高尿酸血癥相關(guān)靶點(diǎn)研究進(jìn)展

甄達(dá)明，齊萬(wàn)虎，陳剛領(lǐng)，蔣建勤

(中國(guó)藥科大學(xué) 天然藥化教研室，江蘇 南京 211198)

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高尿酸血癥相關(guān)靶點(diǎn)研究進(jìn)展

甄達(dá)明，齊萬(wàn)虎，陳剛領(lǐng)，蔣建勤*

(中國(guó)藥科大學(xué) 天然藥化教研室，江蘇 南京 211198)

高尿酸血癥是因嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙所致的慢性代謝性疾病，與痛風(fēng)、代謝綜合征的發(fā)生關(guān)系密切。綜述高尿酸血癥相關(guān)作用靶點(diǎn)，為高尿酸血癥的研究和治療提供參考。

尿酸；高尿酸血癥；相關(guān)靶點(diǎn)；研究進(jìn)展

近年來(lái)高尿酸血癥的患病率顯著上升，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，其發(fā)病機(jī)制主要為：尿酸生成關(guān)鍵酶變異導(dǎo)致的尿酸生成過(guò)多和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體病變引起的尿酸排泄障礙。因此，尿酸生成關(guān)鍵酶和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是臨床治療高尿酸血癥的主要作用靶點(diǎn)。本文對(duì)高尿酸血癥相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行綜述，為研究和治療高尿酸血癥提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 尿酸生成關(guān)鍵酶

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物 ，主要由體內(nèi)細(xì)胞代謝分解的核酸和其它嘌呤類(lèi)化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而來(lái)。研究表明，嘌呤代謝過(guò)程中某些酶基因突變致酶活性改變最終會(huì)使血尿酸升高，其中包括黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase， XOR)活性增高、5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶 (PRS)變異、次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT) 活性降低或缺乏、亞甲基四氧葉酸還原酶(MTHFR)活性降低等方面。

1.1 黃嘌呤氧化酶(XOR)

XOR是控制人體尿酸生成的關(guān)鍵酶，主要參與人體內(nèi)嘌呤堿的分解代謝，腺嘌呤首先水解脫氨生成次黃嘌呤，隨后XOR催化次黃嘌呤生成黃嘌呤，黃嘌呤在XOR作用下進(jìn)一步生成尿酸。 XOR的活性增高對(duì)體內(nèi)的嘌呤催化作用增強(qiáng)，生成的尿酸增加，最終導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。XOR抑制劑的研究一直是抗高尿酸血癥的研究重點(diǎn)，別嘌呤醇是早期使用的典型競(jìng)爭(zhēng)型抑制藥物，在人體內(nèi)由XOR氧化成別嘌呤二醇，后者緊密結(jié)合在XOR的活性中心鉬原子上，阻礙酶和嘌呤底物的結(jié)合以發(fā)揮抑制作用[1]，后來(lái)因?yàn)槌霈F(xiàn)多種臨床毒副作用而較少使用。除此之外，一些研究合成的嘌呤衍生物[2]、嘧啶并吡唑類(lèi)化合物[3]、吡唑并嘧啶類(lèi)化合物[4]也具有良好的競(jìng)爭(zhēng)抑制XOR作用?；旌闲鸵种扑幬锒酁榉青堰式Y(jié)構(gòu)，以非布索坦 (Febuxostat，F(xiàn)X)為例，F(xiàn)X與酶上的氨基酸殘基存在復(fù)雜的相互作用，使FX結(jié)合在通向酶活化中心的通道上，從而阻斷酶與底物的結(jié)合，最終起到抑制作用[5]。類(lèi)似的藥物還有Y-700[6]、FYX-501[7]。

1.2 5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶 (PRS)

