肺癌的影像學(xué)篩查研究進(jìn)展

劉申香（綜述） 童建東（審校）

肺癌的影像學(xué)篩查研究進(jìn)展

劉申香（綜述） 童建東（審校）

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，居全球發(fā)病率第2位，死亡率第1位，2012年美國(guó)新發(fā)肺癌約226萬例，占惡性腫瘤發(fā)病率的14%；死亡約160萬例，占惡性腫瘤死亡率的29%[1]。我國(guó)2008年肺癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第1位，發(fā)病率達(dá)57/10萬，死亡率為46/10萬[2]。因此，肺癌的篩查非常重要，肺癌的早期檢查方法包括胸部X線（CXR）和痰細(xì)胞學(xué)檢查。X線胸片檢查研究令人不滿意，部分由于研究設(shè)計(jì)的局限性，而且X線檢查對(duì)于肺內(nèi)微小病灶有其局限性[3]。20世紀(jì)90年代末，低劑量螺旋CT（LDCT）在肺癌中的研究表明其對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)更敏感[4]，LDCT篩查能否降低死亡率和晚期患者人數(shù)、有無導(dǎo)致過度診斷尚不明確。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所發(fā)起的一項(xiàng)國(guó)家肺部篩查試驗(yàn)（national lung screening trial，NLST），這一關(guān)于肺癌篩查的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)CXR檢查相比，采用LDCT對(duì)吸煙者進(jìn)行定期篩查以使肺癌死亡率下降20.0%。根據(jù)NLST的結(jié)果更新了NCCN肺癌篩查指南，以I類證據(jù)級(jí)別推薦在高危人群中采用LDCT進(jìn)行肺癌篩查。本文擬對(duì)本領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展作一綜述。

1 肺癌的影像學(xué)篩查方法

1.1 CXR 20世紀(jì)90年代，在日本的特定人群中完成了大量的肺癌CXR篩查病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示死亡率明顯降低，并被西方國(guó)家證實(shí)。1997年，意大利國(guó)民健康服務(wù)中心的全科醫(yī)師篩選了來自50多個(gè)國(guó)家定居在意大利威爾士省的吸煙者，Dominioni等[5]報(bào)道，用CXR來篩查，篩選標(biāo)準(zhǔn)：吸煙＞10包/年，不論性別，年齡45～75歲，符合篩選標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)行連續(xù)5年的年度CXR篩查，隨訪觀察到2006-12結(jié)果顯示，1999～2006年間，在整個(gè)篩查人群中，172例死于肺癌，每年被篩查的人群肺癌的死亡比預(yù)期要少，肺癌標(biāo)化死亡率是0.82（95% CI 0.67～0.99, P=0.048），通過CXR篩查，肺癌的死亡率下降了18%。因而在同等吸煙人群中進(jìn)行CXR篩查，能顯著降低肺癌的死亡率[5]。

肺癌的5年生存率約為15%[6]，大部分患者確診時(shí)已是中晚期，較早期患者生存期短。盡管肺癌篩查能潛在地增加早期診斷，但并不能降低肺癌的死亡率[3]。Oken等[7]的一項(xiàng)包括前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌的篩查研究（PLCO）中，篩選了1993-11-08～2001-08-02共77 464名55～74歲的受試者，將受試者隨機(jī)分入PLCO癌癥篩查試驗(yàn)中，受試者需接受CXR基線檢查，隨后在美國(guó)的10個(gè)篩查中心進(jìn)行連續(xù)3年的年度CXR檢查，根據(jù)腫瘤組織病理，將癌癥患者分為篩檢和非篩檢者（間隙或從不檢查），計(jì)算癌癥篩查的陽性率和陽性預(yù)測(cè)值。51.6%的受試者現(xiàn)在吸煙或以前吸煙，以基線為準(zhǔn)，總篩查陽性率為8.9%，所有受試者基線、1年、2年、3年陽性預(yù)測(cè)值分別為2.0%、1.1%、1.5%、2.4%，共有564例受試者確診為肺癌，其中306例為篩查確診，33.3%為早期（I～I(xiàn)I期）。PLCO癌癥篩查試驗(yàn)顯示，篩查出肺癌的患者有1/3以上是早期。

