糖腎康顆粒對糖尿病腎病氣陰兩虛、瘀血阻絡證患者血清胱抑素C及尿纖維連接蛋白的干預作用

劉 玲，王 東，魏 玲，金 華，任克軍，茅燕萍

（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腎內科，安徽合肥 230031）

糖腎康顆粒對糖尿病腎病氣陰兩虛、瘀血阻絡證患者血清胱抑素C及尿纖維連接蛋白的干預作用

劉 玲，王 東，魏 玲，金 華，任克軍，茅燕萍

（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腎內科，安徽合肥 230031）

目的 觀察Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）氣陰兩虛、瘀血阻絡證患者血清胱抑素C（cystatin C，CysC）、尿纖維連接蛋白（urinary fibronectin，UFn）水平及糖腎康顆粒的干預作用。方法 將60例Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病氣陰兩虛、瘀血阻絡證患者隨機分為治療組和對照組，各30例，并選取20名健康體檢者作為正常組。治療組與對照組均給予常規(guī)降糖、降壓治療，治療組加用糖腎康顆粒，療程2個月。治療前后分別檢測治療組與對照組尿白蛋白／尿肌酐比值（microalbuminuria／urine creatinine，MAU／UCr）、腎小球濾過率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）以及CysC、UFn水平，并與正常組比較。結果 治療組中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組（P＜0.01）；在降低MAU／UCr比值和CysC、UFn水平，以及升高eGFR水平方面，治療組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.01）。結論 糖腎康顆?？山档廷蟆羝贒N氣陰兩虛、瘀血阻絡證患者血清CysC、UFn水平，并可減少DN患者尿蛋白排泄，維持腎小球濾過率，在一定程度上具有保護腎功能、延緩疾病進展的作用。

糖尿病腎?。惶悄I康顆粒；血清胱抑素C；尿纖維連接蛋白

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，約30％的糖尿病患者會發(fā)展為DN，DN也是我國終末期腎臟病的主要原因之一。2010年中華醫(yī)學會糖尿病分會實施的全國糖尿病流行病學調查表明，20歲以上人群糖尿病患病率已經達到9.7％，糖調節(jié)受損患病率已經高達15.5％，糖尿病慢性腎臟病變的患病率為25％～60％［1］。糖腎康顆粒為安徽省中醫(yī)院國家級名老中醫(yī)曹恩澤治療DN的驗方，由黃芪、茯苓、白術、麥冬、枸杞子、山藥、川芎、益母草等組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡的作用。既往在臨床應用中取得了良好的療效，為此筆者進一步觀察了60例Ⅲ～Ⅳ期DN氣陰兩虛、瘀血阻絡證患者尿白蛋白／尿肌酐比值（microalbuminuria／urine creatinine ratio，MAU／UCr）、腎小球濾過率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血清胱抑素C（cystatin C，CysC）與尿纖維連接蛋白（urinary fibronectin，UFn）水平的變化，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷及中醫(yī)癥狀量化標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準：①糖尿病診斷標準按照第8版《內科學》［2］：空腹血糖≥7.0mmol／L，隨機血糖≥11.1mmol／L，或口服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）2h血糖≥11.1mmol／L，并排除各種應激情況（感染、手術、外傷等）。②按糖尿病腎病Mogensen分類法［3］屬于Ⅲ期和Ⅳ期者。

1.1.2 中醫(yī)辨證標準：按照中國中醫(yī)藥學會消渴病專業(yè)委員會擬定的《消渴?。ㄌ悄虿。┲嗅t(yī)分期辨證與療效評定標準》［4］中氣陰兩虛證與瘀血證的評定標準：疲倦乏力、口干咽燥、腰膝酸痛、自汗盜汗、肢體麻木、目睛干澀、肢體浮腫、大便干燥、夜尿增多、唇舌紫暗，其中乏力口干、唇舌紫暗為必備條件。

1.1.3 中醫(yī)癥狀量化評分標準［5］159－160：對癥狀（疲倦乏力、口干咽燥、腰膝酸痛、自汗盜汗、肢體麻木、目睛干澀、浮腫、大便干燥、夜尿多、唇舌紫暗）按照輕、中、重3個等級分別計2、4、6分。

1.2 納入標準 ①符合糖尿病腎?。á蟆羝冢藴?，且眼底檢查有糖尿病眼底病變者；②符合氣陰兩虛、瘀血阻絡證辨證標準者；③能配合本課題治療方案、按時用藥者；④知情同意，志愿受試。

1.3 排除標準 ①不符合納入標準者；②糖尿病腎?、衿凇ⅱ蚱诩阿跗诨颊?；③已行替代治療（血液透析、腹膜透析、腎移植）者；④合并重癥高血壓者；⑤資料不全，無法判斷療效者。

