聚焦糖尿病治療藥物

湯森路透

聚焦糖尿病治療藥物

湯森路透

糖尿病藥物市場是當前制藥行業(yè)最具價值和發(fā)展最快的市場之一，擁有大量需要藥物干預的糖尿病患者。自從胰島素被發(fā)現(xiàn)以來，制藥公司研發(fā)了一大批具有數(shù)十億美元銷售額的藥物。由于人們更傾向于久坐的生活習慣，世界衛(wèi)生組織預測糖尿病患者數(shù)量將呈爆炸性增加，也極大地提高了大批新型重磅炸彈級抗糖尿病藥物問世的幾率。在新型藥物（包括傳統(tǒng)的胰島素類似物）穩(wěn)固地位的驅動下，糖尿病藥物市場被預測將在未來5年內翻倍。本綜述分析了當前市場動態(tài)，以及越來越不利于市場發(fā)展的管理環(huán)境對產品發(fā)展的影響。當創(chuàng)新藥物面臨著國家監(jiān)管部門越來越多的審查，胰島素類生物仿制藥的法規(guī)也即將頒布，從長遠來看，將在無形中削弱糖尿病市場。此外，還討論了胰島素仿制藥進入市場帶來的重要挑戰(zhàn)，并對其治療作用進行了評價。

糖尿??；新藥研發(fā)；交易并購；胰島素；口服降糖藥；胰高血糖素樣肽-1激動劑；葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑

第一部分：新藥研發(fā)

1 背景介紹

糖尿病是一種全球流行性疾病。由WHO和蓋茨基金資助的最新研究表明，3.46億成人患有糖尿病，該數(shù)據(jù)遠高于在2009年預測的2.85億。問題的關鍵是2型糖尿病的發(fā)病率不斷上升，占了所有糖尿病病例的90%（在美國是95%），這與人口老年化、肥胖、缺乏鍛煉直接相關。

控制不佳的2型糖尿病是社會巨大的健康負擔。它易引起一系列的并發(fā)癥，包括神經病變、視網(wǎng)膜病變，腎功能衰竭和心血管疾病，是全球導致死亡的最大原因之一。糖尿病患者中因心血管疾病的死亡和腦卒中的風險是非糖尿病患者的2～4倍。50%的糖尿病患者死于心血管疾病。2004年，340萬人死于未控制的高血糖（高血糖癥）。因患者人數(shù)上升，預測死亡人數(shù)將更高。WHO預測2005～2030年間死于糖尿病的人數(shù)將翻倍。

有確切證據(jù)表明，保持健康的生活方式和維持正常體質量能延緩或預防2型糖尿病的發(fā)生。醫(yī)療保健機構面臨的挑戰(zhàn)是鼓勵患者在發(fā)病初期，身體幾乎沒有癥狀的時候堅持改善生活方式。隨著時間的推移，大多數(shù)患者需要藥物干預。傳統(tǒng)的糖尿病治療藥物包括口服降糖藥物（如二甲雙胍）和胰島素（見圖1）。2型糖尿病初期可用口服降糖藥進行治療，但隨著疾病的進展，口服降糖藥不足以合理控制血糖時，患者才換用胰島素。1型糖尿病患者（緣于機體不能生成胰島素，該類型患者占所有糖尿病患者的5%～10%）一經診斷應立即使用胰島素。糖尿病治療目標是使血糖接近正常水平，且糖化血紅蛋白（HbA1c）水平應不高于7%。

圖1 2007—2009年期間美國成年糖尿病患者接受胰島素或口服藥物的比例Figure 1 Percentage of adults with diagnosed diabetes receiving treatment with insulin or oral medication in United States during 2007-2009

由于患者數(shù)目巨大，糖尿病市場是當前價值最大和增長最快的醫(yī)藥市場。2010年，ThomsonReutersCortellis?報道的銷售額高達280億美元，并且還將顯著增長，預計到2016年將達到481億美元。

糖尿病市場可細分為以下幾個部分：

1）胰島素市場，包括人胰島素、胰島素類似物和吸入型胰島素；

2）口服降糖藥，包括二甲雙胍，磺酰脲類藥物、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類（TZD）、α-糖苷酶抑制劑和新型二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑；

3）胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物；4）葡萄糖轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑。

2010年糖尿病藥物市場主要由增長的胰島素類似物組成：優(yōu)泌樂（Humalog，賴脯胰島素，由禮來開發(fā)）、諾和銳（Novolog，門冬胰島素，由諾和諾德開發(fā)）和來得時（Lantus，甘精胰島素，由賽諾菲開發(fā)）已大量取代人胰島素。口服TZD類降糖藥文迪雅（Avandia，羅格列酮，由葛蘭素史克開發(fā)）和艾可拓（Actos，吡格列酮，由武田制藥開發(fā)）也促進了糖尿病市場的增長。預計2016年市場的擴增來源于增長的患者人數(shù)和近來更為嚴格的血糖控制標準的趨勢（HbA1c水平不高于6.5%）。由于患者基數(shù)增加，胰島素類似物銷量較好；同時有證據(jù)表明口服降糖藥聯(lián)合用藥可達到更好的血糖控制效果，其中，分析專家認為新型的DPP-4抑制劑尤為有效。2016年，幾個重磅炸彈級降糖藥將投放市場，包括Degludec（德谷胰島素，由諾和諾德開發(fā)），諾和力（Victoza，利拉魯肽，由諾和諾德開發(fā)）和Janumet（二甲雙胍和DDP-4抑制劑西他列汀的復方制劑，由默克開發(fā)）。

雖然預計糖尿病市場未來幾年將有大幅度增長，但其仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。由于重磅口服降糖藥文迪雅增加心血管死亡風險，監(jiān)管部門對藥物的安全性特別重視，這使得創(chuàng)新藥物進入市場更加困難。胰島素市場也面臨著明顯的長遠的問題：幾個重磅胰島素藥物失去專利保護，新生物仿制藥法規(guī)拓寬了胰島素仿制之路，從根本上改變了這些產品的動態(tài)競爭。

以下討論旨在對糖尿病市場不同類別藥物中的“關鍵選手”目前和將來的定位進行概覽，并介紹市場動態(tài)的改變、安全問題和仿制藥的挑戰(zhàn)將怎樣改變糖尿病市場的版圖。

