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    全球精神疾病治療藥物分析報告(2014)(I)

    2014-03-08 02:07:52王春麗毛艷艷李子艷吳慧高柳濱
    藥學(xué)進(jìn)展 2014年9期
    關(guān)鍵詞:分析

    王春麗, 毛艷艷,李子艷,吳慧,高柳濱

    (中國科學(xué)院上海藥物研究所信息中心,上海 201203)

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    全球精神疾病治療藥物分析報告(2014)(I)

    王春麗, 毛艷艷,李子艷,吳慧,高柳濱*

    (中國科學(xué)院上海藥物研究所信息中心,上海 201203)

    編者按:精神疾病既是全球性的重大公共衛(wèi)生問題,也是較為嚴(yán)重的社會問題。精神疾病在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率逐年升高,藥物治療是首選的治療方式,眾多全球知名的制藥公司紛紛開展了具有重要臨床價值的精神疾病治療藥物的研究。

    為了全面展現(xiàn)近10年全球精神疾病治療藥物的研發(fā)態(tài)勢,本刊特邀中國科學(xué)院上海藥物研究所信息中心的高柳濱主任等撰寫了《全球精神疾病治療藥物分析報告(2014)》。該報告采用數(shù)據(jù)庫檢索、文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析、專家咨詢等定性定量情報學(xué)研究方法,對全球精神疾病治療藥物的適應(yīng)證、作用機制、研發(fā)進(jìn)展(上市、注冊與預(yù)注冊、臨床研究、發(fā)現(xiàn)及暫停撤回終止各階段)、研發(fā)公司、技術(shù)類型等方面進(jìn)行多角度、多層次的分析和解讀,以期為業(yè)界人士提供參考。

    報告采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫檢索、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析、專家咨詢等定性定量情報研究方法,對全球精神疾病治療藥物研發(fā)情況從上市、注冊與預(yù)注冊、臨床研究各階段、發(fā)現(xiàn)階段及暫停撤回終止階段進(jìn)行多角度、多層次的分析,旨在為精神疾病治療藥物的研發(fā)提供參考。

    精神疾病;藥物研發(fā);靶點;制劑;上市;臨床

    精神疾病主要分為輕型與重型兩種,其常見類型有焦慮癥、強迫癥、抑郁癥、恐怖癥、精神分裂癥等。隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展、外部環(huán)境壓力的加大以及在人格、社會心理及慢性疾病等諸多亞健康因素的影響下,全球精神疾病的發(fā)生率呈上升趨勢。據(jù)美國國立精神衛(wèi)生研究院(NIMH)調(diào)查顯示,美國約1/4(6150萬人)的成年人被診斷患有精神疾病,其中患有嚴(yán)重精神疾病的人數(shù)約1360萬,這已成為美國第一致殘因素[1]。中國疾病預(yù)防控制中心精神衛(wèi)生中心調(diào)查顯示,我國精神疾病患者總數(shù)已超過1億,重癥精神疾病患者人數(shù)更是高達(dá)1600萬。該領(lǐng)域藥物市場規(guī)模不容小覷,IMShealth的2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,全球精神疾病用藥已經(jīng)超過360億美元,占藥品銷售總額的5%[2]。IMShealth最新研究報告預(yù)測,至2017年,抗精神病藥、抗抑郁藥和抗癲癇藥的市場規(guī)模均將超過100億美元[3]。2013年5月1日,我國正式頒布實施《精神衛(wèi)生法》,掀開了我國在精神疾病治療方面的嶄新一頁。我國全面啟動精神疾病納入醫(yī)保體系政策,使患者在得到合理化診治的同時,也為精神疾病類藥物帶來了巨大的市場空間。

    基于以上社會與經(jīng)濟(jì)發(fā)展背景,全球近5年來精神疾病治療藥物研發(fā)數(shù)量較前5年增加了近2倍,藥物作用靶點、藥物制劑類型的研發(fā)重點也隨之發(fā)生了轉(zhuǎn)移。本報告采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫檢索、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析、專家咨詢等定性定量情報研究方法,對ThomsonReuters公司的CortellisforCompetitiveIntelligence數(shù)據(jù)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)采集與分析,對全球精神疾病治療藥物研發(fā)情況從上市、注冊與預(yù)注冊、臨床研究各階段、發(fā)現(xiàn)階段及暫停撤回終止階段進(jìn)行多角度、多層次的分析,數(shù)據(jù)獲取時間為2014年3月6日—2014年3月12日,數(shù)據(jù)覆蓋時間為1994年—2014年1月1日,旨在為我國藥學(xué)管理者及科研人員對精神疾病藥物的研發(fā)提供參考。