1.2 胸部CT 自20世紀(jì)90年代螺旋CT應(yīng)用于臨床以來，以其高速、連續(xù)的數(shù)據(jù)采集，在發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)方面優(yōu)于傳統(tǒng)的CT檢查。由于肺野內(nèi)天然的高對(duì)比性，Diederich等[8]研究發(fā)現(xiàn)低劑量CT與常規(guī)劑量CT對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)有相同的檢出能力。螺旋CT對(duì)于肺炎型肺癌具有較高的分辨力[9]。低劑量CT掃描對(duì)機(jī)器損耗小，成本較普通劑量CT低，而且患者所受X線照射劑量低，因而在肺癌普查中具有許多優(yōu)越性?；仡櫺匝芯勘砻?，LDCT篩查能檢查出55%～58%的早期肺癌，5～10年的生存率達(dá)90%，在美國(guó)進(jìn)行的國(guó)際肺癌篩查試驗(yàn)和荷蘭-比利時(shí)-丹麥進(jìn)行的NELSON研究更加清晰地提出了CT進(jìn)行篩查肺癌的效果、成本及負(fù)面效果[10]。隨著CT技術(shù)的不斷發(fā)展，放射診斷醫(yī)師的專業(yè)技能也在進(jìn)步，CT對(duì)肺癌的診斷和分期可能是最有價(jià)值的，對(duì)患者產(chǎn)生很大的影響，LDCT或HLDCT對(duì)于早期肺癌的診斷比其他檢查具有更高的靈敏度和特異度[11]（圖1）。一項(xiàng)NLST多中心臨床研究于2002-08～2004-04在美國(guó)33個(gè)中心入組了53 454名有肺癌高危因素的受試者，隨機(jī)分入LDCT組（26 722名）和CXR組（26 732名），行連續(xù)3年的年度篩查，共收集了4800份CT/CXR檢查圖像[12-14]，研究篩查率超過90%，結(jié)果顯示LDCT組篩查陽性率達(dá)24.2%，CXR組篩查陽性率達(dá)6.9%。LDCT組的肺癌發(fā)病率為645/10萬（1060例），CXR組肺癌發(fā)病率為572/10萬（941例）（RR=1.13，95% CI 1.03～1.23），LDCT組肺癌死亡率為247/10萬，CXR組肺癌死亡率為309/10萬，結(jié)果表明，LDCT組使肺癌死亡率下降20%（95% CI 6.8～26.7，P=0.004），與CXR組相比，LDCT組任何一例的死亡率下降了6.7%（95% CI 1.2～13.6，P=0.02）[12]。2010年，NCI宣布了NLST研究結(jié)果，與CXR相比，LDCT對(duì)肺癌高危人群篩查有顯著差異[15]。

圖1 男，64歲，左下肺鱗癌。全胸片示左下肺見一高密度影，不能明確其性質(zhì)（A）；胸部CT示左肺下葉見一實(shí)質(zhì)性高密度影，邊緣不光滑，有毛刺，符合肺癌的影像學(xué)表現(xiàn)，肺窗和縱隔窗還能清晰顯示腫塊大小、有無胸膜侵犯、有無胸腔積液、有無縱隔淋巴結(jié)腫大、有無肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，因而能指導(dǎo)臨床分期（B）

2 肺癌的篩查原則

癌癥篩查的主要原則是預(yù)防和早期治療，篩查的理想效果是在疾病無癥狀或前驅(qū)期，通過早期檢測(cè)改善預(yù)后[16]。疾病的預(yù)后與診斷時(shí)期有關(guān)，早期比晚期預(yù)后好，篩查后的早期治療較為可行，因此早期篩檢應(yīng)長(zhǎng)期合理存在[17,18]。

