治療純合子型家族性高膽固醇血癥的新藥洛美他派*

李艷玲，姚雪坤，趙倩，劉紅淼

(1.石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)石家莊有限公司，石家莊 050035；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊 050031)

·藥學(xué)進(jìn)展·

治療純合子型家族性高膽固醇血癥的新藥洛美他派*

李艷玲1，姚雪坤1，趙倩1，劉紅淼2

(1.石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)石家莊有限公司，石家莊 050035；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊 050031)

洛美他派(lomitapide)是治療純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)新型降脂藥,直接結(jié)合并抑制三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白微粒(MTP),而清除全身低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),療效、安全性及耐受性良好;綜述其藥效學(xué)、安全性、藥動(dòng)學(xué)及臨床研究,為臨床應(yīng)用及藥物研發(fā)提供參考。

洛美他派；高膽固醇血癥,家族性,純合子型；微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白；脂蛋白膽固醇,低密度

純合子型家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia,HoFH)是一種罕見的遺傳性疾病。患者由于體內(nèi)缺乏低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受體,LDL不能被肝臟有效清除,循環(huán)半衰期延長(zhǎng),血漿水平增高,出生后不久血清總膽固醇(total cholesterol,TC)即在18.l～31.1 mmol·L-1之間。隨年齡的增長(zhǎng),可在身體的許多部位發(fā)生皮膚黃色瘤和肌位黃色瘤。大多數(shù)患者在40歲以前就有嚴(yán)重而廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化,冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、髂動(dòng)脈、股動(dòng)脈等均會(huì)受累,甚至3歲就死于心肌梗死?，F(xiàn)代治療方法一般為合理飲食、適量運(yùn)動(dòng)、適當(dāng)理療及藥物治療,目前還沒(méi)有很合乎生理要求的降脂藥物。

洛美他派(Lomitapide)于2012年12月24日被美國(guó)食品藥品管理局(food and drug admistraton,FDA)批準(zhǔn),用于降低HoFH患者低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、TC、載脂蛋白B (apolipoprotein B,apoB)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein cholesterol,Non-HDLC)。它的上市給HoFH患者帶來(lái)希望。現(xiàn)對(duì)其藥效學(xué)、安全性、藥動(dòng)學(xué)及臨床研究等作一綜述。

1 藥效學(xué)研究

1.1 作用機(jī)制 該藥直接結(jié)合并抑制微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MTP),然后客居內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi),從而抑制apoB包括腸細(xì)胞和肝細(xì)胞的脂蛋白的組裝,抑制乳糜微粒和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的合成,對(duì)VLDL合成的抑制導(dǎo)致血漿LDL-C的水平減小。此機(jī)制不同于當(dāng)前降脂藥物,其作用為增加LDL-C全身清除[1]。

1.2 藥效學(xué) 體外研究:采用牛的MTP評(píng)價(jià)洛美他派囊泡穩(wěn)定性,其半數(shù)抑制濃度(IC50)值為15.5 nmol·L-1；小單室脂質(zhì)體(small unilamellar vesicles,SUV)測(cè)定結(jié)果,洛美他派對(duì)大鼠、倉(cāng)鼠和人的MTP的IC50值分別為5,7,5 nmol·L-1。另一評(píng)價(jià)其作用機(jī)制的SUV測(cè)定結(jié)果顯示,洛美他派抑制三酰甘油(triacylglycerol,TG)、膽固醇和甘油二酯轉(zhuǎn)移的IC50值分別為0.5,0.55和1.2 nmol·L-1,且可有效抑制中性脂質(zhì)的轉(zhuǎn)移,還能夠抑制人肝癌細(xì)胞(HepG2)apoB的分泌,IC50值為0.8 nmol·L-1,此研究還發(fā)現(xiàn)洛美他派抑制TG轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制是直接與MTP結(jié)合[1]。

體內(nèi)研究:大鼠給予洛美他派3 d,當(dāng)劑量≥0.3 mg·kg-1·d-1時(shí)可使TC、VLDL/LDL和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)降低30%；倉(cāng)鼠連續(xù)用藥3 d,劑量≥1 mg·kg-1·d-1可出現(xiàn)相似的結(jié)果；倉(cāng)鼠喂食高脂肪食物21d后,給予≥3 mg·kg-1·d-1的洛美他派,TC、VLDL/LDL、HDL和TG明顯減少；在治療7 d后,肝和小腸中TG水平升高,但治療14 d后,上升達(dá)到穩(wěn)態(tài)。給予獼猴≥2.5 mg·kg-1·d-1的洛美他派,治療7 d,結(jié)果表明該藥具有降低膽固醇的作用[1]。倉(cāng)鼠和獼猴的血漿脂質(zhì)參數(shù)顯示:在本藥治療過(guò)程中,血漿的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)和(或)肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase,CPK)輕度增加[1]。

