β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成及應(yīng)用

陳 偉，羅 霞，李 華，徐衛(wèi)國

（1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.中化藍(lán)天集團(tuán)有限公司，浙江 杭州 310051）

通過把甲基轉(zhuǎn)化為三氟甲基[1]是合成具有生物活性化合物的有效手段，科研人員開發(fā)了許多氟化試劑，可以對(duì)分子的特定位置進(jìn)行氟化，進(jìn)而構(gòu)建需要的含氟分子。通過直接引入三氟甲基基團(tuán)也不失為一個(gè)好策略，典型的如含有三氟甲基的1,3 二酮類[2]、β-酮酸酯類[3]，然而人們對(duì)三氟乙酰乙醛及其衍生物β-烷氧乙烯基三氟甲基酮[4]作為二酮類合成砌塊的關(guān)注較少，由于其含有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，不僅能夠和常用的化學(xué)試劑醇類、胺類、金屬有機(jī)試劑等反應(yīng)，還能夠構(gòu)筑雜環(huán)類化合物，這在合成農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體[5]時(shí)非常重要。

1 β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成

Gambaryan 等[6]在1967 年首次合成了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮，反應(yīng)通過全氟硝基丙酮和乙基乙烯基醚經(jīng)過三步合成，總產(chǎn)率52%。

1976 年，日本研究人員[7]發(fā)現(xiàn)三氟乙酸酐和乙基乙烯基醚反應(yīng)可以較高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

Gorbunova 等[8]發(fā)現(xiàn)通過乙基乙烯醚和各類全氟烷基酰氯反應(yīng)可以制備多種β-烷氧乙烯基全氟烷基酮，但是二氟甲基乙?；a(chǎn)率只有23%，而單氟甲基在同等條件下不能夠發(fā)生反應(yīng)。

Moriguchi 等[9]對(duì)此類反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了深入探討，在催化劑作用下烯醚與三氟乙酸酐容易形成式2 所示的離子型過渡態(tài)，由于其不穩(wěn)定性，會(huì)迅速產(chǎn)生三種產(chǎn)物，第一種為烯醚的聚合產(chǎn)物，第二種為三氟乙酸酐和雙鍵的加成產(chǎn)物，CF3COO-較為容易脫去，發(fā)生E1 或E2 消除反應(yīng)生成乙氧乙烯基三氟甲基酮，第三種是過渡態(tài)直接發(fā)生E1 消除，生成目標(biāo)產(chǎn)物。目標(biāo)產(chǎn)物有順反異構(gòu)的區(qū)別。

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在酸性條件下很容易水解，生成乙醇和三氟乙酰乙醛，由于烯醇式有弱氫鍵作用力的存在，所以通常是以六元環(huán)狀的形式存在。當(dāng)加入過渡金屬離子時(shí)，很容易和過渡金屬離子形成相應(yīng)的配合物,這在分析化學(xué)中非常有用[10]。

2 β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在合成中的應(yīng)用

雜環(huán)的合成始終是有機(jī)合成中的熱門領(lǐng)域，含氟雜環(huán)化合物由于其潛在的生物藥理活性，引起了有機(jī)化學(xué)家廣泛的研究。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在構(gòu)建含氟雜環(huán)中有廣泛的應(yīng)用。

2.1 吡唑和異惡唑類化合物的合成

含氟吡唑類衍生物常被用作農(nóng)藥中間體，Gerus 等[11]首先報(bào)道了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮與肼、羥胺等反應(yīng)制備吡唑和異惡唑。

不同的肼類取代物和β-乙氧乙烯基三氟甲基酮反應(yīng)能夠合成不同生物活性的藥物中間體，如抗菌、抗炎、抗氧化劑類[12-13]。Clarissa[14]報(bào)道了微波法制備含氟吡唑類衍生物，該反應(yīng)不使用溶劑、反應(yīng)速度快，與傳統(tǒng)的使用乙醇作為溶劑的反應(yīng)相比更加環(huán)保。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮與3-氧代-3-肼基丙酸乙酯在微波下70 ℃反應(yīng)6 min 即可得到反應(yīng)產(chǎn)物，反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)80%。

人們對(duì)制備吡唑環(huán)高區(qū)位選擇性的衍生物非常感興趣，因?yàn)檫吝颦h(huán)3 位被三氟甲基取代常具有藥理活性，而且具有苯基吡唑環(huán)類結(jié)構(gòu)的物質(zhì)常被用作非處方藥，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，安乃近、殺蟲劑氟蟲腈均具有這種骨架。Bonacorso[15]發(fā)展了一種簡(jiǎn)單、高效的“一鍋法”制備苯基吡唑類產(chǎn)物。通過這樣的方法可以在溫和的條件下制備吡唑環(huán)3 位取代的產(chǎn)物。

朱仕正等[16]報(bào)道了6 位三氟乙酰基取代的雙環(huán)吡唑烷酮非催化的制備方法，反應(yīng)通過β-乙氧乙烯基三氟甲基酮與3-氧代-1,2 吡唑葉立德1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成。

