幽門(mén)螺桿菌感染與兒童支氣管哮喘發(fā)病的相關(guān)性研究

楊 敏，陳艷萍

湖南省兒童醫(yī)院呼吸免疫科，湖南長(zhǎng)沙410011

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，H．pylori)感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌、MALT淋巴瘤、成人慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜及缺鐵性貧血等疾病有關(guān)［1］，通常情況下并不需要特殊治療。從1994年世界衛(wèi)生組織將H．pylori界定為致癌因素之后［2］，隨之而來(lái)的是H．pylori診斷方法和治療方案的長(zhǎng)足發(fā)展，以圖根除H．pylori感染。有趣的是，并非所有H．pylori感染相關(guān)疾病的發(fā)病率都會(huì)隨H．pylori根除而減少，如食管腺癌等的發(fā)病率反而會(huì)增高［3］。Matricardi等［4］在2000年更是首次就H．pylori感染對(duì)某些疾病的潛在積極影響進(jìn)行了報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)在H．pylori、弓形蟲(chóng)或甲型肝炎病毒血清學(xué)檢驗(yàn)陽(yáng)性的軍校學(xué)員中哮喘患病率明顯降低。此后的多個(gè)研究逐漸將H．pylori感染與過(guò)敏性疾病(包括過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘、濕疹和食物過(guò)敏等)的發(fā)病聯(lián)系起來(lái)［5-7］。但這些研究的合理性和準(zhǔn)確性一直受到其他學(xué)者的質(zhì)疑，且一直未關(guān)注到兒科領(lǐng)域。本研究擬深入探討兒童哮喘與H．pylori感染的關(guān)系，考慮到之前的研究多采用H．pylori血清學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果作為感染的證據(jù)，本研究將以14C呼氣試驗(yàn)(14C urea breath testing，14C-UBT)作為檢驗(yàn)方法。

1 資料與方法

1．1 一般資料 研究對(duì)象均來(lái)自湖南省兒童醫(yī)院2011年12月－2012年6月呼吸內(nèi)科和消化內(nèi)科門(mén)診患兒及體檢中心健康體檢者。考慮到5歲以下兒童由于UBT技術(shù)操作上的困難而使檢驗(yàn)結(jié)果可靠性下降，本研究將年齡限定在5～18歲。所有研究對(duì)象在14CUBT檢驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)未服用阿莫西林等抗生素或進(jìn)行根除H．pylori治療，并經(jīng)檢查排除肝、腎功能不全及其他可能對(duì)研究結(jié)果造成干擾的重大疾病，且均未處于支氣管哮喘急性發(fā)作期。14C-UBT檢驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的兒童入選H．pylori感染組，14C-UBT檢驗(yàn)結(jié)果陰性的兒童入選對(duì)照組。入組對(duì)象由小兒呼吸內(nèi)科專科醫(yī)師按照我國(guó)2008年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》［8］進(jìn)行支氣管哮喘診斷并隨訪，隨訪內(nèi)容主要包括患者自入組當(dāng)日起至研究結(jié)束(2012年8月)時(shí)，是否及何時(shí)因支氣管哮喘急性發(fā)作而入院治療。隨訪期間一切治療均按常規(guī)醫(yī)療程序進(jìn)行。

1．214C-UBT

1．2．1 原理:H．pylori能產(chǎn)生高活性尿素酶，分解尿素產(chǎn)生NH3和CO2，CO2進(jìn)入血液，經(jīng)肺排出體外。當(dāng)口服一定量的14C標(biāo)記尿素后，如果受檢者胃內(nèi)存在H．pylori感染，示蹤尿素會(huì)被H．pylori產(chǎn)生的尿素酶分解，示蹤碳以14CO2形式經(jīng)血運(yùn)轉(zhuǎn)換而呼出體外。采集呼出的氣體經(jīng)儀器定量檢測(cè)其中的14CO2含量即14C-UBT值，以此判斷有無(wú)H．pylori感染。

1．2．2 方法:患者清晨空腹吞服14C尿素膠囊一粒，靜坐0．5 h后，通過(guò)一次性塑料呼氣管向有紅色指示劑的小瓶中輕輕吹氣直至紅色消失，蓋上瓶蓋，加入閃爍液后在H．pylori測(cè)試儀上測(cè)量2 min，記錄14C-UBT結(jié)果。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，四格表資料Fisher確切概率法;哮喘緩解時(shí)間比較采用Kaplan-Meier法，Log Rank檢驗(yàn);P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般情況 H．pylori感染組和對(duì)照組分別有226例和291例患者符合標(biāo)準(zhǔn)入組，兩組年齡、性別構(gòu)成、BMI相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 兩組研究對(duì)象一般情況(x－±s)Tab 1 General clinical data of research objects in two groups (x－±s)