2 人胰島素和胰島素類似物

自從1982年禮來公司首次推出其通過基因工程生產的人胰島素優(yōu)泌林（Humulin），各種胰島素和胰島素類似物相繼上市。這些胰島素的起效時間、作用持續(xù)時間（包括速效、短效、中效和長效）和給藥設備各不相同。當前，市場上共有6類不同的重磅胰島素制劑（見表1）。

表1 人類胰島素和胰島素類似物Table 1 Human insulins and insulin analogs

續(xù)表1

由禮來制藥開發(fā)的人胰島素優(yōu)泌林和諾和諾德開發(fā)的諾和靈，設計出各種模擬內源性胰島素釋放的劑型，運用便利的預填充胰島素注射筆，獲得巨大成功。雖然人胰島素成本低廉，在中期發(fā)展市場中還有很大增長潛力，但其固有的局限性導致它們將在發(fā)展市場中被胰島素類似物大量取代。這些新型藥物降糖效果更好，服藥更方便，給藥裝置更易于患者接受。

速效胰島素占有接近40%胰島素市場的收益。在飯前服用避免餐后血糖巨增，從而減少糖尿病并發(fā)癥。禮來和諾和諾德以各自產品優(yōu)泌樂和諾和銳瓜分了速效胰島素市場。諾和銳2010年銷售額35.16億美元，是速效胰島素市場的領頭羊。諾和銳因預填充注射筆（Flexpen）而優(yōu)于優(yōu)泌樂，大受患者喜愛。賽諾菲的Apidra因為進入市場較晚，同時又未能證明其臨床獲益優(yōu)于主導藥物，一直在艱難地爭取更多的市場份額。

2.1 長效胰島素引領胰島素市場

隨著賽諾菲的重磅藥物來得時（長效胰島素類似物）上市，胰島素市場格局又發(fā)生了顯著變化。在來得時上市之前，醫(yī)師依賴混合胰島素控制24h血糖，通常是短效和中效胰島素聯(lián)用，如優(yōu)泌樂70/30、諾和靈70/30。和長效胰島素類似物相比，預混合胰島素使用復雜，發(fā)生低血糖風險高。

因使用裝置便利，每天只需注射1次，還能改善糖代謝，來得時在上市之初就占領了一定的市場份額，成為胰島素類似物的領先者，2010年銷售額達到46.6億美元。來得時的增長得益于其注射筆（solostar）的預填充、一次性使用和劑量可調的特點。

2.2 諾和平面臨的挑戰(zhàn)

來得時的主要競爭對手是諾和諾德公司的諾和平。盡管有數(shù)據(jù)顯示諾和平增加體質量的風險低于來得時，但諾和平一直未能占領顯著的市場份額，這和諾和諾德在胰島素市場的聲望也不符。雖然，諾和平市場表現(xiàn)不佳，但其在糖尿病市場上的份額仍表明諾和平也屬于重磅炸彈級藥物，2010年的銷售額達到12.27億美元。隨著糖尿病患者增加，預計2016年諾和平的銷售額將達到17.25億美元。諾和平的一部分收益得益于2009年發(fā)表于《糖尿病學》（Diabetologia）雜志上的一篇文章，研究報告指出來得時有可能和癌癥相關。不過這些研究結果，沒有最終定論。賽諾菲發(fā)表聲明，提出來得時導致惡性腫瘤的風險和中效胰島素并無差異。因此，發(fā)表在糖尿病雜志上的研究結果不會對來得時的銷售產生持續(xù)影響。

2.3 德谷胰島素獨特的給藥優(yōu)勢

新型、長效的Degludec作為強勁的競爭對手，最終對來得時產生比諾和平更大的挑戰(zhàn)。BEGIN和BOOST臨床試驗表明，即使Degludec每天給藥1次，間隔40h，仍能達到和來得時相當?shù)慕堤切Чegludec服用更方便，可在一天中的任何時間服用，而來得時必須在每天的相同時間服用。試驗結果還表明Degludec低血糖風險低，尤其是夜間低血糖風險低于來得時。Degludec每周3次給藥的有效性（試驗正在進行）可能顯著高于任何已上市的胰島素。分析專家認為其銷售額可達20億美元。該藥在2011年9月底向歐盟和美國當局申報，估計在2012年被批準上市。

諾和諾德還同時申報了DegludecPlus（德谷門冬雙胰島素，代號：NN-5401)。這種新型藥物是長效胰島素Degludec和廣泛使用的速效胰島素諾和銳的復方制劑，用于同時控制空腹和餐后血糖，而來得時不能和速效胰島素合用。雖然目前還沒有對來得時產生影響，但是隨著未來Degludec的上市，該特點可能會對來得時的銷售產生不利影響。

2.4 中效胰島素前景良好

中效胰島素的前景喜人，預計銷售額將從2010年的150.67億美元增長到2016年的234.33億美元，而且有至少7個重磅藥物特許經銷（見圖2）。雖然在發(fā)達市場被改良的胰島素類似物取代，人胰島素在發(fā)展中市場的增長，使其仍保持相當穩(wěn)固的地位。到2016年，來得時將持續(xù)引領胰島素類似物的市場。隨著患者人數(shù)增多，給藥裝置和給藥方案更便利，胰島素類似物的市場份額將大幅度增長。但從長遠來看，胰島素類似物的市場將隨著胰島素仿制藥的出現(xiàn)而發(fā)生相當大的改變。

圖2 各類胰島素產品的銷售額Figure 2 Sales of insulin products

2.5 胰島素生物仿制藥

許多領先的胰島素產品在未來5年內相繼失去專利保護。便宜的胰島素仿制藥是胰島素最大的長期威脅之一，可能會改變胰島素市場的布局。諾和諾德的諾和靈已經失去了專利保護，重磅藥物諾和銳與諾和平在2013年和2014年將相繼失去專利保護。禮來的優(yōu)泌林和優(yōu)泌樂從2013年起也將失去專利保護。2010年，占據(jù)糖尿病市場17%，胰島素市場31%份額的來得時在2015年也將失去專利保護。

由于仿制藥的研發(fā)和上市面臨一些挑戰(zhàn)，其威脅程度還不能確定。仿制藥不能直接替代原研藥，胰島素的結構復雜，治療窗窄。生產和制劑過程中的輕微改變都有可能嚴重影響其臨床療效。胰島素給藥劑量的準確性依賴于給藥裝置的質量，這也增加了胰島素給藥復雜性。注射器是最簡單的給藥裝置，也是最不準確的給藥裝置。因為給藥裝置是胰島素產品重要的利益增長點，胰島素仿制藥的廠家必須研發(fā)和生產患者喜愛、易于使用的給藥裝置。