    1 精神疾病治療藥物總體研發(fā)情況分析

    1.1 藥物研發(fā)狀態(tài)分析

    目前,全球精神領(lǐng)域的藥物有2313個(截止日期:2014-01-01),涉及300多種精神領(lǐng)域疾病,如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、精神障礙、阿爾茨海默病等。全球精神疾病治療藥物已上市的有162個,注冊及預(yù)注冊的有20個,處于臨床研究階段的有290個,發(fā)現(xiàn)階段的有439個,而終止和無報道的有1380個,約占總數(shù)的60%(見圖1)。該類藥物全球總體研發(fā)上市率約為7%,失敗率約為52%。

    圖1 全球精神疾病治療藥物在各研發(fā)階段的數(shù)量Figure 1 Number of global psychiatric disorder therapeutic drugs in each phase

    1.2 藥物治療領(lǐng)域分析

    從治療領(lǐng)域來看,精神疾病治療藥物的適應(yīng)證主要集中在抑郁癥(647個)、精神分裂癥(523個)、焦慮癥(479個)、精神障礙(361個)、阿爾茨海默?。?53個)等。排名前10位的治療領(lǐng)域如圖2所示。

    圖2 全球精神疾病治療藥物適應(yīng)證分布前10名排行榜Figure 2 Indications of psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    1.3 藥物研發(fā)公司(機構(gòu))分布

    全球精神疾病治療藥物研發(fā)公司(機構(gòu))有800多家,排名前10的公司(機構(gòu))均分布在歐美,其研發(fā)藥物數(shù)量約占藥物總數(shù)的38%,它們是輝瑞(220個)、葛蘭素史克(122個)、美國默克(109個)、賽諾菲(86個)、禮來(77個)、強生(64個)、羅氏(59個)、阿斯利康(52個)、丹麥靈北制藥(51個)和雅培(48個)。目前此類在研藥物有924個,所涉及的研發(fā)公司(機構(gòu))有600多家,排名前10的公司(機構(gòu))為輝瑞(33個)、強生(27個)、美國政府資助的科研機構(gòu)(24個)、丹麥靈北制藥(21個)、葛蘭素史克(20個)、住友制藥(18個)、羅氏(17個)、諾華(16個)、OmerosCorp(15個)、禮來(14個)等,它們研發(fā)藥物數(shù)量約占在研藥物總數(shù)的22%(見圖3)。由此可見,該類藥物的研發(fā)主要集中在歐美跨國制藥巨頭手中,但研發(fā)藥物數(shù)量越多,停研的藥物也越多,而OmerosCorp、強生、丹麥靈北、住友公司的藥物研發(fā)成功率較高,值得關(guān)注。

    圖3 全球10大精神疾病治療藥物研發(fā)公司(機構(gòu))的在研率Figure 3 Success rate comparison of active companies or organizations Top 10

    1.4 藥物研發(fā)靶點轉(zhuǎn)移及成功率分析

    通過對最近5年(2009.1-2014.1)和前5年(2003.12-2008.12)的研發(fā)藥物進(jìn)行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),近5年的此類研發(fā)藥物有1306個,較前5年的587個增加了一倍多。進(jìn)一步分析近5年間此類藥物研發(fā)靶點可見,不同靶點的治療藥物研發(fā)數(shù)量排名前5的為多巴胺D2受體拮抗劑(71個)、5-HT2a受體拮抗劑(42個)、5-HT2受體拮抗劑(37個)、阿片受體拮抗劑(26個)及多巴胺D4受體拮抗劑(25個)。結(jié)合已發(fā)表的科研論文分析發(fā)現(xiàn),多巴胺D2受體拮抗劑、5-HT2a受體拮抗劑、5-HT2受體拮抗劑均是近10年研究的熱門靶點藥物,位列前5名。前5年研究較為熱門的5-HT1a受體激動劑、多巴胺D3受體拮抗劑、苯二氮?受體激動劑在近5年中其研發(fā)數(shù)量增長不明顯甚至出現(xiàn)下降,而PDE10抑制劑、甘氨酸轉(zhuǎn)運體1抑制劑、μ阿片受體激動劑、毒蕈堿M1受體激動劑、代謝型谷氨酸受體5拮抗劑及組胺H3受體拮抗劑的在研數(shù)量前5年僅為個位數(shù),近5年卻增長明顯,從而躍升為熱門靶點藥物(見圖4)。

