應(yīng)用PET與fMRI多模態(tài)評價(jià)老年性癡呆

陶 磊，張俊祥，陳自謙，倪 萍

0 引言

老年性癡呆（dementia）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進(jìn)行性癡呆為主要特征，包括記憶、計(jì)算力、理解等認(rèn)知功能受損，可伴有語言能力下降、情感及性格改變等。阿爾茨海默病性老年性癡呆（dementia of Alzheimer′s disease，AD）是最主要的老年性癡呆亞型[1]。目前，血氧水平依賴功能磁共振（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance Imaging，BOLD-fMRI）、正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）是目前相關(guān)研究領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛、研究成果最顯著的2種功能成像工具?，F(xiàn)就其在老年性癡呆研究中的應(yīng)用闡述如下。

1 PET-CT

1.1 PET-CT的特點(diǎn)

PET-CT是新興的代謝檢查方法，通過注射18FFDG等示蹤劑，從血流灌注、局部代謝水平、功能、氧耗甚至神經(jīng)受體等方面的改變定位、定量分析病灶。掃描時(shí)，18F-FDG等示蹤劑的積累、代謝及含量反映了局部組織的代謝等情況，使無創(chuàng)研究人腦在生理和病理情況下的結(jié)構(gòu)、功能及代謝的改變成為可能。但由于放射性核素半衰期短，不易制取，且費(fèi)用昂貴，其在臨床上大規(guī)模應(yīng)用較為困難。

1.2 PET-CT的應(yīng)用

AD的特征性病理表現(xiàn)包括淀粉樣β蛋白（protein amyloid-beta，Aβ）的異常聚集、老年斑（senile plaque，SP）神經(jīng)纖維纏結(jié)（neuro-fibrillar tangle，NFT）增多，這些病理變化早在發(fā)病前就已存在，而使用特異示蹤劑使探測這些病變成為可能[2]。目前，應(yīng)用于AD檢查的示蹤劑主要包括18F-FDG、11C-PiB、18F-FDDNP、11C-PK11195、11C-MP4A、11C-MP4P、18F-altanserin、11C-altanserin 及18F-MPPF。

1.2.1 FDG-PET的應(yīng)用

18F-FDG主要用于測定葡萄糖腦代謝率（cerebral metabolic rates of glucose，CMRglc）。Sliverman 等[3]通過總結(jié)大量FDG-PET研究后指出，從數(shù)量與性質(zhì)2個(gè)方面來看，AD病變廣泛涉及大腦新皮層相關(guān)腦區(qū)，包括部分基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦、主要感覺運(yùn)動相關(guān)皮層及視覺皮層，尤其是在內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)嗅皮層、海馬區(qū)、顳頂葉、后扣帶回皮層及楔前葉。伴隨著病變的進(jìn)展，病變腦區(qū)將擴(kuò)展至前額葉，導(dǎo)致相關(guān)認(rèn)知功能的損害，如記憶、計(jì)算、理解及視聽覺等。通過長期隨訪研究后，Mielke等[4]提出，AD患者的葡萄糖腦代謝率的降低與AD病情的惡化呈正相關(guān)，3 a的平均降低率為16%～19%。根據(jù)這一特性，F(xiàn)DG-PET不僅可用于診斷AD，而且可用于提示病程進(jìn)展及指導(dǎo)干預(yù)性治療。

1.2.2 PiB-PET的應(yīng)用

Klunk等[5]通過研究后指出，11C-PiB探測淀粉樣β蛋白最具特異性。在AD患者的大腦皮層中有大量11C-PiB積聚，主要包括額顳頂葉相關(guān)腦區(qū)，而在腦橋與小腦則相對較少。Jack等[6]通過長期隨訪研究后指出，AD患者腦中的11C-PiB的含量沒有明顯變化，這提示在AD患者發(fā)病之前，淀粉樣β蛋白的積聚已達(dá)峰值，然后維持平臺期。Okello等[7]通過對輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者多年隨訪研究后指出，從MCI進(jìn)展為AD階段的患者腦中11C-PiB基線含量明顯高于維持MCI狀態(tài)的患者，提示存在PiB陽性的患者將更有可能發(fā)展為AD。