預計研發(fā)和生產生物仿制藥的成本比小分子仿制藥的成本高50倍。CollinsStewart分析專家預測，一個胰島素仿制藥進入市場需要8年的時間，平均研發(fā)成本約在1～1.5億美元。由此，分析專家推測仿制藥的價格折扣會相對溫和，約為原研藥的25%～45%，這將削弱仿制藥的市場競爭力。仿制藥間的競爭不會太激烈，預計每個原研藥只有2～3個仿制藥。

2.6 歐盟立法完善，美國相對落后

由于政府部門意識到可以節(jié)約數(shù)十億美元的成本，對于生物仿制藥在重要市場的準入法規(guī)制定已經取得一定進展，但是申報途徑仍不確定。在歐盟，生物仿制藥廠家必須要證實該仿制藥與劑型，強度和給藥途徑相同的對照藥有同樣的質量，安全性和有效性。需要進行主要藥理活性和重復給藥毒性的臨床前研究（特別關注免疫原性）。歐盟要求提供至少一個給藥劑量的仿制藥和對照藥的交叉藥代動力學研究。最好在1型糖尿病患者中進行對照、雙盲、交叉的高血糖和正常血糖藥效學研究。不需要臨床有效性試驗，但需要進行臨床安全性研究。需要評價超過12個月的免疫原性研究，其中至少包括6個月的對照研究。必須進行長期使用臨床免疫原性藥物警戒試驗。歐盟還強調廠家必須證實給藥裝置和藥物兼容性好。

FDA預計在2011年底發(fā)布相關指導原則，監(jiān)管部分最初的申明和歐盟指導原則類似，都強調產品的特性。

2.7 生物仿制藥營銷將是一大挑戰(zhàn)

如果生物仿制藥申請上市成功，那么銷售就是它面臨的另一問題。最終，決定將原研產品替換為仿制藥的醫(yī)療保健專業(yè)人員和醫(yī)生可能不愿意棄用原研產品。價格的降低還不足以說服醫(yī)生更換藥品。處方藥劑師AnthonyGrasso博士，以及英國國家公共衛(wèi)生服務部（NHS）基層基金信托會的QIPP（質量、創(chuàng)新、生產力和預防）負責人均表示，醫(yī)生比較關心的是缺乏生物等效性數(shù)據(jù)和用藥經驗。

醫(yī)療保健專業(yè)人員在尋找生產和蛋白質量一致、供給可靠、臨床療效顯著、安全耐受性好的生物仿制藥產品。但解決這一問題所需耗費的巨額資金和市場營銷問題，使得那些沒有專業(yè)技術人員，也沒有與大型制藥公司合作的小型生物技術公司將逐步被淘汰。

2.8 輝瑞在胰島素仿制藥市場舉足輕重

輝瑞公司在2010年和印度Biocon公司合作，成為進軍胰島素仿制藥市場的第一個大型制藥公司。輝瑞公司計劃于2012年在歐洲，2015年在美國上市。然而分析專家認為這個計劃過于樂觀。他們預測生物制劑至少在未來的四五年內仍是品牌商業(yè)。斯坦福伯恩斯坦投資公司(SanfordBernstein)強調輝瑞將發(fā)現(xiàn)在諾和諾德占主導地位的市場其很難得到一席之地。除此之外，輝瑞在生物制劑方面的實力也相對落后。

最終，美國2010年頒布的新法規(guī)明確了在仿制藥可以銷售之前，品牌生物制劑有12年的市場排他性的專利保護期。一些分析專家猜測，除了生產胰島素仿制藥外，制藥公司可能更進一步改變現(xiàn)有的胰島素分子結構，從而改善其療效和安全性。最終，將這個新的化學分子作為一個新的藥物提交給FDA。這樣的做法確保了另一個12年的保護期，而且比生產仿制藥更有盈利空間。

3 傳統(tǒng)口服降糖藥

口服降糖藥被仿制了許多年，二甲雙胍和磺脲類仿制藥已經被廣泛使用。因為降糖效果明顯，價格低廉，二甲雙胍仍是2型糖尿病的一線用藥。雖然二甲雙胍可能引起胃腸道不良反應，部分患者有乳酸中毒風險，但是通常其耐受性較好，幾乎沒有不良反應?；请孱愃幬镆矎V泛使用，但是磺脲類比其他口服降糖藥更易引起體質量增加，增加低血糖風險。

雖然，二甲雙胍和磺脲類藥物使用廣泛。但是，這些藥物固有的缺陷，不斷增加的患者人數(shù)，疾病進展需要聯(lián)合用藥，這些都給其他藥物留下一定發(fā)展空間?？诜堤撬幙煞譃橐韵聨最悾害?糖苷酶抑制劑，磺脲類，噻唑烷二酮類藥物和新型酚類DPP-4抑制劑，還有在研的葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑。然而，近幾年，安全問題越來越成為這些藥物是否能成功上市的主要障礙。停產和嚴格的管理法規(guī)給制藥公司研發(fā)新藥并推入市場帶來巨大的挑戰(zhàn)。

3.1 文迪雅銷售下降

葛蘭素史克公司的噻唑烷二酮類降糖藥文迪雅銷量明顯下降。文迪雅于1999年在美國上市后迅速占領市場，2006年達到高峰，銷售額為30.32億美元。但在2007年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Medical Journal）的一篇META分析發(fā)現(xiàn)文迪雅和心血管疾病風險增加相關。其后，文迪雅的銷售額便一落千丈。2009年發(fā)表的回顧性研究結果證實文迪雅引發(fā)心衰的風險是二甲雙胍和磺脲類降糖藥的2倍。這使得FDA要求噻唑烷二酮類降糖藥生產廠家在藥物說明書上添加引發(fā)充血性心力衰竭風險增加的黑框警告，導致文迪雅銷量下降。到2010年9月，一篇綜述表明文迪雅的獲益小于其帶來的風險，所以EMA決定讓其撤市。FDA仍允許文迪雅上市，但是限制了其應用范圍，只有之前服用文迪雅，或者服用其他藥物都不能很好控制血糖的患者，在進行嚴格的風險評估和降低計劃（REMS）程序后才可以繼續(xù)使用文迪雅。