    圖4 全球精神疾病治療藥物研發(fā)靶點變化(前5年vs近5年)Figure 4 Targets change of the global psychiatric disorder therapeutic drugs (the preceding 5 years vs the latest 5 years)

    對近5年來排名前20的精神疾病類靶點藥物進(jìn)行逐年(2009年—2013年)解析發(fā)現(xiàn),相較前2年,PDE10抑制劑、NMDA受體拮抗劑及毒蕈堿M1受體激動劑近3年來的研發(fā)數(shù)量增長較快,尤其是PDE10抑制劑,其2012年研發(fā)數(shù)量為9個,2013年為11個,多巴胺D2受體拮抗劑、5-HT2a受體拮抗劑、5-HT2受體拮抗劑等其他幾種靶點藥物研發(fā)數(shù)量近5年變化不大(見圖5)。

    圖5 全球近5年精神疾病治療藥物研發(fā)中20個主要靶點藥物變化趨勢分析Figure 5 Trend analysis of therapeutic targets for drugs development in the latest 5 years Top 20

    對前5年與近5年不同靶點藥物研發(fā)的成功率與失敗率進(jìn)行的比較(見圖6)發(fā)現(xiàn),多巴胺D2受體拮抗劑和5-HT2a受體拮抗劑因研發(fā)數(shù)量較多,其停研數(shù)量也較多;近10年研發(fā)熱點藥物5-HT2受體拮抗劑和鈉離子通道抑制劑的停研率較低,未進(jìn)入靶點藥物研發(fā)失敗數(shù)量排行榜前10名;近5年的研究熱門靶點藥物如PDE10抑制劑和μ阿片受體激動劑停研率較低,提高了研究者對其研發(fā)的積極性;熱門靶點藥物甘氨酸轉(zhuǎn)運體1抑制劑和毒蕈堿M1受體激動劑近5年來的停研率較高,其研發(fā)受挫。

    圖6 全球前5年/近5年研發(fā)成功與失敗的精神疾病治療靶點藥物數(shù)量比較Figure 6 Therapeutic targets of active indications and inactive indications (the preceding 5 years vs the latest 5 years)

    1.5 藥物作用機制分析

    從精神疾病治療藥物的作用機制可見,抗精神病藥物最多,有725個,其次為抗抑郁藥(713個)、抗焦慮藥(546個)、益智藥物(204個)及鎮(zhèn)痛劑(178個)(見圖7)。未指定靶標(biāo)的藥物有291個。

    圖7 全球精神疾病治療藥物中10個主要作用機制分布Figure 7 Mechanism of global psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    2 全球已上市精神疾病治療藥物分析

    目前,全球上市的精神疾病治療藥物共有162個,主要治療領(lǐng)域為抑郁癥(51個),其次為精神分裂癥(39個)、躁郁癥(25個)、多動癥(20個)、重度抑郁癥(20個)(見圖8)。

    圖8 全球已上市的精神疾病治療藥物10大適應(yīng)證分布Figure 8 Indications of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    2.1 藥物上市公司(機構(gòu))分析

    目前全球精神疾病治療藥物上市的公司(機構(gòu))有180家,國家支持的科研機構(gòu)有4家,排名前20的主要分布在歐美和日本跨國藥企(見圖9)。其中美國輝瑞居于首位,有24個上市藥物;其次為葛蘭素史克(15個)、強生(14個)、諾華(13個)及賽諾菲(13個);美國藥企共有6個,分別為輝瑞、強生、雅培、禮來、美國默克及森林制藥;歐洲藥企有7個,分別是葛蘭素史克、諾華、賽諾菲、丹麥靈北制藥、羅氏、愛爾蘭Shire制藥及西班牙Almirall制藥;日本藥企有5個,分別是住友、安斯泰來、日本三菱田邊制藥、衛(wèi)材及第一三共制藥。另外,加拿大的Valeant制藥公司及最大的仿制藥公司梯瓦在該領(lǐng)域也表現(xiàn)不俗。無科研機構(gòu)排名入前20,但有4個國家支持的科研機構(gòu)即美國神經(jīng)研究中心、加州大學(xué)、愛荷華大學(xué)及中國科學(xué)院,各有1個藥物上市。

    圖9 全球20個主要的精神疾病治療藥物上市公司(機構(gòu))Figure 9 Companies or organizations of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 20