PRS是嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)催化合成5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)。PRS活性異常升高會(huì)引起體內(nèi)產(chǎn)生高濃度的PRPP， 而PRPP作為嘌呤合成的前體，這樣會(huì)造成下游嘌呤核苷酸合成增加，最后導(dǎo)致分解產(chǎn)物尿酸的增加。PRS活性過(guò)高的可能原因有：正常PRS1的翻譯選擇性增加、PRS1的基因突變。上世紀(jì)70年代就有研究發(fā)現(xiàn)部分痛風(fēng)病患者體內(nèi)的PRS活性比正常人高且呈家族性[8]。近期研究發(fā)現(xiàn)，PRS活性過(guò)高是一種X染色體連鎖疾病，導(dǎo)致PRPP、嘌呤核苷酸及尿酸產(chǎn)生過(guò)多，促使高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)生[9]。目前發(fā)現(xiàn)的痛風(fēng)病家族PRS外顯子突變均發(fā)生在PRS1基因上，已有7種PRS1的超活性致病突變體被確證，為高尿酸血癥診斷治療提供參考。

1.3 次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)

HGPRT是體內(nèi)核酸補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)將5-磷酸核糖基-1-焦磷酸和嘌呤堿催化成相應(yīng)的5’-單核苷酸及焦磷酸。HGPRT的活性降低會(huì)使核苷酸的轉(zhuǎn)化受阻，引起PRPP蓄積，PRPP作為谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶的底物加速了該酶催化的嘌呤的從頭合成，導(dǎo)致血中尿酸水平升高；同時(shí)HGPRT活性不足將引起底物次黃嘌呤的累積，終端產(chǎn)物尿酸也會(huì)生成過(guò)多而引起高尿酸血癥。HGPRT的功能缺陷多由基因變異引起，目前研究發(fā)現(xiàn)它的外顯子編碼區(qū)存在 2000 余種突變形式[10]，第3、8個(gè)外顯子上可突變的位點(diǎn)較多。Jinnah等[11]對(duì)271 例HPRT突變的高尿酸血癥患者進(jìn)行樣本研究，認(rèn)為HPRT基因序列中存在突變高發(fā)位點(diǎn)，基因型與表型相關(guān)性研究無(wú)法預(yù)測(cè)位點(diǎn)突變的臨床表型特征，臨床癥狀較輕者的HGPRT 酶能保持部分活性。

1.4 亞甲基四氧葉酸還原酶(MTHFR)

MTHFR是人體內(nèi)重要的一碳單位代謝酶，催化N5，N10-亞甲基四氫葉酸生成 N5-甲基四氫葉酸。Zuo 等[12]的研究表明MTHFR基因 C677T 突變與高尿酸血癥發(fā)生存在相關(guān)關(guān)系。在271例日本老年男性 MTHFR 基因型與血尿酸生化指標(biāo)的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平高者TT基因型檢出率顯著升高，CC、CT 和 TT 基因型組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MTHFR基因 C677T的突變可能為日本老年男性高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體

尿酸在腎臟中經(jīng)過(guò)濾過(guò)，重吸收，分泌，再次重吸收的過(guò)程后排泄出體外，由于尿酸是極性分子無(wú)法自由穿透細(xì)胞膜，需多種尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體協(xié)同完成代謝。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體的病變可能是導(dǎo)致高尿酸血癥的重要機(jī)制，逐漸成為研究調(diào)節(jié)尿酸排泄的重要藥物作用靶點(diǎn)。

2.1 尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)

尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate anion-transporter 1，URAT1)屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族一員， URAT1位于人腎組織近端腎小管刷狀緣，含 12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。RAT1cRNA 轉(zhuǎn)染爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)hURAT1蛋白的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了hURAT1具有轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽的功能，是一個(gè)通道介導(dǎo)的電中性尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體，有時(shí)間依賴(lài)性、飽和性、不受膜電壓和細(xì)胞內(nèi)外pH值影響的特性。hURAT1主要通過(guò)介導(dǎo)有機(jī)陰離子/尿酸鹽的交換實(shí)現(xiàn)尿酸鹽在近曲小管的管腔側(cè)的重吸收[13]。Hosoyamada等[14]對(duì)遺傳性腎性低尿酸血癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者血液尿酸水平顯著降低， 在SLC22A12基因中存在多種類(lèi)型的突變。Ichida 等[15]也在日本人群的基因樣本研究中發(fā)現(xiàn)SLC22A12基因缺失突變可導(dǎo)致低尿酸血癥。以上研究說(shuō)明URAT1編碼基因SLC22A12的突變會(huì)使腎臟尿酸重吸收量減少，引發(fā)原發(fā)性低尿酸血癥。在患有原發(fā)性高尿酸血癥的樣本研究中，JUERGEN 等[16-17]發(fā)現(xiàn)hURAT1基因SLC22A12的單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象會(huì)影響尿酸分級(jí)排泄減少，是引發(fā)原發(fā)性高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。苯溴馬隆和丙磺舒均能降低 URAT1 的基因表達(dá)從而促進(jìn)尿酸排泄，降血壓藥物氯沙坦降低血清尿酸是通過(guò)抑制URAT1 實(shí)現(xiàn)的，天然化合物桑黃素能夠增加小鼠尿酸排泄，從而降低小鼠血清尿酸濃度。

2.2 果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(GLUT9)

果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(glucose transporter9，GLUT9) 屬于糖轉(zhuǎn)運(yùn)體家族一員， GLUT9含兩個(gè)亞型和12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，在人體內(nèi)主要分布于肝臟和腎小管上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜。Caulfield 等[18-19]在超表達(dá) SLC2A9的 HEK 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，尿酸吸收量是未轉(zhuǎn)染細(xì)胞的兩倍，而在利用RNA干擾減少 SLC2A9表達(dá)時(shí)，尿酸吸收量也相應(yīng)減少。在全身敲除SLC2A9小鼠實(shí)驗(yàn)中，Preitner等[20]發(fā)現(xiàn)了小鼠尿酸代謝深度失衡，腎臟尿酸重吸收嚴(yán)重受阻以及尿液中尿酸的分級(jí)排泄達(dá)100%。以上研究證明， GLUT9能夠通過(guò)對(duì)尿酸的重吸收作用來(lái)實(shí)現(xiàn)全身尿酸穩(wěn)態(tài)平衡，但目前對(duì) GLUT9轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的具體機(jī)制并不明確。苯溴馬隆對(duì) GLUT9也有抑制作用，預(yù)示了GLUT9和URAT1可能存在共同的尿酸結(jié)合位點(diǎn)，而吡嗪酸作用URAT1后對(duì)尿酸重吸收產(chǎn)生影響，對(duì)GLUT9則不產(chǎn)生任何作用。因此，針對(duì)兩種蛋白對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的敏感性差異，可對(duì)專(zhuān)一靶點(diǎn)藥物的研發(fā)做更深入的思考。

2.3 人體尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(hUAT)

人體尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(human urate transporter ， hUAT)是高選擇性的離子通道，貫穿于細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層的，包含4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。Leal-Pinto等[21]對(duì)重組的hUAT進(jìn)行電勢(shì)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)hUAT對(duì)尿酸鹽有較高的選擇性。他們還對(duì)hUAT上的結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行研究，結(jié)果證明了結(jié)合位點(diǎn)處于胞漿的外側(cè)。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)[22]兩個(gè)跨膜區(qū)域外側(cè)各自存在1個(gè)β- 半乳糖苷結(jié)合位點(diǎn)，它們形成一個(gè)發(fā)夾狀的結(jié)構(gòu)作為尿酸鹽的結(jié)合位點(diǎn)。hUAT的mRNA在腸道表達(dá)較為豐富，腸道中的hUAT可能發(fā)揮與在腎臟相似的分泌功能，但hUAT作為有效的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)通道只在體外實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證，尚未出現(xiàn)有關(guān)其體內(nèi)試驗(yàn)的研究報(bào)道。

2.4 人體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(hOATs)