3.2 艾可拓引發(fā)膀胱癌

最初，武田制藥的噻唑烷二酮類降糖藥艾可拓是文迪雅夭折之后的主要受益者。Nissen發(fā)表在美國醫(yī)學協(xié)會雜志上的文章表明，和對照組相比，艾可拓能顯著降低心臟病，腦卒中和死亡的風險，但艾可拓還是被自身的安全性所困擾。前瞻性的研究結果表明，艾可拓和骨折的發(fā)生率增加相關。德克薩斯州健康科學院在2009年發(fā)表的文章中證實艾可拓使骨折的風險增加43%。最近還發(fā)現(xiàn)艾可拓和膀胱癌有一定聯(lián)系，導致其在一些國家和地區(qū)撤市，其中包括法國和德國。在2011年，歐盟和美國監(jiān)管部門證實高暴露水平或高累積藥量的艾可拓和膀胱癌風險增加相關。但也聲明含艾可拓的藥物仍是某些患者的可選用藥。雖然，監(jiān)管部門仍讓艾可拓繼續(xù)銷售，分析專家預測艾可拓的轟動將無法再現(xiàn)。從2011年開始，艾可拓在主要市場失去專利保護，這是對艾可拓的又一重創(chuàng)。到2016年，預計銷售額將從2010年預測的最高銷售額超過44.3億美元下降至1.548億美元（見圖3）。

圖3 艾可拓和文迪雅的銷售額Figure 3 Actos and Avandia drug revenue

3.3 監(jiān)管當局對批準新藥上市慎之又慎

艾可拓和文迪雅上市后的經驗使得監(jiān)管環(huán)境更為嚴厲?；颊呱鏁r間更長，需要口服降糖藥長達數(shù)十年，新藥的長期安全性更需要詳細考察。相應地，2008年FDA發(fā)布了新的指導原則。這使得新藥的研發(fā)成本，研發(fā)周期和上市后再評價項目都顯著增加。公司需要成立獨立的臨床試驗委員會，評價與心血管疾病相關的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。試驗設計需要滿足META分析的要求，并特別關注心血管風險。需要評價至少2年的心血管風險，評價周期顯著長于此前的3～6個月。另外，如果風險-獲益比結果支持上市，但是預銷售數(shù)據(jù)顯示心血管的風險比在1.3～1.8之間，則必須要進行上市后安全性再評價。新的指導原則有著非常嚴格的要求，直接導致許多有潛力的創(chuàng)新藥物都推遲上市。

3.4 新研究結果發(fā)布后阿格列汀方可獲準上市

新型DDP-4抑制劑阿格列?。╝logliptin）在2008年就已滿足FDA新藥上市的要求。但是直到2009年3月，F(xiàn)DA告知武田制藥，根據(jù)新的指導原則，阿格列汀需要額外補充心血管安全試驗后才可上市。同年，歷時2年的安全性評價試驗啟動。直到2011年7月，武田制藥重新遞交了新藥申請，提供了包括在2型糖尿病合并急性冠狀動脈綜合癥患者中進行的EXAMINE臨床試驗的中期試驗結果數(shù)據(jù)。根據(jù)2012年4月PDUFA結果，武田制藥計劃同年在美國上市。同時，公司希望在2012年申請在歐盟上市，并期望額外的安全性評價結果可以為該藥爭取更大的成功的機會。

隨著轟動性的藥物艾可拓的落幕，阿格列汀的成功對武田制藥的未來至關重要。它的推遲上市使得競爭對手有2年的時間可以開發(fā)新產品。武田制藥可能已經發(fā)現(xiàn)了難以彌補這一缺憾。然而，近幾個月來，競爭藥物如DDP-4抑制劑和GLP-1類似物也面臨著同樣的安全性問題。

3.5 DDP-4抑制劑捷諾維引發(fā)胰腺炎

默克公司的創(chuàng)新藥物捷諾維（西他列?。┦荄DP-4抑制劑類藥物，也遇到相同的安全性評價問題。作為DDP-4抑制劑類的第一個藥物，西他列汀一經上市便迅速占領市場。這歸功于其療效持久，和磺脲類降糖效果類似而低血糖風險顯著降低。和二甲雙胍相比，該藥的胃腸道耐受性較好。同時臨床前實驗結果表明該藥能維持β細胞的功能。然而，上市后調查發(fā)現(xiàn)，該藥會引起重度過敏和超敏反應，包括報道的史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome）。其他上市后評估報告顯示急性胰腺炎，包括致死性和非致死性的出血，壞死胰腺炎，致使默克公司在2009年更新了西他列汀的處方信息。

新型DDP-4抑制劑，佳維樂（維格列汀，諾華）的安全性問題引起了監(jiān)管機構的極大關注。諾華已獲準在歐盟上市，但不準備在美國申請上市?？紤]到維格列汀會引起猴的皮膚壞死性損傷，人體水腫和肝毒性，再加上需一天2次服用，這些都限制了它的發(fā)展。

除了安全性問題以外，市場的擴大，疾病的進展，聯(lián)合用藥等新的治療選擇，都限制了這類藥物的成功。預計少數(shù)幾個新型DDP-4抑制劑會有所突破，雖然他們在結構上差別不大。分析專家預測，DDP-4抑制劑替代噻唑烷二酮類（TZD）和二甲雙胍聯(lián)合使用效果可能更好，因為它們引起低血糖的風險較小。到2016年，該藥的銷售額能達到114.49億美元，這意味著將近四分之一的糖尿病市場將被這種相對較新的獨特藥物占領（見圖4）。

圖4 DDP-4抑制劑的銷售額Figure 4 Sales of DPP-4 inhibitors

4 GLP-1激動劑GLP-1激動劑有減輕體質量，延緩2型糖尿病進展的優(yōu)勢，是DPP-4抑制劑最有力的競爭者。雖然，這些藥物需要靜脈注射給藥，但是由于給藥裝置改善，給藥頻率減少，服用這類藥物的患者也很多。和DPP-4抑制劑類似的是，有證據(jù)表明GLP-1激動劑可能有保護和改善β細胞功能的作用。根據(jù)ThomsonReutersCortellis的資料推斷，在未來五年，擁有特許經營權的這類藥物銷售額將有大幅度增加（見圖5）。