2.2 嘧啶類化合物的合成

嘧啶類有機(jī)物是一類重要的具有生理活性的雜環(huán)化合物,Gerus 等[17]研究β-乙氧乙烯基三氟甲基酮和脲、硫脲、胍等酰胺類物質(zhì)反應(yīng)合成2 位三氟甲基取代的嘧啶。

對(duì)上述胺、酰胺類物質(zhì)進(jìn)行拓展修飾，可以得到一系列具有特殊藥理學(xué)性質(zhì)的2 位吡唑基嘧啶衍生物。Zanatta 等[18]合成了含氟類似產(chǎn)物。同樣，按照此類方法可以合成二嘧啶胺，這類物質(zhì)容易與金屬形成配合物。

2.3 喹啉類化合物的合成

乙氧乙烯基三氟甲基酮還很容易與不同類的胺反應(yīng)，制備各類烯胺酮，Gerus 等[19]探討了其與苯胺生成烯胺的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過加熱和PPA 脫水生成2 位取代的三氟甲基喹啉，反應(yīng)中并沒有4 位取代物生成。

由于乙氧乙烯基三氟甲基的β 碳上有很高的正電荷，可以與富電子的芳環(huán)體系發(fā)生親電加成反應(yīng)，如吲哚、二甲苯胺等。

2.4 吡啶類化合物的合成

合成含有吡啶環(huán)的氟化物有兩種常用方法：一種是對(duì)吡啶衍生物直接氟化，另一種是通過合成砌塊構(gòu)建吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)，ToruKoyanag 等[20]便是通過β-乙氧乙烯基三氟甲基酮砌塊合成了4-三氟甲基煙酸，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較好。

通過對(duì)β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的修飾，環(huán)化后可以得到不同取代位的含氟吡啶化合物。陶氏益農(nóng)公司[21]開發(fā)了2、5 位取代吡啶的制備方法，其中2 位為三氟甲基取代，通過使用不同的烯胺原料，可以在5 位獲得不同的取代基團(tuán)的化合物。

Robabeh 等[22]報(bào)道了水溶液中環(huán)化制備吡啶類衍生物的方法，合成了一系列吡啶并[2,3-d]嘧啶的衍生物，反應(yīng)在水相中加熱回流即可，產(chǎn)率可達(dá)90%以上，反應(yīng)綠色環(huán)保。吡啶并[2,3-d]嘧啶具有生物活性，常用來合成抗菌、消炎、抗組胺類藥物，甚至在精神類藥物中也有應(yīng)用。反應(yīng)如式16 所示，其中X=O、S，R=H、Me。

2.5 和金屬有機(jī)化合物的合成

乙氧乙烯基三氟甲基酮可以和各類金屬有機(jī)試劑反應(yīng)，如格氏試劑、有機(jī)鋅試劑等[23]。苯乙基三氟甲基酮是酶的抑制劑。

2.6 其它應(yīng)用

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮還能夠與三甲基氰基硅烷[24]、端位炔烴、含磷試劑[25]等反應(yīng)。

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮能夠與各類親核試劑反應(yīng)，相關(guān)方面的研究已有很多，而與親電試劑反應(yīng)的報(bào)道卻很少，烯烴的親電鹵化廣泛被應(yīng)用于烯鹵的合成砌塊中，Gerus 等[26]報(bào)道了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮與鹵素的反應(yīng)，制備了α-氯、α-溴的取代物，見式20。其中X 為Cl2、Br2。

3 結(jié)語

盡管直接氟化、全氟化在構(gòu)建氟化合物中有很大的吸引力，但使用廉價(jià)的含氟砌塊作為起始原料，也未嘗不是一個(gè)適宜的策略。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在構(gòu)建各類雜環(huán)中有廣泛的應(yīng)用，特別在吡唑、吡啶、嘧啶類雜環(huán)中應(yīng)用較為成熟，取得了較大的發(fā)展。隨著研究的深入，我們相信使用此類砌塊會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

[1]Filler R,Kobayashi Y,Yagupolskii L M.Organofuorine com pounds in medicinal chemistry and biochemical applications[M].Elsevier Amsterdam,1993.

[2]Denisova A B,Sosnovskih V Y,Bakulev V A.The regioselectivity of the formation of 2-pyrazolylthiazoles and their precursors from the reaction of 2-hydrazinothiazoles with 4,4,4-trifluoro-1-hetaryl-1,3-butanediones[J].J.Fluorine Chem.,2002,115:183-192.

[3]Shun N,Norio S.Enantioselective electrophilic trifluoromethylation of β-keto esters with Umemoto reagents induced by chiral nonracemic guanidines[J].Org.Biomol.Chem.,2009,7:3599-3604.

[4]Nenaidenko V G,Sanin A V,Balenkova E S.Preparation of α,β-unsaturated trifluoromethylketones and their application in the synthesis of heterocycles[J].Russian Chemical Reviews.,1999,68:483-505.

[5]Duschinsky R,Pleven E.Selected chronological bibliography of biology and medicine[J].J.Am.Chem.Soc.,1957,79:4459-4463.