人體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 (human organic anion transporter，hOAT)屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，包括了hOAT1、hOAT2、hOAT3、hOAT4、hOAT5和hOAT10，均在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出具有轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽的能力，其中hOAT1和hOAT3是尿酸鹽主要的轉(zhuǎn)運(yùn)體。hOAT1是電中性的對(duì)氨基馬尿酸 (PAH)/α-酮戊二酸交換子，含有12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，分布于近端小管細(xì)胞基底外側(cè)膜，其親和底物還包括尿酸鹽，主要參與尿酸鹽的分泌過(guò)程[23]。Burckhardt 等[24]認(rèn)為hOAT1在管腔膜上對(duì)有機(jī)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)是通過(guò)胞內(nèi)外的α-酮戊二酸濃度差作為攝取動(dòng)力，攝取陰離子的同時(shí)又促進(jìn)尿酸鹽/陰離子的對(duì)向轉(zhuǎn)運(yùn)從而實(shí)現(xiàn)hOAT1的分泌功能。他們還對(duì)家族性青年性痛風(fēng)性腎病進(jìn)行樣本研究，認(rèn)為由于hOAT1基因變異后所表達(dá)的蛋白失去轉(zhuǎn)運(yùn)功能，影響了腎臟對(duì)藥物和離子的代謝排泄過(guò)程。針對(duì)hOAT1的底物/抑制劑的復(fù)合給藥可以影響藥物在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)效率。hOAT3含有12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，主要表達(dá)在近端小管細(xì)胞基底外側(cè)膜，同樣參與尿酸鹽的分泌過(guò)程。hOAT3是電中性的有機(jī)陰離子/二羧酸鹽交換子，對(duì)PAH和雌激素硫酸鹽(ES)有很高的親和性?，F(xiàn)今的研究結(jié)果推測(cè)hOAT3可能參與管周細(xì)胞攝取尿酸鹽從而有利于尿酸鹽的分泌，或者與基底膜的尿酸鹽排入管周毛細(xì)血管及隨后的尿酸鹽重吸收有關(guān)[25-26]，但尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚不明確。Sweet等[27]對(duì)小鼠的SLC22A68基因進(jìn)行敲除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠腎臟失去對(duì)有機(jī)陰離子排泄和重吸收的功能。

2.5 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ABCG2)

三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ATP-binding cassette subfamily G member2，ABCG2)主要分布于人體小腸上皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)。Woodward等[29]進(jìn)行了爪蟾卵細(xì)胞表達(dá)人的 ABCG2蛋白實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達(dá)細(xì)胞的尿酸累積降低75.5%，細(xì)胞內(nèi)尿酸較已知尿酸分泌蛋白MRP4表達(dá)細(xì)胞的尿酸水平低，證實(shí)ABCG2具有分泌排泄尿酸功能。Hosomi等[30]將小鼠ABCG2敲除后發(fā)現(xiàn)小鼠的尿酸排泄功能受阻，血液尿酸水平偏高，他們還認(rèn)為腸道中的ABCG2對(duì)排泄過(guò)量尿酸起到了一定作用。對(duì)ABCG2的單核苷酸多態(tài)性樣本研究發(fā)現(xiàn)， rs2231142的功能缺失與尿酸水平升高有著密切的關(guān)系[31]，目前還沒(méi)有以ABCG2為靶點(diǎn)的高尿酸血癥治療藥物。

2.6 多藥耐藥蛋白4(MRP4)

多藥耐藥蛋白4(multidrug resistance protein 4，MRP4)表達(dá)于腎臟腎小管近曲小管頂側(cè)膜和肝細(xì)胞基底外側(cè)膜。Van Aubel等[32-33]通過(guò)免疫組織化學(xué)和免疫印跡分析學(xué)方法發(fā)現(xiàn)MRP4是一種ATP依賴(lài)的單向流出泵的功能蛋白，它能對(duì)尿液中的尿酸鹽、cAMP、cGMP等底物進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，且MRP4對(duì)尿酸鹽的調(diào)節(jié)是通過(guò)正協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)的。Rius等[34]推測(cè)MRP4是負(fù)責(zé)將尿酸從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)入血液的過(guò)程，可作為肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上調(diào)節(jié)尿酸排泄的次轉(zhuǎn)運(yùn)體，但具體機(jī)制尚不明確。