圖5 GLP-1類似物的銷售額Figure 5 Sales of GLP-1 analogs

目前為止，這類新藥中最成功的是諾和力，這是諾和諾德研發(fā)的每天給藥1次的新型藥物。該藥物在美國上市時要求進行嚴格的REMS程序，以及上市后監(jiān)查包括心血管事件和腫瘤發(fā)生率的數(shù)據(jù)。歷時兩年多的LEAD試驗顯示該藥能顯著減輕患者體質量，在該優(yōu)勢的支撐下，諾和力已經超越了該類藥物中第一個上市的百泌達（艾塞那肽，禮來和Amylin制藥公司）。與諾和力相比，百泌達需要每天給藥2次，且易導致較高比例的惡心發(fā)生率（40%vs 15%～25%）。

4.1 GLP-1類似物面臨的問題——胰腺炎和甲狀腺癌

預計到2016年諾和力的利潤將達到24.64億美元，達到重磅炸彈級藥物的水平，但GLP-1類似物仍然受安全性問題的困擾。幾乎所有藥物都能引起一定程度上的惡心以及與藥物相關的嚴重不良反應。百泌達銷售的增長因其上市后報告的引發(fā)胰腺炎而受到影響，同樣的DPP-4抑制劑領軍藥物捷諾維也是如此。諾和力的藥品說明書中也提到了胰腺炎風險的問題，這提示藥物引發(fā)的胰腺炎是這類藥物的共同問題。諾和力和百泌達還與甲狀腺癌的發(fā)生有關。諾和力的說明書中有專門的黑框警告其甲狀腺癌風險，由此在2009年11月，F(xiàn)DA要求禮來和Amylin制藥公司進行百泌達，二甲雙胍和格列本脲引發(fā)甲狀腺和胰腺癌風險差異的流行病學研究。Bydureon，禮來公司第3代長效艾塞那肽制劑，在臨床前研究結果表明增加甲狀腺癌風險，這意味著一旦上市，也將有諾和力的黑框警告。調查顯示甲狀腺癌也可能是GLP-1類似物引起的不良作用。

4.2 Bydureon需完成心血管風險評估方可獲準在美國上市

由于Bydureon每周給藥1次的優(yōu)勢，已經打上了引領特許經營藥物領先者的標簽，但是也存在與DPP-4抑制劑一樣的問題，即心血管安全問題而耽誤了其完成上市申請的步伐。在2009年年初，公司申明其已經按照FDA的指南規(guī)定的原則評價了Bydureon的心血管風險。然而，F(xiàn)DA考慮到QTc間期延長和心律不齊的潛在風險，要求禮來和Amylin制藥公司進行額外的試驗。QT試驗已結束，Bydureon在歐盟已批準上市。2011年Bydureon再次向FDA提交申請，2012年1月在美國上市。由于上市時間推后減弱了該藥對諾和力的競爭力。雖然，Bydureon每周給藥1次的特點使其成為一個備受關注的重頭藥物，但預測其銷量到2016年只能占據(jù)GLP-1類似物市場的第2位（見圖6）。

圖6 GLP-1類似物與諾和力的銷售額比較Figure 6 Sales of GLP-1 analogs versus Victoza

5 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑

最有前景的口服降糖藥是SGLT-2抑制劑，靶向作用于腎臟SGLT-2載體。這類藥物也遇到了監(jiān)管的絆腳石。達格列凈（dapagliflozin）是這類藥物中有望最先上市的藥物。它有中等強度的降血糖和降低體質量作用。但是在2010年向美國和歐盟遞交申請的時候，F(xiàn)DA內分泌和代謝藥物咨詢委員會因其安全性問題投票拒絕其上市。委員們相當重視其引起的膀胱感染增加，老年人骨安全性和有效性問題，腎臟問題。主要關注達格列凈誘發(fā)的肝損傷潛在風險，同時觀察到達格列凈組的患者患乳腺癌（達格列凈組vs 對照組，0.4%vs 0.09%）和膀胱癌（達格列凈組vs 對照組，0.3%vs 0.05%）的比例增加。百時美施貴寶公司（BMS）和阿斯利康申明，當納入所有類型癌癥比例后，達格列凈并不增加乳腺癌和膀胱癌的風險，這些癌癥確診的比例和開始試驗時相近，和達格列凈不太相關。

在提交用以解決安全性問題的Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)后，達格列凈于2012年1月2日接受審核。阿斯利康和百時美施貴寶公司面臨著選擇，一是增加額外的臨床試驗，這將使產品延遲幾年上市，或者FDA授權其進行上市后監(jiān)管研究。分析專家預測這些不確定因素大大影響這類藥物的前景。然而，支持者認為SGLT-2抑制劑類藥物將是現(xiàn)有治療選擇的有效補充。因為這類藥物是以胰島素非依賴性途徑發(fā)揮降糖作用，預示著這類藥物很容易和其他藥物合用。到2016年，預計第一個藥物上市4年后，對于特許經營總收入可達到14.13億美元（見圖7）。

圖7 SGLT-2抑制劑的銷售額Figure 7 Sales of SGLT-2 inhibitors

6 結論

2型糖尿病全球流行病學研究發(fā)現(xiàn)，更早和更多的聯(lián)合使用抗糖尿病產品，推動了這個市場收入大規(guī)模的激增。預計全球范圍內的糖尿病人群將激增，中期預測預示這種情形將持續(xù)增長好幾年，注冊的重磅治療藥物創(chuàng)造的收入將很可觀。

然而，這個行業(yè)仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。高調推出的的糖尿病產品的安全性問題使得監(jiān)管部門對已有藥物和創(chuàng)新藥物的監(jiān)管更為嚴格。在未來產品申請上市需要進行更多的臨床試驗研究，上市后再評價和監(jiān)查可能成為常規(guī)甚至是必須的要求。監(jiān)管環(huán)境的挑戰(zhàn)使創(chuàng)新面臨一些障礙。進入市場的產品可能更少，有潛力的產品也因為要完成必須的安全性研究而推遲幾年上市。

糖尿病市場面臨的長遠挑戰(zhàn)將來自于仿制藥的競爭。新的生物仿制藥法規(guī)將推動胰島素仿制藥對原研藥的競爭，使其成為糖尿病市場收入的大軍。像諾和諾德、禮來、賽諾菲公司的一些領先的胰島素產品在未來幾年內將失去專利保護。接下來上市的生物仿制藥可能會改寫未來十年胰島素市場的藍圖。

第二部分：市場運營

7 聚焦并購案例

ThomsonReutersCortellis數(shù)據(jù)表明，在20世紀80年代后期，共促成了880項與糖尿病相關的交易。第2部分總結了一批重磅糖尿病藥物和極具潛力藥物的轉讓概況。其他值得關注的高成交額交易也會在這部分中進行總結，以便讀者對糖尿病藥物市場有更清楚的認識。

