺桿菌根除失敗原因很多，包括細(xì)菌耐藥性，不同基因型菌株的混合感染，不同菌株的毒力因子不同；患者的年齡、性別、基因型、免疫狀態(tài)以及對(duì)治療的依從性；不規(guī)范治療或者沒有嚴(yán)格遵循臨床指南選擇根除病例適應(yīng)證。其中導(dǎo)致根除失敗最重要的原因是細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥。流行病學(xué)調(diào)查表明，推薦的用于根除治療的6種抗菌藥物中，甲硝唑耐藥率達(dá)到60%~70%，克拉霉素達(dá)到20%~38%，左氧氟沙星達(dá)到30%~38%，耐藥顯著影響根除率；阿莫西林、吠喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率仍很低（1%~5%）[6]。因此，選用正確的治療方案、提高H.pylori首次根除率需引起充分重視。

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）在H.pylori根除方案中的主要作用是干擾H.pylori的生存環(huán)境、通過多種途徑增加其他聯(lián)合使用藥物的活性，具體包括：（1）減少抗生素類藥物在胃酸中的降解；（2）減慢胃排空、減少胃液量，增加藥物濃度；（3）促進(jìn)抗生素類藥物向黏液層的轉(zhuǎn)移。在制定H.pylori根除方案時(shí)，除使用高效抗生素外，選擇具有強(qiáng)效抑酸作用的PPI將有利于提高H.pylori根除率，并且能夠在后續(xù)的持續(xù)治療中提高消化性潰瘍的愈合率。因此根除H.pylor的方案中PPI的選擇上盡可能選擇作用穩(wěn)定，療效高，受CYP2C19基因多態(tài)性影響小的藥物[7]。

本研究選用埃索美拉唑腸溶片聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素分散片、膠體果膠鉍四聯(lián)方案，觀察組HP根除率92.13%，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.11%；對(duì)照組H.pylori根除率77.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.22%（18/89）。埃索美拉唑鎂腸溶片是奧美拉唑的左旋光學(xué)異構(gòu)體，大部分經(jīng)CYP3A4途徑代謝，少部分經(jīng)CYP2C19途徑代謝，在血漿中濃度高，抑制胃酸分泌的時(shí)間長，藥物個(gè)體差異減少[8]。以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的H.pylori根除方案具有臨床優(yōu)勢，服藥后胃內(nèi)pH>4的時(shí)間是衡量PPI抑酸效果的重要指標(biāo)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用埃索美拉唑40 mg進(jìn)行治療的患者胃內(nèi)pH>4時(shí)間較其他PPI均顯著延長[9]。

幽門螺桿菌細(xì)菌可以迅速檢測到損傷部位，同時(shí)定位它。在幾分鐘之內(nèi)，累積的細(xì)菌可以干擾組織損傷的修復(fù)——這些結(jié)果是最早期顯示幽門螺桿菌引起疾病的跡象。幽門螺桿菌優(yōu)先在損傷的潰瘍部位定植胃部組織，同時(shí)干擾損傷組織的愈合。膠體果膠鉍為胃腸黏膜隔離劑，在酸性胃液中形成穩(wěn)定的膠體，對(duì)潰瘍面有保護(hù)作用，促進(jìn)潰瘍愈合和炎癥消失，有利于根除幽門螺旋桿菌[10]。

一個(gè)入選35項(xiàng)隨機(jī)臨床研究、5998例患者的薈萃分析旨在比較不同PPI對(duì)H.pylori根除率的影響，其中埃索美拉唑與其他PPI比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究共12項(xiàng)。研究結(jié)果顯示，以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的Hp根除方案顯著優(yōu)于以其他PPI為基礎(chǔ)的治療方案[11]。

本方案具有H.pylori根除率高、依從性好，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，符合中國2012年4月26日在江西井岡山提出《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》中推薦的方案。

為避免根除治療失敗，應(yīng)該嚴(yán)格掌握幽門螺桿菌根除的適應(yīng)證，選用正規(guī)、有效的治療方案，聯(lián)合用藥，避免單一抗生素。加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)師對(duì)幽門螺桿菌治療知識(shí)的普及和更新，告知患者治療的重要性，選擇副作用小的藥物，降低治療費(fèi)用，均有利于提高患者的依從性。

幽門螺桿菌感染根除治療導(dǎo)致胃萎縮顯著下降，但以增加食管炎為代價(jià)。能否降低胃癌發(fā)病率和死亡率的最終益處需要通過進(jìn)一步長期隨訪來確認(rèn)[12]。

[1]莫?jiǎng)χ?，姜石湖，肖樹東.胃腫瘤[M]姜紹基胃腸病學(xué).第2版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版，2014：493-498

[2]章金艷，劉明，栗華，等.含鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案根除幽門螺桿菌的臨床研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2012，23（12）：12-14.

[3] Ford A C， Forman D， Hunt R H， et al. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals： systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. British Medical Journal，2014，20（1）：348：3174.

[4]張萬岱，胡伏蓮，蕭樹東，等.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2010，15（5）：265-270.

[5]林三仁，錢家鳴，周麗雅，等.消化內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用[M]消化內(nèi)科學(xué)高級(jí)教程.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：184-185.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌科研協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J].中華內(nèi)科雜志，2012，51（10）：832-837.

[7]張曉嵐，呂曉敏.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告解讀[J].臨床薈萃，2013，27（23）：2025-2027.

[8]陳龍，陳福敏，杜宗漢，等.埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利、鋁碳酸鎂治療難治性胃食管反流病的臨床觀察[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22（1）：57-59.

[9] Miner P Jr， Katz P O， Chen Y， et al. Gastric acid control with esomeprazole， lansoprazole， omeprazole， pantoprazole， and rabeprazole： a five-way crossover study[J]. Am J Gastroenterol，2003，98（12）：2616-2620.

[10]宋慧東，舒建昌.雷貝拉唑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染療效觀察[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，29（7）：1501-1502.

[11] McNicholl A G， Linares P M， Nyssen O P， et al. Meta-analysis：esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012，36（5）：414-425.

[12] Lee Y C， Chen T H， Chiu H M， et al. The benefit of mass eradication of Helicobacter pylori infection： a community-based study of gastric cancer prevention[J]. Gut，2013，62（5）：676-82.