1.4 一般資料 所有受試病例皆為安徽省中醫(yī)院2010年3月至2013年7月住院患者。采用隨機數(shù)字表產生隨機數(shù)字，將奇數(shù)分為治療組，將偶數(shù)分為對照組，兩組各30例。治療組男18例，女12例；年齡38～68歲，平均年齡（57.80±6.95）歲；病程2～11年，平均病程（7.10±1.74）年。對照組男20例，女10例；年齡42～69歲，平均（57.90±6.49）歲；病程3～10年，平均病程（7.47±1.71）年。兩組患者性別、年齡、病程相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。另取20例同期在安徽省中醫(yī)院的體檢者為正常組，皆無心、肝、腎等重要臟器疾病，男12例，女8例，年齡24～65歲，平均（41.10±10.27）歲。

2 方法

2.1 治療方法 對照組患者30例，給予一般糖尿病飲食、運動指導；使用胰島素或給予阿卡波糖、二甲雙胍、格列齊特、格列喹酮等口服降糖藥控制血糖；給予纈沙坦降低血壓，若不能耐受纈沙坦者給予氯沙坦或厄貝沙坦，若血壓控制不良者加用硝苯地平、非洛地平或氨氯地平。治療組在此基礎上加服糖腎康顆粒（由安徽省中醫(yī)院制劑中心加工成顆粒劑，每袋含生藥10g），每次1袋，每日3次，溫水沖服。兩組療程均為2個月。

2.2 觀察指標 治療前后分別觀察兩組中醫(yī)證候積分、MAU／UCr比值以及eGFR、CysC、UFn、空腹血糖和血壓水平，正常組于體檢時檢測其CysC與UFn水平。2.3 中醫(yī)證候療效標準［5］385臨床痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95％；顯效：中醫(yī)證候積分減少≥70％且＜95％；有效：中醫(yī)證候積分減少≥30％且＜70％；無效：中醫(yī)證候積分減少＜30％。

2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，呈正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用“均數(shù)±標準差（±s）”進行統(tǒng)計學描述，呈非正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用中位數(shù)（四分位距）進行統(tǒng)計學描述。兩組療效比較采用秩和檢驗，兩組均數(shù)比較采用t檢驗（呈正態(tài)分布且方差齊）或t′檢驗（呈正態(tài)分布且方差不齊），同組治療前后均數(shù)比較采用配對t檢驗，兩組治療前后差值均數(shù)比較采用Mann－Whitney檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 對照組和治療組中醫(yī)證候療效比較 對照組和治療組臨床療效比較（Mann－Whitney檢驗），差異具有顯著性意義（P＜0.01），其中治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較

3.2 治療前后對照組和治療組MAU／UCr比值和eGFR水平比較 與治療前比較，治療后治療組MAU／Ucr比值顯著下降（P＜0.01），eGFR水平無顯著變化（P＞0.05），而對照組治療前后MAU／Ucr比值和eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療前后MAU／UCr比值和eGFR水平差值比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 對照組和治療組MAU／UCr比值和eGFR水平比較（±s）

表2 對照組和治療組MAU／UCr比值和eGFR水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01；與對照組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a為中位數(shù)（四分位距）。

組 別差異來源MAU／UCr／（mg／g）eGFR／（ml／min）595.46±312.99 70.30±15.57（n＝30）療后614.29±304.35 64.27±13.64差值－18.84±81.61 6.03±9.62治 療療前584.79±261.84 69.60±10.32（n＝30）療后439.64±197.40＃＃72.90±9.65差值182.10（175.60）＊＊a－3.30±4.44對 照療前＊＊

3.3 3組CysC、UFn水平比較 治療前，治療組、對照組CysC和UFn水平均顯著高于正常組（P＜0.01）。與治療前比較，治療后治療組CysC水平顯著降低（P＜0.01），UFn水平顯著下降（P＜0.01）。

對照組和治療組治療前后CysC、UFn水平差值比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 3組血漿CysC、UFn水平比較（±s）

表3 3組血漿CysC、UFn水平比較（±s）

注：與正常組比較，△△P＜0.01；與本組治療前比較，＃＃P＜0.01；與對照組比較，＊＊P＜0.01；a為中位數(shù)（四分位距）。

組別n差異來源CysC／（mg／L）UFn／（ng／ml）正常20療前0.71±0.13 5.39±1.78對照30療前1.63±0.44△△181.07±64.36△△30療后1.52±0.37 183.40±63.96 30差值0.10±0.30－2.33±19.70治療30療前1.70±0.39△△179.27±58.04△△30療后1.19±0.32＃＃130.17±33.15＃＃30差值0.51±0.37＊＊－8.00（22.50）＊＊a

3.4 對照組與治療組治療前后空腹血糖與血壓水平比較 對照組與治療組治療前后空腹血糖與血壓水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 對照組和治療組治療前后空腹血糖、收縮壓與舒張壓水平比較（±s）