1.2.3 18F-FDDNP的應(yīng)用

用于探測淀粉沉積的復(fù)合物示蹤劑18F-FDDNP對神經(jīng)纖維纏結(jié)及淀粉斑都有顯示作用。Small等[8]通過研究指出，同11C-PiB類似，AD患者較正常對照組腦中的18F-FDDNP攝取量明顯增高，不同的是內(nèi)側(cè)顳葉也顯示出18F-FDDNP的攝取。最近的研究顯示，18F-FDDNP的攝取量與腦脊液中的tau蛋白存在相關(guān)性[9]，而tau蛋白被認(rèn)為與記憶認(rèn)知功能受損有關(guān)。

1.2.4 11C-PK11195的應(yīng)用

Aβ蛋白的異常沉積及神經(jīng)退行性改變與局部膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)相關(guān)。11C-PK11195是一種用于與邊緣苯二氮卓類受體相匹配的特異性配體，在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中有表達(dá)。Cagnin等[10]使用11CPK11195的PET用于定量測定體內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀況及神經(jīng)炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)相對于正常對照組，AD患者的內(nèi)嗅皮層、顳頂葉及扣帶回皮層的11CPK11195含量明顯增高，導(dǎo)致AD患者認(rèn)知評分的降低[11]。

1.2.5 11C-MP4A、11C-MP4P、18F-altanserin 及18FMPPF的應(yīng)用

AD病程中的神經(jīng)退行性改變與某些神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的損害有關(guān)，包括大腦皮層中的膽堿能及血清素能的神經(jīng)支配。膽堿能方面的神經(jīng)退變與乙酰膽堿酯酶的活動減低有關(guān)，后者是大腦皮層中最重要的乙酰膽堿減低酶。有研究利用乙酰膽堿的類似物11C-MP4A、11C-MP4P作為PET檢查的示蹤劑，發(fā)現(xiàn)顳葉的AChE活動有所減低[12]。18F-altanserin作為5-羥色胺（5-HT）亞型 2A（5-HT2A）受體的示蹤劑，已經(jīng)應(yīng)用于PET檢查。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者相對于正常對照組，存在約40%的受體密度降低，主要涉及杏仁核-海馬復(fù)合體、前扣帶回皮層、前額葉、顳葉、頂葉及感覺運(yùn)動皮層[13]。另外，應(yīng)用18F-MPPF為造影劑的PET檢查已經(jīng)在AD患者的海馬區(qū)存在明顯的5-HT1A受體密度降低，證實(shí)了在這一關(guān)鍵腦區(qū)神經(jīng)元的丟失與受體密度降低存在相關(guān)性[14]。

2 BOLD-fMRI

2.1 BOLD-fMRI的特點(diǎn)

BOLD-fMRI成像是目前使用最廣的腦功能研究方法之一，兼具高空間分辨力、無創(chuàng)性的特點(diǎn)。以BOLD效應(yīng)為核心檢測、定位腦功能，收集未激活區(qū)與激活區(qū)中氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白的比例差異所導(dǎo)致的信號差異，通過應(yīng)用腦功能分析軟件繪制大腦皮層功能圖，直觀地分析腦功能的變化。其中又以靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）為著，由于其不需要受檢者執(zhí)行特定的任務(wù)，可操作性強(qiáng)，便于臨床應(yīng)用[15]，因此，被越來越廣泛地應(yīng)用到阿爾茨海默病性老年性癡呆的研究當(dāng)中。

2.2 分析方法

2.2.1 功能連接

功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）是指在解剖連接限定的范圍內(nèi)，空間上相互分離的神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞團(tuán)在動態(tài)生理活動中的相互關(guān)系，可以較完整地揭示解剖、功能關(guān)系密切的神經(jīng)環(huán)路，闡明不同腦區(qū)間是否存在連接關(guān)系以及連接關(guān)系的強(qiáng)弱，從整體上發(fā)現(xiàn)組成網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)。但不能揭示腦局部自發(fā)活動引起的BOLD信號變化，即發(fā)現(xiàn)腦區(qū)之間有異常連接，卻不能反映具體哪個(gè)腦區(qū)的自發(fā)活動有異常改變。