2.7 Na+/磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NPT1，NPT4)

NPT1(human sodium phosphate transporter 1)屬于磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的一員，分布在腎小管上皮細(xì)胞的頂側(cè)膜上，主要作為Na+/磷酸鹽的協(xié)同運(yùn)輸體。Iharada等[35]對(duì)純化NPT1進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NPT1對(duì)尿酸鹽也有轉(zhuǎn)運(yùn)作用，它能將尿酸鹽分泌到腎小管管腔，若NPT1活性降低血清尿酸水平會(huì)明顯上升。NPT4分布在腎小管上皮細(xì)胞的頂側(cè)膜上，Jutabha等[36]通過(guò)電壓鉗方法考察了尿酸鹽在NPT4作用下的攝取量和流出量的數(shù)據(jù)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NPT4在腎小管中參與到尿酸鹽和其他陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，負(fù)責(zé)將尿酸鹽分泌到腎小管管腔中。

2.8 Na+/二元羧酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NaDC1，NaDC3)

NaDC1(sodium-dicarboxylate cotransporter1)是近曲小管頂側(cè)膜上的Na+/二元羧酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)重吸收管腔中的Na+和羧酸鹽，可協(xié)助OAT4重吸收尿酸鹽。NaDC3同屬于近曲小管底側(cè)膜上的Na+/羧酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)攝取血液中的Na+和羧酸鹽到近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)，推測(cè)它的功能與OAT1或OAT3分泌尿酸鹽過(guò)程有關(guān)[37]。

2.9 Na+/羧酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SMCT1，SMCT2)

SMCT1(Na+-coupled monocarboxylate cotransporters)主要表達(dá)于近曲小管S3段頂側(cè)膜，而SMCT2在近曲小管的S1/S2/S3段頂側(cè)膜均有表達(dá)。兩者均為Na+耦合乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過(guò)Na+的濃度差將羧酸鹽從腎小管管腔攝取到腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，而胞內(nèi)保持穩(wěn)定的羧酸鹽濃度有利于URAT1和OAT10交換尿酸鹽。

3 結(jié)語(yǔ)

體內(nèi)尿酸的生成與代謝是涉及多個(gè)生理生化反應(yīng)的過(guò)程，其中一些限速酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及載體起著關(guān)鍵性的作用，它們已成為設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)尿酸代謝藥物的重要靶點(diǎn)，但仍還有許多新型的靶點(diǎn)有待發(fā)現(xiàn)，新的機(jī)制和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)將會(huì)促進(jìn)尿酸調(diào)節(jié)藥物的研發(fā)，提高療效，克服現(xiàn)有藥物的不良反應(yīng)。另外，高尿酸血癥患者的基因序列研究也是一個(gè)熱點(diǎn)，尋找致病基因并設(shè)計(jì)控制其表達(dá)的藥物是一個(gè)重要研究方向，可為高尿酸血癥的治療提供相關(guān)依據(jù)。

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(責(zé)任編輯：姜付平)

Advance in Studies on Relative Targets of Hyperuricemia

Zhen Daming，Qi Wanhu，Chen Gangling，Jiang Jianqin*

(Department of Natural Medicinal Chemistry，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198,China)

Hyperuricemia is chronic metabolic disease caused by the purine metabolic disturbance or the uric acid excretion barrier. It is closely related to the gout and the metabolic syndrome. This paper reviews the relative targets of hyperuricemia in order to provide theory evidence for the hyperuricemia therapy.

Urate; hyperuricemia; relative targets

2014-02-14

國(guó)家自然科學(xué)基金(81072537)

甄達(dá)明(1987-)，男，中國(guó)藥科大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幓瘜W(xué)成分及新藥開(kāi)發(fā)。

蔣建勤，中國(guó)藥科大學(xué)教授，研究方向?yàn)橹兴幖疤烊凰幬锘钚猿煞?、天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造及全合成。

R696

A

1673-2197(2014)09-0042-04