腋臭發(fā)病機(jī)制及相關(guān)影響因素研究進(jìn)展

朱喆辰綜述，章宏偉審校

0 引 言

腋臭是人類(lèi)腋部產(chǎn)生的特殊異味，俗稱(chēng)狐臭或體味，主要與大汗腺的分泌活動(dòng)相關(guān)［1］。哺乳動(dòng)物大汗腺所分泌的氣味在群居生活、性行動(dòng)中是一種重要的“信息素”;牛、馬的大汗腺在高溫條件下可幫助散熱;肛囊的大汗腺分泌的臭味液體是強(qiáng)有力的御敵武器。人類(lèi)在進(jìn)化過(guò)程中對(duì)大汗腺功能的依靠逐漸減弱，大汗腺隨之退化，但在腋部、會(huì)陰、乳暈仍有分布，以腋部最為豐富，其分泌物被細(xì)菌分解后產(chǎn)生特殊的辛辣刺鼻的氣味，達(dá)到或超過(guò)人的嗅覺(jué)閾值，引起不悅的嗅覺(jué)體驗(yàn)。腋臭是人類(lèi)進(jìn)化不完全的產(chǎn)物，不同人種存在進(jìn)化過(guò)程的不同，大汗腺的發(fā)達(dá)程度在不同種族也具有差異［2］。我國(guó)的腋臭發(fā)病率約為4%～8%。國(guó)外尚無(wú)關(guān)于腋臭流行情況的相關(guān)報(bào)道。腋臭可影響日常生活和人際交往，給患者帶來(lái)心理負(fù)擔(dān)。

目前臨床治療腋臭的策略是阻斷氣味的產(chǎn)生過(guò)程，包括手術(shù)及非手術(shù)療法。大汗腺切除手術(shù)可去除全部或大部分大汗腺，從源頭上消滅產(chǎn)生異味的組織。雖然手術(shù)方法不斷改良，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后傷口處理復(fù)雜，存在局部皮膚壞死、瘢痕，腋臭復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)。交感神經(jīng)切斷術(shù)可治療局部多汗癥［3］，但對(duì)腋臭是否有效尚不明確。常用的非手術(shù)方法包括:氣味中和劑治療，適用于輕癥患者，治標(biāo)不治本;注射治療，主要是將硬化劑等注射到腋窩皮下，因并發(fā)癥多現(xiàn)已很少采用。Shim等［4］將手術(shù)與無(wú)水乙醇結(jié)合使用的改良方法有效降低了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生，但治療仍較為復(fù)雜，長(zhǎng)期效果不詳。近年興起的肉毒素注射療法痛苦小，副作用少，但效果維持時(shí)間短，治療費(fèi)用高。肉毒素治療腋臭的作用機(jī)制不明確，長(zhǎng)期安全性、有效性待觀察［5］。

至今為止，腋臭的治療不能達(dá)到有效、美容的標(biāo)準(zhǔn)。我們對(duì)于腋臭的認(rèn)識(shí)尚淺，對(duì)大汗腺生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)機(jī)制不甚明了。本文就腋臭產(chǎn)生的組織學(xué)機(jī)制、分子機(jī)制，影響腋臭的因素及其作用機(jī)理作一綜述，希望為腋臭機(jī)制的研究和臨床治療手段的改進(jìn)提供參考。

1 腋臭產(chǎn)生的組織學(xué)改變及分子機(jī)制

大汗腺是腋臭產(chǎn)生的重要組織，Bang等［6］的病理研究發(fā)現(xiàn)腋臭患者大汗腺數(shù)量、密度、體積均顯著增大，大汗腺上皮分泌細(xì)胞肥大，認(rèn)為大汗腺組織學(xué)的改變?cè)谝赋魵馕兜漠a(chǎn)生中具有重要意義。孫文濤等［7］研究認(rèn)為大汗腺的分泌具有周期性，腋臭患者處于分泌旺盛期的大汗腺比例顯著高于無(wú)腋臭者，而大汗腺本身的形態(tài)學(xué)差異并不明顯。

腋臭氣味由揮發(fā)性的支鏈不飽和脂肪酸、類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)等共同形成。Zeng等［8］發(fā)現(xiàn)腋臭的刺鼻氣味主要由6碳-11碳的支鏈不飽和脂肪酸產(chǎn)生，其中反式3-乙 基-2-己 烯 酸 (E-3-methyl-2-hexenoic acid，E-3M2H)是最主要的一種。類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)主要為烷酮類(lèi)的化合物，在大汗腺分泌并參與腋臭的形成［9］。揮發(fā)性硫化物具有強(qiáng)烈的刺激性，嗅覺(jué)閾值比其他物質(zhì)更低，汗液中存在少量的硫化的類(lèi)固醇或脂肪酸，就能令人感覺(jué)厭惡。Troccaz等［10］發(fā)現(xiàn)女性患者腋部分泌物中硫化物的百分比是男性的3倍，與出汗量無(wú)相關(guān)。