7.1 胰島素重磅產品轉讓情況

通過研究胰島素產品中的重磅產品或預期重磅產品的交易環(huán)境后可發(fā)現(xiàn)，似乎相關的轉讓情況并不多。沒有藥品開發(fā)或商業(yè)合作方面的交易，少數(shù)簽訂的幾筆交易也主要是側重于技術許可或是產品推廣。

糖尿病治療藥物的巨頭諾和諾德——諾和靈、諾和銳、Degludec、諾和平和DegludecPlus的研發(fā)者，似乎只有一項交易和胰島素產品有關。在2004年11月，諾和諾德同位于美國和波多黎各的美敦力公司簽訂了一項合同，共同開發(fā)預填充胰島素裝置，包含諾和諾德的NovoLog/NovoRapid，并使用美敦力的外部胰島素泵Paradigm。此協(xié)議的財務數(shù)據(jù)并未披露。

賽諾菲——Insuman、Apidra和2010年銷量最高的重磅藥物來得時的研發(fā)公司，促成了一些與技術和專利相關的交易。為了解決諾和諾德于2000年4月提出的關于賽諾菲的產品侵害了諾和諾德的2個專利的訴訟，諾和諾德于2001年1月授予賽諾菲來得時的獨占權。和這些專利相關的訴訟都得到解決，同時諾和諾德收到這一年的預付款。賽諾菲在2008年4月和Ypsomed達成了供應和生產方面的協(xié)議，應用Ypsomed先進的注射筆技術，用于來得時、Apidra和其他胰島素產品的給藥。此協(xié)議的財務數(shù)據(jù)并未披露。

禮來公司分別和Lupin和勃林格曼海姆（Boehringer Mannheim）公司簽訂了與優(yōu)泌林和優(yōu)泌樂產品相關的合作協(xié)議。最近的協(xié)議是在2011年7月同Lupin簽訂的協(xié)議，關于推廣和銷售禮來在印度的優(yōu)泌林產品，包括在印度和尼泊爾推廣優(yōu)泌林NPH、優(yōu)泌林R、優(yōu)泌林30/70、優(yōu)泌林50/50和HumapenErgoⅡ系統(tǒng)。禮來和勃林格曼海姆在1995年12月簽訂的協(xié)議包括世界范圍內糖尿病管理項目的市場銷售，包括禮來的優(yōu)泌樂和勃林格曼海姆的血糖監(jiān)測儀。此協(xié)議的財務數(shù)據(jù)并未披露。

MannKind于2008年2月簽署了一項協(xié)議，在其吸入式胰島素產品Afrezza的Ⅲ期臨床試驗中應用Emisphere技術公司的二酮哌嗪技術。整個交易價值250萬美元，包括150萬美元的預付款和100萬美元的里程碑付款。在2009年5月，由于美國FDA同意了MannKind的新藥申請，Emisphere收到了50萬美元的里程碑付款。在2008年12月，MannKind還得到了一項在2009年3月31日前有效的選擇權，即將SemBioSys獨家的通過植物生產的重組人胰島素優(yōu)先用于Afrezza項目。SemBioSys將收入250萬美元，包括MannKind以每股0.83美元購買了240萬股的股權投資。在2009年1月，SemBioSys從MannKind收到250萬美元作為協(xié)議的一部分，以及SemBioSys的240萬股份。2010年2月，MannKind報告稱，他們正在同潛在的合作商討論Afrezza的合作事宜。胰島素產品相關協(xié)議如表2所示。

表2 胰島素產品相關協(xié)議總結Table 2 Summary of agreements for insulin products

7.2 輝瑞的全球戰(zhàn)略意在獲得Biocon公司胰島素生物仿制藥產品的商業(yè)化運作權

2010年10月，即輝瑞公司將DPP-4抑制劑戈格列汀撤市的同年，其簽訂了一項可能至少價值3.5億美元的協(xié)議，保證輝瑞在全球范圍內享有Biocon胰島素和胰島素類似物生物仿制藥的獨家商業(yè)化運作權。其中涉及到的胰島素類似物包括重組人胰島素、甘精胰島素、門冬胰島素和賴脯胰島素。輝瑞在德國、印度和馬來西亞與Biocon已有的授權商共享特權，主要在發(fā)展中國家。Biocon保留對產品的所有的發(fā)展和監(jiān)管權。根據(jù)協(xié)議融資部分的細則，Biocon將收到2億美元的預付款，同時將收到高達1.5億美元的發(fā)展和監(jiān)管里程碑付款，同時還有和輝瑞產品全球銷售額相關的款項。

7.3 值得關注的DPP-4抑制劑已確立的合作協(xié)議

默克公司的西他列汀正在進行和健康投資相關的商業(yè)化活動。在2004年11月相互特許的安排下，Ono制藥公司從默克公司獲得止吐藥止敏吐（Emend）在日本的獨家開發(fā)權和商業(yè)化運作權，以及捷諾維（Januvia）在日本的合作銷售權；Ono制藥授予默克公司注射用arundicacid的全球開發(fā)權。默克同意付給Ono制藥公司啟動資金、里程碑付款以及arundicacid基于銷售凈額的特許權使用費。其他相互特許的財務細節(jié)并未披露。

在西班牙，AlmirallProdesfarma在2008年11月獲得了捷諾維的銷售權，然后在2009年推出了新型降糖藥Janumet，它是西列他汀和口服降糖藥二甲雙胍的復方片劑。具體的財務細節(jié)并未披露。在韓國，Daewoong制藥公司于2008年7月和默克公司達成研發(fā)協(xié)議，共同推廣捷諾維和默克公司的骨質疏松治療藥物福美加（FosamaxPlus，阿侖膦酸鈉維生素D3片）。我國的先聲藥業(yè)在2011年7月和默克公司簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立合資公司，旨在加快中國地區(qū)心血管疾病和代謝性疾病的先進治療手段的推進。該協(xié)議覆蓋了2個公司的眾多藥物，包括捷諾維。具體財務細節(jié)并未披露，并購交易尚處于保密階段。

同默克和Almirall公司針對Janumet的交易一樣，默克公司在2009年7月從Depomed公司獲得某些和二甲雙胍緩釋制劑技術相關的專利的非獨家特許權，期望用于開發(fā)固定劑量的聯(lián)合用藥劑型。Depomed將得到預付款1000萬美元，以及里程碑付款和特許權使用費。在2010年11月，默克公司按照合約付給Depomed公司250萬美元的里程碑付款。