    2.2 藥物靶點分析

    從藥物靶點看,上市藥物以多巴胺D2受體拮抗劑最多,有20個,其次為5-HT2受體拮抗劑(12個)、鈉離子通道抑制劑(10個)、苯二氮?受體激動劑(9個)、α2腎上腺素受體激動劑(9個)。上市數(shù)量排前20位藥物的靶點多集中在多巴胺受體、5-HT受體、鈉離子通道、腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、GABA受體、NMDA受體及阿片受體(見表1)。

    表1 上市精神疾病治療藥物中20個主要靶點分布Table 1 Targets of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 20

    續(xù)表1

    上市的精神疾病治療藥物中,抗抑郁藥最多(61個),其次是抗精神病藥(40個),抗焦慮藥、5-HT吸收抑制劑、抗驚厥藥分別有34、26和22個。上市數(shù)量排名前20位的不同作用機制藥物見圖10。

    圖10 全球已上市的精神疾病治療藥物中20個主要作用機制分布Figure 10 Mechanism of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 20

    2.4 藥物技術(shù)類型分析

    目前上市的精神疾病治療藥物中,小分子化合物有158個,生物制品有5個。生物制品所占比例遠(yuǎn)小于全部藥物中該類藥物所占的比例,可見該領(lǐng)域中生物藥還有巨大的發(fā)展空間。該領(lǐng)域藥物以口服制劑為主,約有131個,尤以片劑占主導(dǎo)地位,其次為膠囊劑(見圖11)。

    圖11 全球已上市的精神疾病治療藥物中10大技術(shù)類型分布Figure 11 Technologies of launched psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    3 全球臨床Ⅲ期精神疾病治療藥物分析

    目前,全球最高研發(fā)狀態(tài)處于臨床Ⅲ期階段的精神疾病治療藥物有39個,涉及57種疾病,主要集中在多動癥(11個)、精神分裂癥(10個)、抑郁癥(7個)、焦慮癥(7個)及帕金森綜合征(5個)(見圖12)。

    圖12 全球臨床Ⅲ期精神疾病治療藥物中10大適應(yīng)證分布Figure 12 Indications of clinical III psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    3.1 藥物研發(fā)公司(機構(gòu))分析

    處于臨床Ⅲ期階段的精神疾病治療藥物研發(fā)單位以歐美及日本跨國制藥巨頭為主,共有63家公司(機構(gòu))參與。其中美國默克居于首位,有5個藥物,其次為梯瓦(3個)、Alkermes制藥(2個)、葛蘭素史克(2個)及丹麥靈北(2個)(見圖13)。值得注意的是,僅有2家科研機構(gòu)即哈佛大學(xué)和肯塔基大學(xué),各有1個藥物處于該研究階段。

    圖13 全球臨床Ⅲ期精神疾病治療藥物在10大研發(fā)公司(機構(gòu))中的分布Figure 13 Companies or organizations of clinical III psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    3.2 藥物靶點分析

    藥物靶點分析可見,該研發(fā)階段的藥物中數(shù)量最多的是5-HT2a受體拮抗劑,有5個,其次為多巴胺D2受體拮抗劑(3個)、多巴胺D1受體拮抗劑(3個)、NK1受體拮抗劑(2個)及NMDA受體拮抗劑(2個)(見圖14)。而在上市藥物中排名較為靠前的鈉離子通道抑制劑、苯二氮?受體激動劑、α2腎上腺素受體激動劑均有1個藥物在研。該階段的藥物涉及的靶點有多巴胺受體、5-HT受體、NK1受體、NMDA受體、代謝型谷氨酸受體、褪黑素、鈉離子通道、腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、GABA受體、阿片受體及苯二氮?受體。

    依據(jù)美國心臟協(xié)會給出的15段分段法實施評估,閉塞即為達(dá)到100%狹窄程度;重度狹窄即為處于75至100%之間的狹窄程度;中度狹窄即為處于50至75%之間的狹窄程度;輕度狹窄即為低于50%的狹窄程度;無狹窄即為不存在狹窄程度。

    圖14 全球臨床Ⅲ期精神疾病治療藥物中10個主要靶點分布Figure 14 Targets of clinical IIIpsychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    3.3 藥物作用機制分析

    從作用機制來看,全球該研發(fā)階段藥物中抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、抗精神病藥物最多,其次為心理調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)保護(hù)劑(見圖15)。

    圖15 全球臨床Ⅲ期精神疾病治療藥物中10個主要作用機制分布Figure 15 Mechanism of clinical III psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    3.4 藥物技術(shù)類型分析