2．2 H．pylori感染組和對(duì)照組哮喘發(fā)病率比較

H．pylori感染組共有13例兒童患支氣管哮喘(13/226，5．75%);對(duì)照組共有38例兒童患支氣管哮喘(38/ 291，13．06%)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7．637，P =0．006＜0．05)，可以認(rèn)為H．pylori感染組的哮喘發(fā)病率較對(duì)照組低。

2．3 H．pylori感染組和對(duì)照組中的哮喘兒童緩解期長(zhǎng)短比較 以研究對(duì)象入組時(shí)間為事件起點(diǎn)，以因哮喘急性發(fā)作而住院的時(shí)間為事件終點(diǎn)，對(duì)H．pylori感染組的13例哮喘兒童和對(duì)照組的38例哮喘兒童的緩解期(月)進(jìn)行生存分析，前者的中位緩解時(shí)間為29個(gè)月(95%可信區(qū)間為18．1～39．9個(gè)月);后者的中位緩解時(shí)間為17個(gè)月(95%可信區(qū)間為11．6～22．4個(gè)月)。組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．045＜0．05，見(jiàn)圖1)，可以認(rèn)為H．pylori陽(yáng)性的哮喘兒童比H．pylori陰性的哮喘兒童擁有較長(zhǎng)的緩解期。

圖1 H．pylori感染組和對(duì)照組中的哮喘兒童緩解期比較Fig 1 Comparison of paracmasis of asthma children between two groups

3 討論

關(guān)于H．pylori感染和過(guò)敏性疾病聯(lián)系的研究多以血清學(xué)檢驗(yàn)作為H．pylori感染與否的標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于兒童而言，血清學(xué)檢驗(yàn)的可靠性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于UBT。本研究以14C-UBT結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)探討H．pylori感染與兒童支氣管哮喘的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)H．pylori感染的兒童哮喘發(fā)病率低于普通兒童，即使罹患哮喘也有著相對(duì)較長(zhǎng)的緩解期，證實(shí)H．pylori感染與兒童哮喘存在負(fù)相關(guān)。

這種現(xiàn)象之所以引人關(guān)注，是因?yàn)樗崾玖嗽贖．pylori感染的早期，細(xì)菌和宿主之間可能存在著共生互利的關(guān)系，盡管在后期H．pylori毫無(wú)疑問(wèn)是作為病原體存在的［9］。在發(fā)達(dá)國(guó)家，由于良好的公衛(wèi)設(shè)施，低人口密度和抗生素的使用，使得H．pylori感染率逐年下降，但現(xiàn)在看來(lái)，這也可能是導(dǎo)致這些地區(qū)哮喘發(fā)病率上升的間接因素之一。衛(wèi)生學(xué)理論認(rèn)為在病原體感染的早期，各種細(xì)胞因子間的平衡常被破壞，導(dǎo)致機(jī)體向“低變應(yīng)性狀態(tài)”轉(zhuǎn)變［10］。對(duì)于H．pylori而言，這種效果在兒童身上表現(xiàn)得更加明顯。

之前有學(xué)者對(duì)H．pylori感染與哮喘負(fù)相關(guān)機(jī)制的探討進(jìn)行過(guò)嘗試，H．pylori通過(guò)病原體特異性或非特異性的方式誘導(dǎo)細(xì)胞因子再分布(如Th1免疫反應(yīng))，而使機(jī)體不易于產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。Amedei等［11］在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)H．pylori感染后誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活性蛋白和抗原特異性T細(xì)胞會(huì)使細(xì)胞因子環(huán)境由Th2反應(yīng)簇向Th1反應(yīng)簇轉(zhuǎn)變，Oderda等［12］則在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)H．pylori感染兒童的胃黏膜活檢中存在Th1反應(yīng)。也有學(xué)者認(rèn)為H．pylori感染只是降低機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)的部分原因，因?yàn)镠．pylori很少單獨(dú)感染而是常伴隨著其他病原體感染而存在［13］。更有學(xué)者認(rèn)為H．pylori和支氣管哮喘并無(wú)直接聯(lián)系，H．pylori感染人群哮喘發(fā)病率低僅僅因?yàn)镠．pylori感染常在衛(wèi)生條件差的情況下發(fā)生，而根據(jù)衛(wèi)生學(xué)理論，后者是與哮喘流行負(fù)相關(guān)的［14］。

總之，本實(shí)驗(yàn)以14C-UBT結(jié)果作為H．pylori感染的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步證實(shí)H．pylori感染與兒童哮喘的發(fā)病和復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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