2.2.2 局域一致性

局域一致性（regional homogeneity，ReHo）[15]由臧玉峰教授首先提出，指不同任務(wù)狀態(tài)下和靜息狀態(tài)下腦功能的變化，確定3個(gè)或以上體素肯德爾諧和系數(shù)（Kendall′s coefficient of concordance，KCC），把這一系數(shù)賦予選定的體素，依次重復(fù)而獲得全腦各腦區(qū)的局域一致性，以推測相應(yīng)腦區(qū)的功能，反映了局部BOLD信號的一致性。ReHo值增高說明局部腦區(qū)的神經(jīng)元活動在時(shí)間上趨于同步，反之，則說明神經(jīng)元活動的一致性降低，提示該腦區(qū)可能存在功能異常。此方法可以更客觀地反映全腦的功能狀態(tài)，從時(shí)間相似的角度分析數(shù)據(jù)，但不能具體地表示每個(gè)腦區(qū)的活動狀態(tài)。

2.2.3 相關(guān)分析

相關(guān)分析是用相關(guān)系數(shù)來度量2個(gè)變量之間的線性關(guān)系，并判斷其密切程度的統(tǒng)計(jì)方法。首先選擇感興趣區(qū)（region of interest，ROI），提取出 BOLD 信號的時(shí)間序列，再計(jì)算該區(qū)與全腦其他體素時(shí)間序列的相關(guān)性，根據(jù)相關(guān)系數(shù)得到功能連接圖。因此，感興趣區(qū)的選擇是非常重要的，一般根據(jù)先驗(yàn)的解剖知識或激活圖來選取。這種方法簡便、敏感，易于判斷。缺點(diǎn)是不同人感興趣區(qū)的選擇有差異，且感興趣區(qū)內(nèi)的成分復(fù)雜，影響研究結(jié)果。

2.2.4 低頻振幅

低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）主要是從能量代謝角度反映低頻頻段（0.01～0.08 Hz）內(nèi)各個(gè)體素自發(fā)同步化神經(jīng)活動的強(qiáng)度。由功率譜計(jì)算出BOLD信號的振幅，從能量代謝角度得到BOLD信號相對基線變化的幅度。因此，此種方法能直接提示神經(jīng)元的自發(fā)活動，進(jìn)而更直接地反映大腦各區(qū)域代謝活動的強(qiáng)度，不會出現(xiàn)在任務(wù)研究中因任務(wù)設(shè)計(jì)以及受檢者執(zhí)行情況的差異性而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不可比性。

2.3 檢查方法

2.3.1 彌散張量成像

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是近年來在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新型成像技術(shù)，是指水分子擴(kuò)散的各向異性、不均勻性組織擴(kuò)散的特征，其成像的解剖學(xué)和物理學(xué)基礎(chǔ)使水分子在不均質(zhì)組織（如腦組織有髓鞘皮質(zhì)脊髓束）中的彌散具有各向異性特征。

部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）是描述腦皮質(zhì)脊髓束各向異性特征的主要參數(shù)之一，與髓鞘的完整度、維致密度平行度相關(guān)，能夠反映纖維是否完整[16]。白質(zhì)纖維的走行不同，其FA值也各不相同。排列緊密且走行一致的白質(zhì)纖維（如胼胝體膝部、壓部）FA值最高，纖維交叉走行（如半卵圓中心）FA值最低。FA值的范圍為0～1，0代表最大各向同性的擴(kuò)散，1代表最大各向異性的擴(kuò)散。FA是體現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能強(qiáng)弱的主要參數(shù)，其值越大，神經(jīng)傳導(dǎo)功能也越便于顯示及臨床影像描述。擴(kuò)散張量的示蹤或平均擴(kuò)散圖像需要聯(lián)合應(yīng)用相應(yīng)的示蹤ADC和FA圖進(jìn)行評價(jià)[17]。

研究表明，AD患者的顳葉白質(zhì)，前、后扣帶束以及胼胝體后部的FA值均較正常者明顯降低，后扣帶束FA值降低最為顯著，其頂葉、枕葉皮層下區(qū)域的FA值亦降低[18]。DTI較常規(guī)MRI對顯示AD早期纖維束的受損情況更敏感，其多項(xiàng)參數(shù)不僅可以在一定程度上反映AD的病理變化，而且可反映AD微觀結(jié)構(gòu)的變化，有助于在腦皮質(zhì)發(fā)生明顯萎縮之前對AD進(jìn)行早期診斷。DTI的缺陷主要體現(xiàn)為成像的空間分辨力較低，在纖維束交叉部位（如半卵圓中心）的各向異性較低尤為顯著。此外，彌散張量成像在EPI（梯度回波成像）序列中易產(chǎn)生偽影，這些問題有待進(jìn)一步解決[19]。