1968年，Wilson和Junger為WHO建立的篩查原則仍然有效，至今仍可指導(dǎo)進(jìn)行疾病篩查，WHO篩查原則[19]包括：①篩查需直接解決重要的健康問題；②必須是一種簡(jiǎn)單、安全、方便、精確、能被驗(yàn)證的篩查方法；③早期篩查更有利于晚期篩查；④有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明篩查能降低腫瘤的發(fā)病率和死亡率；⑤篩查要權(quán)衡檢驗(yàn)、診斷、治療對(duì)身心健康的傷害；⑥篩查需是一個(gè)有計(jì)劃的管理和監(jiān)控的過程，并有一致的質(zhì)量保證標(biāo)準(zhǔn)；⑦篩查項(xiàng)目的花費(fèi)需要權(quán)衡整個(gè)醫(yī)療護(hù)理的支出；⑧參加篩查的人員需足夠了解關(guān)于檢查的益處和害處。除上述所提到的篩檢和治療的要求外，需注意疾病篩查是一個(gè)重要的健康問題（高發(fā)病率或死亡率），篩檢的方法要有靈敏度和特異度，在高水平的科研下篩查要能降低發(fā)病率和死亡率。

3 肺癌篩查的效益和風(fēng)險(xiǎn)

進(jìn)行肺癌篩查研究需滿足Wilson和Junger制訂的篩查原則，盲目行篩查研究是不可取的。如果能夠滿足篩查的原則，還需權(quán)衡篩查的利和弊，探討最佳的篩檢手段和篩查計(jì)劃，這一點(diǎn)尤為重要，因?yàn)榘┌Y篩查主要是針對(duì)那些健康的人群。因此，在行肺癌篩查研究前，要權(quán)衡篩查的利益和風(fēng)險(xiǎn)[20]，要充分告知受試者LDCT篩查的要點(diǎn)[21]：①優(yōu)點(diǎn)：LDCT篩查顯示能顯著降低肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)；②限制性：LDCT不能篩查出所有的肺癌或所有早期肺癌，并非所有的LDCT檢測(cè)出的肺癌都能使患者避免死于肺癌；③風(fēng)險(xiǎn)：存在假陽性，需要周期性檢查，在某些情況下，決定非正常的發(fā)病是否為肺癌，或一些非肺癌相關(guān)的疾病偶然出現(xiàn)。1‰以內(nèi)的假陽性是由診斷造成的。診斷在60 d內(nèi)死亡是很罕見的，而在肺癌中則常見；④幫助患者明確個(gè)人價(jià)值，促使他們做出有效的決定。

4 肺癌篩查的人群標(biāo)準(zhǔn)

2012年，緊隨NLST結(jié)果公布后，NCCN也發(fā)表了關(guān)于LDCT篩查肺癌的系統(tǒng)回顧[22]，集中了1996-01～2012-04發(fā)表的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性研究，還包括了LDCT篩查肺癌的利與弊，大部分受試者都能從篩查中獲益，且篩查大部分是有效的。在NLST研究基礎(chǔ)上，指南不斷地更新，更新的指南強(qiáng)調(diào)高質(zhì)量的肺癌篩查和治療中心的臨床醫(yī)師，他們應(yīng)知曉篩檢的55～74歲患者的吸煙狀況和吸煙史（表1[21]），并告知他們采用LDCT進(jìn)行肺癌篩查的益處、不確定因素及可能的危害（表1）；其次，受檢者每年行LDCT篩查均需遵循NLST協(xié)議，直至74歲。

表1 國(guó)際肺癌人群篩查標(biāo)準(zhǔn)

5 肺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

NLST研究是第一個(gè)顯示LDCT篩查肺癌優(yōu)于CXR篩查的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，其他臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，盡管LDCT能篩查早期肺癌，如果進(jìn)行人群大規(guī)模篩查，還需評(píng)估過度診斷偏倚、成本效益、肺結(jié)節(jié)假陽性、相關(guān)人群接受CT篩查的意愿等問題。此外，關(guān)于CT篩查每年的花費(fèi)報(bào)道較少，數(shù)據(jù)非常不精確[23]。

