聯(lián)苯吡菌胺的合成路線綜述

鮑樟水，沈方烈，虞小華，鄭昀紅

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

0 前言

聯(lián)苯吡菌胺，英文名Bixafen，是拜耳公司開(kāi)發(fā)的一種新型谷類殺菌劑，屬于吡唑酰胺類琥珀酸脫氫酶抑制劑，主要用于防治葉枯病、銹病等病害，對(duì)植物生理有積極的作用，可增強(qiáng)抗逆性，提高產(chǎn)量[1-2]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)其研究還較少，基本沒(méi)有國(guó)內(nèi)廠家進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

聯(lián)苯吡菌胺CAS 號(hào)為581809-46-3，化學(xué)名稱N-（3',4'-二氯-5-氟[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如圖1：

圖1 聯(lián)苯吡菌胺的結(jié)構(gòu)式

1 合成路線綜述

聯(lián)苯吡菌胺的合成路線大致可分為五條，路線圖如圖2、圖3。幾條路線均經(jīng)過(guò)中間體3’，4’-二氯-5-氟-2-聯(lián)苯氨再經(jīng)一步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。其中，路線1、2、3、4 以2-溴-4-氟苯胺為初始原料，且均需用到鈀催化劑；路線2、3、4、5 均需用到另一關(guān)鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯?，F(xiàn)對(duì)聯(lián)苯吡菌胺及關(guān)鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的各條合成路線進(jìn)行綜述并對(duì)各路線的工業(yè)化價(jià)值進(jìn)行評(píng)述。

1.1 合成路線1[3]

路線1 先以2-溴-4-氟苯胺與3，4-二氯苯硼酸為原料在鈀催化劑的存在下進(jìn)行suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)制得中間體3’，4’-二氯-5-氟-2-聯(lián)苯氨。聯(lián)苯胺中間體再與1-甲基-3-二氟甲基-4-溴吡唑以及一氧化碳在高溫高壓下反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物，總收率57.0%。

此路線較短，總收率較高，且不需要合成中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯。但是，使用高溫高壓并通入一氧化碳的合成條件對(duì)安全生產(chǎn)非常不利，并且需要特定的催化劑，因此本文認(rèn)為此路線不是工業(yè)化生產(chǎn)的最優(yōu)選擇。

圖2 聯(lián)苯吡菌胺合成路線圖

圖3 中間體的合成路線圖

1.2 合成路線2[4-5]

路線2 同樣是先以2-溴-4-氟苯胺與3，4-二氯苯硼酸為原料在鈀催化劑的存在下進(jìn)行suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)制得中間體3’，4’-二氯-5-氟-2-聯(lián)苯氨。然后聯(lián)苯胺中間體與1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。報(bào)道此路線的專利文獻(xiàn)中并沒(méi)有報(bào)道目標(biāo)產(chǎn)物的實(shí)例，但可通過(guò)其它文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)反應(yīng)推測(cè)出此條路線的總收率約63%[3,6]。此路線還有一個(gè)改進(jìn)版本：使用二（3，4-二氯苯基）硼酸代替3，4-二氯苯硼酸進(jìn)行suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)，能有效降低鈀催化劑的用量，大大節(jié)省催化劑成本。另外，相關(guān)反應(yīng)的順序也可更換，即先進(jìn)行?；磻?yīng)再進(jìn)行suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)，但如此顯然于成本不利，因?yàn)楹铣蓮?fù)雜的酰氯中間體的單耗會(huì)上升，而3，4-二氯苯硼酸的價(jià)格顯然是低于此中間體的。

此路線收率較高且生產(chǎn)安全性已大大改進(jìn)。然而，雖然主要反應(yīng)僅2 步，但Pd 催化劑較貴以及關(guān)鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的合成還需要數(shù)步才能完成，亦為此路線進(jìn)行工業(yè)化研究的不利之處。故本文認(rèn)為此路線改進(jìn)空間較大，有一定的研究?jī)r(jià)值及工業(yè)化前景。

1.3 合成路線3[6]

路線3 將2-溴-4-氟苯胺的氨基用乙?；Ｗo(hù)之后，和乙烯在鈀催化劑的存在下發(fā)生heck 偶聯(lián)反應(yīng)，生成N-(2-乙烯基-4-氟苯基)乙酰胺，然后與3，4-二氯噻吩砜反應(yīng)成環(huán)，之后再氧化芳構(gòu)化以及脫去乙酰基保護(hù)劑，生成關(guān)鍵中間體3’，4’-二氯-5-氟-2-聯(lián)苯氨。之后的反應(yīng)則與路線2相同，?；赡繕?biāo)產(chǎn)品，總收率50.5%。

此條路線構(gòu)思巧妙，沒(méi)有使用suzuki 偶聯(lián)構(gòu)造聯(lián)苯而是通過(guò)芳構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)造了一個(gè)芳環(huán)，從而達(dá)到制備聯(lián)苯的目的。但步驟較長(zhǎng)，僅氨基保護(hù)與脫保護(hù)就2 步，加之芳構(gòu)化反應(yīng)收率也不高，最高僅77%，導(dǎo)致總收率較前兩條路線要低。使用了易燃?xì)怏w乙烯進(jìn)行heck 反應(yīng)有一定的安全隱患，但較路線1 的一氧化碳有優(yōu)勢(shì)。另外，原料3，4-二氯噻吩砜在國(guó)內(nèi)昂貴不易購(gòu)買，一定程度阻止了此路線的研究開(kāi)發(fā)，故目前此條路線工業(yè)化較難，但仍有一定的研究?jī)r(jià)值。