另有研究表明,由于洛美他派顯著降低了高三酰甘油血癥大鼠模型中TG的分泌率、TG的血清水平、非酯化游離脂肪酸和LDL,從而顯著改善了葡萄糖耐量和胰島素敏感性；此外,本藥還降低了肝臟的脂質(zhì)過(guò)氧化作用,增加了超氧化物歧化酶活性,并且在對(duì)主動(dòng)脈的研究中也出現(xiàn)相似有益的結(jié)果[2]。此研究證明洛美他派可顯著改善胰島素抵抗相關(guān)的血脂異常,以及降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn),此結(jié)論為開發(fā)洛美他派新的適應(yīng)證奠定了基礎(chǔ)。

2 安全藥理學(xué)

2.1 神經(jīng)系統(tǒng) 洛美他派對(duì)小鼠的一般活動(dòng)和行為、自發(fā)活動(dòng)、睡眠無(wú)影響；對(duì)誘發(fā)驚厥無(wú)抵抗作用；在30和100 mg·kg-1劑量組出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。對(duì)大鼠一般行為學(xué)無(wú)影響[1]。

2.2 心血管系統(tǒng) 洛美他派及其代謝產(chǎn)物M1和M3對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染hERG cDNA的HEK293細(xì)胞電流跟蹤試驗(yàn)結(jié)果表明:其抑制IKR通道的IC50值為1.72 μmol·L-1,M1和M3的IC50值分別為135和＞300 μmol·L-1。大鼠給予150 mg·kg-1后24 h心率顯著降低,對(duì)血壓無(wú)影響。臨床最大推薦劑量Cmax的23倍,洛美他派無(wú)延長(zhǎng)QT間期[1]。

2.3 呼吸系統(tǒng) 所有劑量水平,呼吸率均在給藥后1 min后增加至最大,然后減小[1]。

2.4 胃腸道系統(tǒng) 洛美他派對(duì)兔回腸的自發(fā)性運(yùn)動(dòng)沒(méi)有影響、對(duì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的體外回腸收縮無(wú)作用。在10和30 mg·kg-1劑量組對(duì)小鼠胃腸推進(jìn)率無(wú)影響,但100 mg·kg-1劑量組有明顯的抑制作用[1]。

3 臨床藥動(dòng)學(xué)

單次給予洛美他派60 mg,在健康志愿者中tmax約6 h,絕對(duì)生物利用度約為7%。

單次給予洛美他派10～100 mg,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)近似劑量比例關(guān)系。穩(wěn)態(tài)平均分布容積為985～1 292 L,血漿蛋白結(jié)合率為99.8%。本藥主要在肝臟代謝,代謝途徑包括氧化、N-脫烷基化、葡糖苷酸結(jié)合、哌啶開環(huán)；大部分被細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝,主要代謝物為M1和M3；CYP 1A2,2B6,2C8和2C19將其小部分代謝為M1。M1和M3在體外沒(méi)有抑制MTP的活性。洛美他派在尿和大便中排泄量分別為59.5%和33.4%；另一研究結(jié)果顯示,在尿和大便中排泄量分別為52.9%和35.1%；尿液中未檢出洛美他派,M1主要在尿中排泄,洛美他派主要在大便中排泄。洛美他派的半衰期為39.7 h[3]。

在特殊人群中:單次給予肝損傷患者洛美他派60 mg,與健康志愿者相比,輕度肝損傷患者的AUC和Cmax分別為164%和361%；中度肝損傷患者的AUC和Cmax分別高47%和4%；沒(méi)有嚴(yán)重肝損傷患者研究數(shù)據(jù)。單次非盲研究評(píng)價(jià)了健康志愿者(腎功能正常)和腎病晚期透析患者分別給予洛美他派60 mg的藥動(dòng)學(xué),與健康志愿者相比,洛美他派治療患者的AUC0-inf和Cmax分別高40%和50%。無(wú)對(duì)輕度、中度、嚴(yán)重腎損傷及晚期腎病但未透析的患者進(jìn)行研究[3]。

4 藥物相互作用

4.1 體外研究 洛美他派無(wú)誘導(dǎo)CYP1A2,3A4或2B6的作用,可抑制CYP3A4,不抑制CYP1A2,2B6, 2C9,2C19,2D6或2E1。M1和M3不誘導(dǎo)CYP 1A2, 2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1或3A4；洛美他派非糖蛋白(glycoprotein,P-gp)的底物,抑制P-gp但不抑制乳腺癌抵抗蛋白[3]。