基于NLST研究，醫(yī)療保健者在臨床實(shí)施前需評(píng)估LDCT篩查的國(guó)家預(yù)算和成本效益。Goulart等[24]利用來自2009年國(guó)家訪問調(diào)查、CMS和NLST數(shù)據(jù)完成了LDCT篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，預(yù)算模型、未行篩查的每一例肺癌死亡額外花費(fèi)的評(píng)估，并進(jìn)行成本效益分析；2011年，報(bào)道了花費(fèi)醫(yī)療保健賠付者和患者各自所需的開支，LDCT篩查每年增加國(guó)家衛(wèi)生保健開支13億～20億，占篩查支出的50%～70%，然而，LDCT篩查發(fā)現(xiàn)8100例早期肺癌，占肺癌早期診斷的70%，LDCT篩查的費(fèi)用是決定健康檢查支出的最主要因素。為降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，每一例篩查出的肺癌患者還需額外花費(fèi)240 000美元。成本效益分析顯示LDCT篩查會(huì)明顯增加國(guó)家衛(wèi)生保健的開支，然而LDCT檢查每年能使8000多例肺癌患者避免死亡[24]。

另一項(xiàng)來自澳大利亞的研究中，Manser等[25]將1000名60～64歲吸煙者分為兩組，一組從60歲開始行連續(xù)5年的年度CT檢查，經(jīng)診斷為肺癌者接受治療；另一組不進(jìn)行篩查，僅對(duì)肺癌確診者進(jìn)行治療。結(jié)果顯示：男性肺癌的發(fā)病率為552/10萬，每年增加花費(fèi)57 325美元，每質(zhì)量調(diào)整生命年花費(fèi)105 090美元；女性肺癌的發(fā)病率與男性相似，每年的花費(fèi)是51 001美元，每質(zhì)量調(diào)整生命年花費(fèi)88 583美元，這項(xiàng)研究試圖探討降低肺癌7年死亡率的預(yù)期效果與花費(fèi)的關(guān)系，結(jié)果顯示降低肺癌死亡率27%。然而，以每例患者每年增加支出50 000美元作為合理的預(yù)算，如果降低肺癌死亡率不足20%，則篩查很難有性價(jià)比。因此，對(duì)高危人群進(jìn)行CT檢查才能使篩查更有效，所需的費(fèi)用才會(huì)大幅度降低。

6 展望

癌癥篩查利弊共存：篩查的潛在益處非常大，因?yàn)槔酶呖萍己Y查可以檢測(cè)和預(yù)防早期的癌癥，減少中晚期疾病的負(fù)擔(dān)。然而，其負(fù)面效應(yīng)也不可忽視。因?yàn)闆]有一項(xiàng)篩查能夠完全無風(fēng)險(xiǎn)，需要考慮過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)和篩查的成本。隨著分子和基因領(lǐng)域、影像學(xué)和其他臨床診斷方面更多高科技篩查手段的出現(xiàn)，成本效益問題更不容忽視。盡管高科技的檢測(cè)方法敏感性和特異性更高，但成本效益、新的篩查方法存在的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防人群癌癥發(fā)病率所遇到的潛在風(fēng)險(xiǎn)均需考慮，在采用高科技手段篩查的同時(shí)，要避免社會(huì)承擔(dān)過度的醫(yī)療費(fèi)用。

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肺腫瘤；放射攝影術(shù)；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；綜述

2014-06-22 【修回日期】2014-12-02

（本文編輯 張春輝）

R734.2；R730.4

揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院腫瘤科 江蘇揚(yáng)州 225001

童建東 E-mail: tongjiandong@csco.org.cn

10.3969/j.issn.1005-5185.2014.12.022