2.3.2 磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）由化學(xué)位移和自旋耦合裂分的波形及頻率成分按其內(nèi)在規(guī)律排列組合而成，其與被測物的體內(nèi)原子核的自然豐度、濃度及固有敏感性有關(guān)。因人體內(nèi)1H含量最大，且具有更高的核磁敏感性，臨床多采用1H-MRS反映活體組織代謝的變化。

常用分析方法是通過計(jì)算峰下面積的比值來做定量分析。能量代謝標(biāo)志物肌氨酸（creatine，Cr）在病理狀態(tài)下的含量一般恒定且分布均勻，常被當(dāng)作參照物來衡量其他代謝物的含量；因Cho峰和Cr峰的化學(xué)位移接近，相鄰處有融合峰存在，所以測二者共同的峰下面積（Cho+Cr）可以消除主觀區(qū)分單個(gè)波峰引起的誤差。N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）是神經(jīng)元密度和生存的標(biāo)志。維生素B復(fù)合物（choline，Cho）是膜合成及降解的標(biāo)志物，反映細(xì)胞膜的更新[19]。研究表明，AD患者腦灰質(zhì)的NAA峰值持續(xù)降低，腦白質(zhì)中未發(fā)現(xiàn)這種狀況。通過對一些患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腦室旁增高的Cho/Cr比值對預(yù)測4 a內(nèi)發(fā)展為老年性癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)性具有相關(guān)性[20]。

2.3.3 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）不僅利用了成像過程中的幅度信息，而且利用了相位信息。由磁共振T2WI的梯度回波序列經(jīng)過進(jìn)一步后處理得到，利用不同組織間磁敏感度的差異產(chǎn)生圖像對比，能夠得到相位值，該相位值可以更好地顯示腦內(nèi)鐵的濃度。作為研究AD鐵沉積的一個(gè)重要手段，SWI可清晰地顯示出AD患者的腦內(nèi)皮層結(jié)構(gòu)，可用于疾病的早期階段檢測，使得早期診斷治療成為可能。通過比較AD組和對照組來評估海馬區(qū)、蒼白球、殼核和尾狀核以及額葉白質(zhì)對照區(qū)上的鐵含量，結(jié)果顯示AD組殼核、尾狀核和海馬區(qū)存在異常低信號，而額葉白質(zhì)區(qū)則沒有明顯改變，這說明前三者鐵蛋白中的鐵含量明顯升高[21]。但這種現(xiàn)象在雙側(cè)半球并不一致，通過分別對AD組及對照組的雙側(cè)基底節(jié)、內(nèi)嗅皮質(zhì)、雙側(cè)海馬頭部及體部測量相位值，發(fā)現(xiàn)后者的相位值在杏仁核、尾狀核頭部、殼核雙側(cè)半球均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表現(xiàn)為左側(cè)相位值的偏移較右側(cè)大。AD組雙側(cè)海馬體部、內(nèi)嗅皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)、尾狀核頭部及殼核的相位值較正常組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，右側(cè)海馬相位值的降低最明顯。右側(cè)海馬頭部相位值的降低對于鑒別AD有較高的敏感度，且高場磁共振設(shè)備較低場對鐵含量的測定更為敏感[22]。

3 結(jié)語

自1907年首次報(bào)道阿爾茨海默病以來，相關(guān)領(lǐng)域的研究成果層出不窮，尤其是神經(jīng)功能影像學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)揭示了AD患者腦功能的種種異常，但相關(guān)研究數(shù)量較為有限，且大多局限于單一模態(tài)。目前，我國正逐漸步入老齡化社會，將會有更多老年人罹患此病，因此，盡可能地早期準(zhǔn)確預(yù)測、診斷乃至有效干預(yù)迫在眉睫。通過采用同一人群的多模態(tài)數(shù)據(jù)分析，可以全方位多角度地剖析相關(guān)疾病所導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)、功能、代謝乃至基因?qū)用娴牟∽儯瑥亩由钛芯咳藛T對此病的理解，并為未來研究相應(yīng)的治療方法提供依據(jù)。

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