[6]Simonyan L A,Avetisyan 魪A,Safronova Z V,et al.The reaction of fluorine-containing β-alkoxyvinyl ketones and β-diketones with isocyanides[J].Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR,Division of chemical science,1977,26(9):1906-1910.

[7]Nenaidenko V G,Sanin Andrei V,Balenkova Elizaveta S.Methods for the synthesis of α,β -unsaturated trifluoromethyl ketones and their use in organic synthesis[J].Russ.Chem.Rev.,1999,68:437-458.

[8]Gerus I I,Gorbunova M G,Kukhar V P.β-Ethorryvinyl polyfluoroalkyl ketones-versatile synthones in fluoroorganic chemistry[J].J.Fluorine Chem.,1994,69:195-198.

[9]Moriguchi T,Endo T,Takata T.Addition-elimination reaction in the trifluoroacetylation of electron-rich olefins[J].J.Org.Chem.,1995,60:3523-3528.

[10]Mohr G J.Covalent bond formation as an analytical tool to optically detect neutral and anionic analytes[J].Sensors and Actuators B:Chemical.2005,107(1):2-13.

[11]Gerus I I,Gorbunova M G,Vdovenko S I.Synthesis of perfluoroalkyl-containing tri-and tetradentate β-amino enones[J].Zh Org Khim.,1990,26:1877-1890.

[12]Bonacorso H G.Newtrifluoromethyl-containing (E)-N’-arylidene-[3-alkyl (aryl/heteroaryl)-4,5dihydro-1H-pyrazol-1 -yl]carbohydrazides:Synthesis,crystalstructure and antimicrobial antioxidant activity[J].J.Fluorine Chem.,2012,135:303-314.

[13]Zanatta N,Alves S H.DAST promotes the synthesis of new 5-(trifluoromethyl)-3-(1,1-difluoroethan-2-yl)-1H-pyrazoles[J].Bioorg.Med.Chem,2007,15:1947-1951.

[14]Lilian B,Clarissa P.An E-factor minimized solvent-free protocol for the preparation of 4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazoles [J].Monatsh Chem.,2011,142:515-520.

[15]Bonacorso H G,Correa M S.New one-pot,efficient,and re gioselective method for the synthesis of 3 -trifluoromethyl-1H-1-phenylpyrazoles and alkyl 3-carboxylate analogs[J].Tetrahedron Letters.,2012,53:5488-5491.

[16]Yong Xin,Jing wei Zhao.Catalyst free 1,3 -dipolar cycloaddition of 3-oxo-1,2-pyrazolidinium ylides to βtrifluoroacetyl vinyl ethyl ether:Synthesis of 6 -trifluoroacetyl substituted bicyclic pyrazolidinones[J].J.Fluorine Chem.,2011,132:402-408.

[17]Gerus I I,Vdovenko S I,Gorbunova M G.4-Trifluoromethyl pyrimidines[J].Heterocycl.Soed.,1991,4:502–505.

[18]Zanatta N,Flores D C,Madruga C C.Synthesis of 6-(2-furyl) and 6-(2-thienyl)-4-trifluoromethylpyrimidinones and pyrimidines from 4-(2-heteroaryl)-4-methoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ones[J].Synthesis.2003,18:894-898.

[19]Gerus I I,Kropachev A V,Gorbunova M G.Synthesis of trifluoromethyl quinoline[J].Ukr Khim Zh.,1993,59:408–410.

[20]Tadaaki T,Toru K,MasayUki M.Amide compounds and their salts and pestieidal compositions coniaining them:US,5360806[P].1994-11-01.

[21]Gary A,Douglas C.Improved process for the preparation of 2-trifluoromethyl-5-(1-substituted)alkylpyridines:WO,2012074857[P].2012-06-07.

[22]Robabeh B,Razieh A.A clean and efficient cyclocondensation to pyrido [2,3-d]pyrimidine derivatives in aqueous media[J].Chinese Chemical Letters,2011,22:1183-1186.

[23]Gorbunova M G,Gerus I I.The interaction of 4-ethoxy-l,l,l-trifluoro-3-buten-2-one with C-nucleophiles organomagnesium and -zinc compounds[J].J.Fluorine Chem.,1993,65:25-28.

[24]Kruchok I S,Gerus I I,Kukhar V P.Regioselective addition of trimethylsilyl cyanide to β-alkoxyvinyl alkyl ketones[J].Tetrahedron.,2000,56:6533-6536.

[25]Gerus I I,Gorbunova M G,Kukhar V P.The interaction of 4-ethoxy-1,1,l-trifluoro-3-buten-2-one with triethylphosphite[J].J.Fluorine Chem.,1998,90:1-3.

[26]Igor I,Gerus Liliya M.Halogenation of b-alkoxyvinyl polyhaloalkyl ketones:a convenient route for the synthesis ofα-chloro-orα-bromo-β-alkoxyvinyl polyhaloalkyl ketones[J].Synthesis,2001,3:431-436.