    從技術(shù)類型來看,全球該研發(fā)階段藥物中小分子化合物和生物制品分別有39個和1個??诜苿┱冀^大多數(shù),有29個藥物,其中多為片劑和膠囊劑(見圖16)。

    圖16 全球臨床Ⅲ期精神疾病治療藥物中10大技術(shù)類型分布Figure 16 Technologies of clinical III psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    4 全球臨床Ⅱ期精神疾病治療藥物分析

    目前,全球最高研發(fā)狀態(tài)處于臨床Ⅱ期階段的精神疾病治療藥物有148個,涉及100種疾病,主要集中在抑郁癥(42個)、精神分裂癥(34個)、焦慮癥(23個)、阿爾茨海默?。?1個)及多動癥(17個)(見圖17)。

    圖17 全球臨床Ⅱ期精神疾病治療藥物中10大適應(yīng)證分布Figure 17 Indications of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    4.1 藥物研發(fā)公司(機構(gòu))分析

    該階段藥物研發(fā)單位以歐美及日本跨國制藥巨頭為主,共有150多家公司(機構(gòu))參與。其中英國葛蘭素史克與美國強生居于首位,均有9個藥物,其次為羅氏(5個)、禮來(4個)、諾華(4個)及麗潔時(4個)(見圖18)。值得注意的是,有十幾家美國和日本的大學(xué)參與其中,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、上海中藥創(chuàng)新研究中心、江蘇恩華藥業(yè)分別有1個藥物處于該研發(fā)階段。

    圖18 全球臨床Ⅱ期精神疾病治療藥物在10大研發(fā)公司(機構(gòu))中的分布Figure 18 Companies or organizations of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    4.2 藥物靶點分析

    藥物靶點分析可見,該階段研發(fā)的藥物中數(shù)量最多的是5-HT2a受體拮抗劑與多巴胺D2受體拮抗劑,均有8個藥物,其次為5-HT2受體拮抗劑(7個)、5-HT1a受體激動劑(6個)、5-HT6受體拮抗劑(4個)及5-HT2c受體拮抗劑(4個)(見圖19)。該階段數(shù)量排名前20位的藥物靶點涉及5-HT受體、多巴胺受體、阿片受體、PDE、NK受體、組胺受體、乙酰膽堿受體、NMDA受體、GABA受體。

    圖19 全球臨床Ⅱ期精神疾病治療藥物中10個主要靶點分布Figure 19 Targets of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    4.3 藥物作用機制分析

    從作用機制來看,全球該研發(fā)階段藥物中抗抑郁藥物最多(48個),其次為抗精神病藥物(42個)、抗焦慮藥(28個)、益智藥物(25個)及鎮(zhèn)痛藥(20個)(見圖20)。這與臨床Ⅲ期藥物作用機制分布略有不同(臨床

    圖20 全球臨床Ⅱ期精神疾病治療藥物中10個主要作用機制分布Figure 20 Mechanism of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    4.4 藥物技術(shù)類型分析

    從技術(shù)類型來看,全球該研發(fā)階段藥物中小分子化合物和生物制品分別有138個和10個,生物制品所占比例約為7%,相比上市和臨床Ⅲ期階段藥物有所提高。口服制劑占絕大多數(shù),有96個藥物,但片劑和膠囊劑所占比例相較上市和臨床Ⅲ期藥物有所下降(見圖21)。

    圖21 全球臨床Ⅱ期精神疾病治療藥物中10大技術(shù)類型分布Figure 21 Technologies of clinical II psychiatric disorder therapeutic drugs Top 10

    (待續(xù))

    Analysis Report of the Global Psychiatric Disorder Therapeutic Drug Development (2014)(I)

    WANG Chunli, MAO Yanyan, LI Ziyan, WU Hui, GAO Liubin
    ( Shanghai Institute of Materia Medica Information Center, Chinese Academy of Science, Shanghai 201203, China)

    Using the qualitative and quantitative information research method of literature research, database retrieval, data statistics and analysis and expert consultation, the global and China’s therapeutic drug research and development from the launched, registered/ pre-registration, clinical research, discovery and inactive phase, were analyzed in this report with the purpose of providing the useful data and reference to the researchers.

    psychiatric disorder; drug development; targets; technology; launch; clinical research

    R749;R97

    A

    1001-5094(2014)09-0712-09

    接受日期:2014-10-24

    *通訊作者:高柳濱,研究員;

    研究方向:藥學(xué)情報學(xué);

    Tel : 021-50805835;E-mail: lbgao@simm.ac.cn

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