1.4 合成路線4[7]

路線4 可以說(shuō)和路線3 是異曲同工，其沒(méi)有用乙烯而是使用3-甲基-3-羥基-1-丁炔醇進(jìn)行heck 反應(yīng)，再在堿的作用下生成N-(2-乙炔基-4-氟苯基)乙酰胺，然后二氯噻吩砜反應(yīng)成環(huán)，脫去保護(hù)基即得3’，4’-二氯-5-氟-2-聯(lián)苯氨，總收率49.4%。

對(duì)比路線3，此路線少了一步收率較低的芳構(gòu)化但多了一步收率仍比較低的脫叔丁醇，總體收率比路線3 略低。雖然使用3-甲基-3-羥基-1-丁炔醇比使用乙烯更為安全，但顯而易見(jiàn)的是乙烯要便宜易得得多。故本文認(rèn)為此路線不如路線3，工業(yè)化價(jià)值不大。

1.5 合成路線5[8]

路線5 是唯一一條不需要使用鈀催化劑的路線，采用以3，4-二氯苯胺為原料先重氮化再與對(duì)氟苯胺偶聯(lián)的方法構(gòu)造聯(lián)苯胺中間體，再?；赡繕?biāo)產(chǎn)物，總收率55.8%。

雖然此路線的總收率并不是最高的，但其優(yōu)勢(shì)較明顯：原料相對(duì)便宜易得并且不需要昂貴的鈀催化劑，操作簡(jiǎn)便安全性高。本文認(rèn)為這是一條最有工業(yè)化前景的合成路線，值得進(jìn)一步研究。

1.6 中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的合成路線[3,9-10]

中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的合成路線主要有2 條：第一條以二氟乙酰乙酸乙酯為原料，先與原甲酸三乙酯縮合，再與甲基肼反應(yīng)閉環(huán)，生成1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，再經(jīng)水解，酰氯化生成目標(biāo)產(chǎn)物，總收率62%；第二條路線將原料換成二氯乙酰乙酸乙酯，同樣經(jīng)縮合、閉環(huán)、水解，再使用氟化鉀進(jìn)行氟氯交換，最后酰氯化得到目標(biāo)，雖文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)道全部反應(yīng)的收率，但僅氟氯交換一步反應(yīng)收率就只有69%，顯然第一條路線更有優(yōu)勢(shì)。

2 總結(jié)

聯(lián)苯吡菌胺的各條路線均有一定的研究?jī)r(jià)值及工業(yè)化前景，本文認(rèn)為最優(yōu)的路線為路線5，此路線具有原料易得操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，且收率尚可。路線2 也相對(duì)較好，但仍使用了昂貴的鈀催化劑，并且苯硼酸需要通過(guò)格氏反應(yīng)制得，價(jià)格也較高。路線1 由于其使用了劇毒且無(wú)色無(wú)味的一氧化碳，故對(duì)設(shè)備有較高的安全要求。路線3、4目前受使用的原材料試劑的制約比較大，在國(guó)內(nèi)短時(shí)間內(nèi)難以迅速做到低成本。

此外，中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯對(duì)聯(lián)苯吡菌胺的合成至關(guān)重要，其合成工藝筆者認(rèn)為也有較強(qiáng)的研究?jī)r(jià)值。

[1]劉婷，田輝凱，童益利，等.吡唑甲酰胺類農(nóng)藥的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代農(nóng)藥，2009，8(6)：5-13.

[2]李良孔，袁善奎，潘洪玉，等.琥珀酸脫氫酶抑制劑類(SDHIs)殺菌劑及其抗性研 究進(jìn)展[J].農(nóng)藥，2011，50(3)：165-172.

[3]Zierke T,Rheinheimer J，Rack M，et a1.Method for the Production of N-substituited (3-dihalomethyl-1-methylpyrazole -4 -y1) Carboxamides：EP，WO2008145740 [P].2008-12-04.

[4]Ddunkel R，Rieck H，Elbe H L，et a1.Disubstituted pyrazolyl carboxamides:US,20060116414[P].2006-06-01.

[5]Dockner M,Rieck H.Process for preparing substituted biphenylanilides:WO,2009106234[P].2009-12-02.

[6]Straub A，Himmer T.Verfahren zum herstellen von biphenylaminen uber vinylaniline:DE,102006016462[P].2006-07-04.

[7]Jens-Dietmar H，Wolfgang J.Verfahren zum herstellen von biphenylaminen:DE,102004041531[P].2006-03-02.

[8]Geralp P，Tina W，Markus R H.The Gomberg-Bachmann reaction for the arylation of anilines with aryl diazotates[J].Chemistry-A European Journal,2012,18(37):11555-11559.

[9]Rack,M，Smidt S P,.Lohr S,et al.Verfahren zur herstellung von difluormethylpyrazolylcarboxylaten:EP,WO 2008053043[P].2008-05-08.

[10]Buisine O，Dejoux M.Method for preparing a fluorinated organic compound:EP,WO2012163905[P].2012-12-06.