4.2 藥物合用 CYP3A4抑制劑可使洛美他派血藥濃度增加,因此禁止合用；服用本藥患者避免飲用西柚汁；洛美他派增加R(+)-華法林和S(-)-華法林的血漿濃度約30%,增加INR 22%,因此患者服用華法林特別是在洛美他派劑量調(diào)整時(shí),應(yīng)在常規(guī)INR監(jiān)控下。與辛伐他汀和洛伐他汀合用,肌病變風(fēng)險(xiǎn)包括橫紋肌溶解單藥治療與劑量有關(guān),洛美他派可增加洛伐他汀的暴露量；在開始服用洛美他派時(shí),應(yīng)減少洛伐他汀劑量。洛美他派為P-gp抑制劑,合用時(shí),P-gp基藥物應(yīng)減少劑量[3]。與膽酸螯合物合用則應(yīng)至少隔開4 h。

5 臨床前特殊毒性研究

在小鼠2年的致癌毒性研究中,洛美他派可增加肝腺瘤和肝癌、腺瘤合并癌的發(fā)生率。在大鼠2年的致癌性研究中,雄性和雌性暴露量分別至人暴露量的6倍和8倍,不增加藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率。洛美他派均未表現(xiàn)出潛在遺傳毒性及生殖毒性[3]。

6 臨床研究

洛美他派聯(lián)合低脂肪飲食和降血脂治療的安全性和有效性的研究,包括可以進(jìn)行LDL清除技術(shù),進(jìn)行了多國(guó)家、單臂、非盲、78周試驗(yàn),包括29例成年HoFH患者。其中23例患者(79%)在26周研究終點(diǎn),完成藥效評(píng)價(jià)后,又繼續(xù)接受治療至78周,洛美他派的平均劑量為每天40 mg。結(jié)果顯示LDL-C從基線(平均值8.7 mmol·L-1)至第26周(4.3 mmol·L-1)下降50%,其中8例患者在26周的LDL-C水平低于2.6 mmol·L-1。持續(xù)治療后,LDL-C濃度持續(xù)下降至44%(第56周)和38%(第78周)。療效評(píng)價(jià)期間最大耐受劑量分別為5(10%),10(7%),20(21%),40 (24%)和60 mg(34%)。洛美他派最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),另有4例患者的氨基轉(zhuǎn)氨酶高于正常水平的5倍,但在減小劑量或停藥后恢復(fù)正常；期間沒(méi)有患者因肝臟異常而終止治療[4]。因此洛美他派對(duì)治療HoFH具有重要的價(jià)值。

劑量遞增的安全性、耐受性和有效性研究:6例HoFH患者在洛美他派治療前所有降脂治療暫停4周,分0.03,0.1,0.3和1.0 mg·kg-1·d-14個(gè)劑量服藥,每個(gè)劑量服用4周,藥物洗脫期4周。結(jié)果6例患者均能耐受洛美他派遞增至最高劑量,LDL-C降低了50.9%,apoB自基線降低了55.6%。研究表明洛美他派可通過(guò)減少apoB的產(chǎn)生,降低HoFH患者體內(nèi)LDL-C[5]。

另小劑量洛美他派無(wú)論單用或與依澤替米貝合用,均可對(duì)LDL-C未達(dá)標(biāo)的患者進(jìn)行有效的治療[6]。

7 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述,洛美他派是一新型降脂藥物,新靶點(diǎn)新機(jī)制——直接結(jié)合并抑制MTP而清除全身LDL-C；臨床研究證明本藥能有效降低LDL-C、TC、apoB、Non-HDL -C、VLDL-C、TG和HDL-C,并能改善胰島素抵抗相關(guān)的血脂異常和降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn),且安全性和耐受性較好。因此,洛美他派不但給HoFH患者帶來(lái)新的希望,而且具有開發(fā)更多新適應(yīng)證的良好前景。

[1]Aegerion Pharmaceuticals,Inc.Lomitapide[EB/OL].[2012-12-21].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/2038858_juxtapid_toc.cfm.

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[3]Aegerion Pharmaceuticals,Inc.Lomitapide[EB/OL].[2012-12-21].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/cabel/2012/2038585000/bl.pdf.

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.017

R972.6;R543.3

A

1004-0781(2014)04-0471-03

2013-06-10

2013-09-06

*中國(guó)藥物技術(shù)創(chuàng)新及產(chǎn)業(yè)化戰(zhàn)略聯(lián)盟,科技部“十一五”重大新藥創(chuàng)制(2010ZX09401-402)

李艷玲(1975-),女,河北南皮人,主管藥師,碩士,從事藥理學(xué)研究。電話:0311-67808836,E-mail：lyanling@csptc.com。

劉紅淼(1977-),男,河北巨鹿人,主管藥師,碩士,研究方向:中藥制劑與新藥研發(fā)。電話:0311-85917269,E-mail：liu8720285@126.com。