2003年11月，PPDDiscovery和Syrrx達成共同開發(fā)DPP-4抑制劑的協(xié)議，包括阿格列汀。Syrrx公司收到2500萬可兌換的股權投資，并可獲得里程碑付款。PPD主要負責Ⅱb期試驗的大部分資金，此后的研發(fā)開支和利潤兩家公司平均分配。在2005年3月收購Syrrx公司（成為TakedaSanDiego）后，武田制藥公司在同年7月獲得DPP-4抑制劑的特許權。PPD同意在美國和歐盟進行Ⅱ期和Ⅲ期試驗開發(fā)，大約有1500萬美元的預付款，以及里程碑付款和特許權使用費。到2008年1月，據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示PPD將分別收到高達7050萬美元研發(fā)相關的里程碑付款以及3300萬美元的銷售相關的里程碑付款；并且該公司已收到1500萬美元的阿格列?、笃谂R床試驗里程碑付款。2008年2月，因FDA同意降糖藥的新藥申請又使得PPD得到額外的1500萬美元里程碑付款。2008年9月，另有300萬美元的里程碑付款來源于武田制藥的這個品種的新藥申請在日本通過。2010年6月，PPD和Furiex制藥公司合作開發(fā)該藥。據(jù)報道，只要美國FDA同意批準阿格列汀的申請，F(xiàn)uriex將收到2500萬美元的里程碑付款和特許權使用費。那時，該藥在日本的銷售已經促使Furiex從武田制藥得到特許權使用費。

諾華的佳維樂擁有大量的推廣和市場并購交易，包括于2010年11月和賽諾菲簽訂的在日本的合作促銷協(xié)議。UCB在2009年8月簽訂了一批降血壓藥物和降糖藥在德國的共同銷售協(xié)議，這其中包括佳維樂。韓國韓社制藥公司在2008年3月簽訂了一個關于佳維樂在韓國市場共同推廣的協(xié)議。上述所有協(xié)議的具體財務細節(jié)并未披露。

百時美施貴寶的DPP-4抑制劑Onglyza在日本已經轉讓給大冢制藥，所有其他地區(qū)轉讓給了阿斯利康。大冢制藥在2006年12月以未知金額的預付款、里程碑付款和基于銷售額的支付款為交換，獲得該產品在日本的獨家研發(fā)和銷售權。百時美施貴寶保留了在日本的共同推廣權利。2007年1月，阿斯利康得到Onglyza和SGLT-2抑制劑達格列凈在除日本以外所有地區(qū)的推廣權，該交易價值高達13.5億美元。表3總結了與DPP-4抑制劑相關的協(xié)議。

表3 DPP-4抑制劑相關的并購協(xié)議Table 3 Summary of agreements for DPP-4 inhibitors

7.4 阿斯利康以13.5億美元的交易獲得百時美施貴寶的DPP-4抑制劑Onglyza和SGLT-2抑制劑達格列凈的開發(fā)權

糖尿病治療領域最大的交易之一是2007年1月阿斯利康同百時美施貴寶進行的開發(fā)DPP-4抑制劑Onglyza和SGLT-2抑制劑達格列凈的交易。阿斯利康得到了這2個治療2型糖尿病的藥物的全世界范圍內（除日本以外）的開發(fā)權和商業(yè)化運作權，價值高達13.5億美元。根據(jù)協(xié)議條款，百時美施貴寶將收到1億美元的預付款，6.5億美元的開發(fā)和監(jiān)管里程碑付款，同時每個藥品還有3億美元的銷售里程碑付款。百時美施貴寶負責產品生產，阿斯利康提供2年的資金支持。進一步的開發(fā)和商業(yè)化成本由兩家公司均攤，同時有開發(fā)其他產品的選擇。至2007年12月，兩家公司共同開發(fā)了KombiglyzeXR，即沙格列汀和二甲雙胍固定劑量的復方制劑。2008年12月，這個協(xié)議擴展到包括日本地區(qū)的達格列凈。阿斯利康獨家負責達格列凈在日本的開發(fā)和監(jiān)管活動成本。同時，銷售成本和利潤兩家公司平分。

7.5 GLP-1激動劑諾和力的轉讓概況

諾和諾德的重磅GLP-1激動劑——諾和力最先由麻省總醫(yī)院開發(fā)。在1988年，Scios獨家注冊了GLP-1激動劑的的使用權，并以未披露的金額從醫(yī)院購買了專利。同年后期，Scios將GLP-1技術的獨家專利權轉讓給了輝瑞，于是輝瑞在支付了特許權使用費的許可下，獲得了任意產品在全球范圍內的獨家商業(yè)化運作權。該協(xié)議在1994年4月經過調整，修訂了與專利付費、生產和銷售相關的條款。然而，在1996年5月，輝瑞終止了其專利，諾和諾德得到相關技術專利。

1996年9月，諾和諾德從Scios購得一系列GLP-1激動劑（包括諾和力）的專利、知識產權和技術工藝。根據(jù)協(xié)議的條款，Scios將收到預付款、里程碑付款和特許權使用費。

1996年8月，TheraTech正在開發(fā)一種GLP-1的口服透黏膜（transmucosal）制劑，隨后和Scios達成了協(xié)議。然而，在沃森實驗室公司（WatsonLaboratories）收購TheraTech之后，自1999年至今還沒有該制劑的最新研發(fā)進展報道。諾和力相關的并購協(xié)議如表4所示。

表4 諾和力相關的并購協(xié)議Table 4 Summary of agreements for Victoza

7.6 Amilin 和禮來關于艾塞那肽GLP-1激動劑百泌達和Bydureon的協(xié)議

艾塞那肽最初是JohnEng在1996年10月從希拉毒蜥（Gilamonsterlizard）的毒液中發(fā)現(xiàn)的。Amylin公司從JohnEng手中購得艾塞那肽的獨家專利權。隨后，在2002年9月，Amylin公司和禮來進行全球范圍的合作，共同進行該化合物用于治療2型糖尿病的研發(fā)和商業(yè)化運作。Amylin將收到至少8000萬美元的不可退款的資金。若是研發(fā)取得顯著進展（包括長效緩釋劑型），資金支持將上升至8500萬美元。如果將來該化合物能商業(yè)化，金額可能達到1.3億美元。禮來還將購買Amylin價值3000萬美元的普通股。由于完成了Ⅲ期臨床試驗，Amylin在2003年12月收到3500萬美元的里程碑付款。禮來放棄將付款轉換為Amylin普通股的權利。一項在2型糖尿病患者中進行、旨在比較百泌達和賽諾菲的甘精胰島素的實驗獲得陽性結果后，Amylin在2004年7月收到500萬里程碑付款。由于分別在歐盟和日本成功上市，Amylin分別在2007年7月和2011年12月收到1500萬美元和1000萬美元的里程碑付款。