表4 對照組和治療組治療前后空腹血糖、收縮壓與舒張壓水平比較（±s）

組 別差異來源空腹血糖／（mmol／L）收縮壓／mmHg舒張壓／mmHg 6.53±1.34 135.83±12.87 78.00±6.77 7.13±0.98 138.83±11.57 80.50±6.47（n＝30）療后6.70±0.99 137.50±11.04 79.50±6.06治 療療前6.89±1.04 140.83±9.47 79.00±6.99（n＝30）療后對 照療前

4 討論

DN是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，DN發(fā)展快、預后差，因此，尋找有效的方法來延緩DN的發(fā)展是現(xiàn)在研究的熱點。

糖尿病屬中醫(yī)學“消渴病”范疇，其病機為陰虛燥熱，肺、脾（胃）、腎陰液損傷而成病，陰虛是糖尿病發(fā)生的關鍵。陰虛燥熱耗傷氣津，則出現(xiàn)氣陰兩虛、脈絡瘀阻等病理變化，并在此基礎上變生諸證，氣陰兩虛、瘀血阻絡是造成DN等并發(fā)癥的主要病因。針對DN的上述病機，筆者采用益氣養(yǎng)陰、活血通絡中藥組方制成糖腎康，以逆轉其病機。方中黃芪、茯苓、白術益氣健脾，以資氣血生化之源；麥冬、枸杞子養(yǎng)陰滋腎，山藥入肺、脾、腎三經，可補三臟之陰；川芎、益母草活血化瘀，并寓利水于活血之中。既往研究［6－8］證實糖腎康顆粒對DN具有較好療效。在本研究中，治療組中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組，提示糖腎康顆?？梢杂行Ц纳苹颊叩呐R床癥狀，提高患者的生活質量。在降低MAU／UCr比值和CysC、UFn水平，以及升高eGFR水平方面，治療組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.01），提示糖腎康顆粒能有效減少DN患者的尿蛋白排泄，提高患者的腎小球濾過率。在降低空腹血壓和血壓方面，對照組和治療組均無統(tǒng)計學差異，提示糖腎康顆粒對MAU／UCr比值、CysC、UFn、eGFR的作用未受到血糖及血壓的影響，臨床療效確切。

CysC是一種廣泛存在于體液中的分泌性蛋白質，大多數(shù)有核細胞產生CysC的速率相當恒定［9］。CysC是一種用于評價早期腎功能損傷的特異性高、準確性好且較為敏感的新指標，是反映腎小球濾過率變化的理想標志物［10］。其濃度不受年齡、性別、飲食、炎癥、血脂、肝臟疾病慢性炎癥的影響，能自由通過腎小球濾過［11］。即使在炎性條件下，大多數(shù)細胞仍能穩(wěn)定產生［12］。它能夠自由通過腎小球，腎小管不分泌排泄CysC，雖然其能被腎小管上皮細胞重吸收，但隨后便會被分解代謝，不會返回到血液系統(tǒng)中而造成血清中濃度升高［13］。它作為一個敏感的、特異的反映腎小球濾過率的指標，其濃度與腎小球濾過率有明顯負相關，當腎小球濾過功能出現(xiàn)輕微損傷時，血中CysC濃度出現(xiàn)增加，病變隨著腎小球功能損傷程度加重而加重［14］。因此，CysC是一種理想的反映腎小球濾過率變化的內源性標志物。

纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的主要成分之一，目前認為系膜外基質沉積是腎小球硬化的病理基礎，F(xiàn)N是腎小球系膜基質中最豐富的結構組成成分，在DN的發(fā)生發(fā)展中，伴有FN合成和降解異常，系膜細胞是ECM產生的主要部位，也是轉化生長因子－β作用的主要部位，可使ECM合成增加，包括UFn、膠原蛋白和層粘連蛋白等［15］。因此，F(xiàn)N作為始動因素，可以誘導Ⅳ型膠原的形成、促進腎間質纖維化并促進腎小球硬化。同時FN還是反映細胞外基質早期變化的敏感指標之一。由于FN在腎臟合成，沉積增加以及腎小球毛細血管對FN的通透性增加，理論上均可導致尿FN的排泄增加。有研究［16］表明，UFn測定是一個比尿白蛋白更敏感、更能早期篩選出DN的指標，有早期預測DN的臨床價值。

本研究結果提示，糖腎康顆?？梢杂行p少DN患者尿蛋白排泄，能夠一定程度上提高患者的腎功能、延緩疾病的進展，同時降低CysC的水平，其機制可能是通過抑制FN的生成，從而抑制細胞外基質的形成，有效地防治腎小球硬化和腎間質纖維化的發(fā)生。

［1］賈偉平.糖尿病腎病流行病學病因及發(fā)病機制新啟示［C］／／中華醫(yī)學會腎臟病學分會學術年會專題講座匯編，2010：16.

［2］葛均波，徐永健.內科學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，

2013：773.

［3］王海燕.腎臟病學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1423－1424.

［4］中國中醫(yī)藥學會內科學會消渴病專業(yè)委員會.消渴病（糖尿?。┲嗅t(yī)分期辨證與療效評定標準［J］.中國醫(yī)藥學報，1993，8（3）：54－56.

［5］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則：試行［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

［6］劉懷珍，韓瑞英.糖腎康對糖尿病腎病尿蛋白的影響［J］.安徽中醫(yī)學院學報，2000，19（4）：12－14.

［7］韓瑞英，韓瑞卿，汪健，等.糖腎康治療糖尿病腎病23例臨床觀察［J］.南京中醫(yī)藥大學學報，1999，15（4）：210－211.

［8］曹恩澤，余新穎，胡順金，等.糖腎康對實驗性糖尿病大鼠早期腎臟病變的作用［J］.中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2002，3（8）：448－456.

［9］韓振武，趙然，邵樹茂，等.血清胱抑素C用以評估腎小球濾過率的價值［J］.中國誤診學雜志，2007，7（18）：4222－4223.

［10］李文波，盧青云，孫亞麗，等.糖化血紅蛋白、胱抑素C、尿微量清蛋白在糖尿病早期腎損傷中的臨床價值［J］.國際檢驗醫(yī)學雜志，2013，34（17）：2259－2260.

［11］張呈球，施武輝，夏小明.半胱氨蛋白酶抑制劑C檢測在糖尿病腎病中的臨床意義［J］.實驗與檢驗醫(yī)學，2011，29（2）：68－69.

［12］Filler G，Bokenkamp A，Hofmann W，et al.Cystatin C as a marker of GFR history，indications，and future research［J］.Clin Biochem，2005，38（1）：1－8.

［13］Laterza OF，Price CP，Scott MG.Cystatin C：an improved estimator of glomerular filtration rate［J］.Clin Chem，2002，48（5）：699－707.

［14］盧敏，胡志堅，江永青，等.2型糖尿病患者HbA1c、HCY、CysC與腎臟微血管病變的關系［J］.實驗與檢驗，2010，28（1）：51－53.

［15］馬小羽，王秋月，呂秀娟，等.高糖對人腎小球系膜細胞細胞間粘附分子－1及層粘連蛋白表達的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2010，20（5）：747－749.

［16］姚堅堅，錢蕓娟，林琦.尿纖維連接蛋白在老年人早期糖尿病腎病中的診斷價值［J］.中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2006，7（3）：146－148.

Effects of Tangshenkang Granule on Serum Cystatin C and Urinary Fibronectin in Diabetic Nephropathy Patients with Dual Deficiency of Qi and Yin and Blood Stasis Blocking Collaterals

LIU Ling，WANG Dong，WEI Ling，JIN Hua，REN Ke－jun，MAO Yan－ping
（Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Anhui Hefei 230031，China）

Objective To observe the effects of Tangshenkang Granule on serum cystatin C（CysC）and urinary fibronectin（UFn）in stageⅢ－Ⅳdiabetic nephropathy（DN）patients with dual deficiency of qi and yin and blood stasis blocking collaterals.Methods Sixty stageⅢ－ⅣDN patients with dual deficiency of qi and yin and blood stasis blocking collaterals were randomly divided into treatment group（n＝30）and control group（n＝30）；20healthy persons who underwent physical examination were selected as normal group.The treatment group and control group received conventional antidiabetic and antihypertensive treatment；additionally，the treatment group was given Tangshenkang Granule.The course of treatment was 2months in the two groups.Before and after treatment，microalbuminuria／urine creatinine（MAU／UCr），estimated glomerular filtration rate（eGFR），and CysC and UFn levels were determined and compared between the three groups.Results The treatment group had significantly more improvements in traditional Chinese medicine syndromes than the control group（P＜0.01）.Compared with the control group，the treatment group had significantly higher decreases in MAU／UCr and CysC and UFn levels and a significantly higher increase in eGFR（P＜0.01）.Conclusion Tangshenkang Granule can decrease serum CysC and UFn levels，reduce urinary protein excretion，and maintain GFR in stageⅢ－ⅣDN patients with dual deficiency of qi and yin and blood stasis blocking collaterals，thus protecting renal function and delaying disease progression.

diabetic nephropathy；Tangshenkang Granule；serum cystatin C；urinary fibronectin

R587.2

A

10.3969／j.issn.2095－7246.2014.02.010

2013－10－08）

安徽中醫(yī)學院臨床科研

（2010LC－012A）

劉玲（1979－），女，碩士，主治醫(yī)師