這幾家公司在2008年10月還簽訂了百泌達控釋制劑——Bydureon的補充協(xié)議。禮來將總共花費1.25億美元用于支付Amylin在美國銷售的預付款和在美國以外地區(qū)的銷售成本。禮來公司還將提供給Amylin公司1.65億美元的信用額度，并對其總部設在美國俄亥俄州的西切斯特工廠的投資（據(jù)報道超過5億美元）報銷。由于Bydureon于2011年7月在歐盟成功上市，至同年9月Amylin已收到了禮來支付的1500萬美元的里程碑付款。

然而，在2011年11月，公司發(fā)布消息，為了解決各方之間的未決訴訟，他們將終止百泌達和Bydureon的協(xié)議。2011年5月Amylin在美國對禮來公司提起訴訟，宣稱禮來公司同勃林格殷格翰公司簽訂的競爭產品Tradjenta的商業(yè)化運作協(xié)議違反了他們之間的一系列協(xié)議。與此同時，Amylin也在尋找對禮來公司初步的和永久性的禁令，主要是禁止禮來公司使用同樣的銷售力量去推廣這2個藥物。禮來公司駁回了指控，并打算捍衛(wèi)自己的地位。

2011年11月30日，禮來公司同意歸還Amylin公司這2個藥物在美國的專利，并在2013年結束前保留繼續(xù)銷售的權利。Amylin同意一次性付清禮來公司2.5億美元的預付款，還有艾塞那肽全球銷售凈利潤15%的利潤分成。至此，Amylin一共要付給禮來公司12億美元。此外，一旦FDA同意只需每月給藥1次的艾塞那肽混懸劑上市，Amylin還將支付給禮來1.5億美元的里程碑付款。

7.7 勃林格殷格翰和禮來的全世界糖尿病聯(lián)盟，并購交易規(guī)模高達數(shù)十億

2011年1月，為了開發(fā)和商業(yè)化運作一些降糖藥（包括勃林格殷格翰的DPP-4抑制劑Tradjenta和SGLT-2抑制劑empagliflozin以及禮來的胰島素類似物LY-2605541和LY-2963016），勃林格殷格翰和禮來簽訂了一項價值20億美元的交叉特許協(xié)議。該協(xié)議的其中一項是共同開發(fā)和銷售禮來公司用于治療慢性腎病（包括糖尿病腎?。┑腶nti-TGF-betamAb。勃林格殷格翰收到一次性支付的3億歐元（約4.08億美元）的啟動資金。一旦藥物獲得許可，將有資格獲得總計達6.25億歐元（約8.5億美元）的里程碑付款。如果禮來公司的胰島素類似物研發(fā)取得重大進展，禮來公司將得到總計達6.5億美元的里程碑付款。如果勃林格殷格翰決定將禮來公司的抗TGF-β單克隆抗體推入Ⅲ期臨床，禮來公司可以得到5.25億里程碑付款。合作團隊將一起承擔開發(fā)和商業(yè)化運作的成本，共享產品在成功獲得監(jiān)管部門的批準后所得的總利潤。這些公司將有資格得到基于每家公司對于產品銷售的貢獻而分配的潛在的盈利。

8 結論

顯然，諾和諾德在重磅藥物的開發(fā)和許可以及重大疾病的治療中起到了非常重要的作用。2010年僅其胰島素產品的銷售額就高達68.51億美元，該公司憑借產品的銷售額成為胰島素市場的領跑者。該公司還開發(fā)了Degludec和“重磅炸彈”藥物GLP-1激動劑諾和力。其他巨頭企業(yè)包括賽諾菲，其主打產品包括來得時，一個在2010年引領胰島素銷量的產品；禮來制藥，開發(fā)了“重磅炸彈”藥物優(yōu)泌林和優(yōu)泌樂，也重新開發(fā)了GLP-1激動劑百泌達和Bydureon，其權利回歸到原研機構Amylin作為訴訟解決辦法的一部分；百時美施貴寶的競爭產品包括Onglyza、達格列凈、Tradjenta和empagliflozin，它們與湯森路透Cortellis糖尿病治療產品交易榜上的前兩名均有關聯(lián)，這2項并購的交易額均遠遠超過10億美元。

顯而易見，轉讓交易僅限于最受關注的胰島素產品。然而，由于一些有潛力的DPP-4抑制劑和GLP-1激動劑產品的存在，交易呈現(xiàn)出相當不同的狀態(tài)。當中的許多產品與開發(fā)和商業(yè)化運作交易相關。此外，在湯森路透Cortellis上的交易包括很多和糖尿病治療相關的價值至少5億美元的協(xié)議，這表明了該治療領域的價值以及投資和發(fā)展的機遇。

翻譯：南京市鼓樓醫(yī)院藥學部肖青青

中國藥科大學楊臻崢

Spotlight on Antidiabetic Drugs

Thomson Reuters

The diabetes market is currently one of the biggest value and fastest growing in the pharma industry, fueled by the vast number of patients needing pharmaceutical intervention to control their disease. Since the discovery of insulin, the industry has developed a raft of multibillion dollar-selling drugs to treat the disease. The future explosion in patient number predicted by the World Health Organization (WHO), as the global population leads a more sedentary lifestyle, offers ample opportunity for the development of new blockbuster antidiabetic agents. Driven by these newproducts,aswellasentrenchedinsulinanalogs,thevalueofthemarketisforecasttoalmostdoubleinthenextfveyears.Thisreviewlooksatcurrent market dynamics and the effect that an increasingly hostile regulatory environment is having on product development. While novel drugs face increased scrutiny by the national regulatory agencies, legislation allowing the development of insulin biosimilars is just around the corner and may shape the diabetes market beyond recognition in the long term. In this review,we discuss the key challenges in bringing insulin generics to the market, and evaluate the magnitude of the threat.

diabetes; new drug research and development; deal; insulin; oral antidiabetics; GLP-1 agonist; SGLT-2 inhibitor

R977.15

A

1001-5094(2014)09-0686-13