E-3M2H從大汗腺細(xì)胞分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程已基本明確。在大汗腺細(xì)胞胞質(zhì)中的E-3M2H與大汗腺分泌物結(jié)合蛋白(apocrine secretion odor-binding protein，ASOB)分子N-末端的谷氨酰胺殘基以化學(xué)鍵方式結(jié)合形成水溶性的腋臭前體物質(zhì)，通過(guò)大汗腺細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu)分泌到腺體導(dǎo)管，排出到皮膚表面，在多種需氧棒狀桿菌存在的條件下分解成單體E-3M2H，揮發(fā)產(chǎn)生異味［11］。ASOB是臭味分子轉(zhuǎn)運(yùn)的重要載體，有ASOB1和ASOB2兩種形式，其中分子量為26 kd的ASOB2在體內(nèi)起主要作用。ASOB2與血漿中的載脂蛋白D(Apolipoprotein D，ApoD)具有同源的原始序列及相同的抗原決定簇，化學(xué)結(jié)構(gòu)相近，僅存在糖基化結(jié)構(gòu)的微小的差異，兩者統(tǒng)稱(chēng)為ApoD。Chen等［12］發(fā)現(xiàn)腋臭患者大汗腺ApoD表達(dá)顯著高于無(wú)腋臭者。孫文濤等［7］通過(guò)免疫組化染色法發(fā)現(xiàn)ApoD主要位于大汗腺細(xì)胞的胞質(zhì)，含量在不同細(xì)胞分泌周期有差異，分泌旺盛期的ApoD含量更高。

2 腋臭產(chǎn)生的影響因素

大汗腺臭味物質(zhì)產(chǎn)生增多的機(jī)制尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)性別、種族、情緒、生理狀態(tài)、環(huán)境等眾多因素影響腋臭的發(fā)生及程度，各影響因素必然在某個(gè)環(huán)節(jié)使腋臭物質(zhì)增多或是改變了其中的成分，我們將其歸納為基因、性激素、神經(jīng)調(diào)節(jié)、飲食等4個(gè)方面，分別對(duì)各因素在腋臭發(fā)生中所起的作用進(jìn)行綜述。

2.1 基因因素 大多數(shù)腋臭患者具有家族史，表現(xiàn)出顯著的遺傳特征［13］。Penn等［14］在大樣本人群的腋部分泌物中共檢測(cè)到數(shù)千種不同物質(zhì)，個(gè)體之間物質(zhì)的組成、含量及比例差異顯著。認(rèn)為氣味是個(gè)體基因的外在表現(xiàn)，受到遺傳及環(huán)境因素的影響，腋部分泌物成分由基因和外部環(huán)境共同決定，基因是決定腋臭發(fā)病的內(nèi)在因素，調(diào)節(jié)腋臭的基因可能非常復(fù)雜。

近年的研究發(fā)現(xiàn)ABCC11基因上538 G/A(rs17822931位點(diǎn))的多態(tài)性與腋臭的發(fā)病密切相關(guān)，在漢族人群中也不例外［15－17］。該基因位于人類(lèi)16號(hào)染色體短臂12區(qū)1帶，編碼了大汗腺的三磷酸腺苷(adenosine triphosphote，ATP)驅(qū)動(dòng)型外排泵，與大汗腺分泌細(xì)胞的類(lèi)固醇代謝相關(guān)［15］。該基因位點(diǎn)上有等位基因G(堿基為鳥(niǎo)嘌呤)和A(堿基為腺嘌呤)，其中G基因?qū)儆诿系聽(tīng)栵@性，表現(xiàn)大汗腺的高分泌。所有人群可分為GG，GA，AA 3種基因型。Shugyo等［18］發(fā)現(xiàn)G基因攜帶者的分泌腺細(xì)胞在形態(tài)學(xué)、內(nèi)部細(xì)胞器如高爾基體、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)微粒數(shù)量等方面均表現(xiàn)出更強(qiáng)的分泌型特征。腋部大汗腺亦有類(lèi)似的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)［19］。腋臭患者中該位點(diǎn)有G基因的比例高達(dá)98%［20］。行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)GG、GA型人群使用香水的比例顯著高于AA型，推測(cè)等位基因 G攜帶者體味重［21］。Martin等［15］發(fā)現(xiàn)不同基因型個(gè)體腋部汗液分泌量、腋部細(xì)菌種類(lèi)和數(shù)量無(wú)明顯差異，而AA型個(gè)體的E-3M2H分泌量顯著少于AG或GG型個(gè)體，腋臭也較輕微。亞洲人中AA基因型占絕大多數(shù)，歐洲及非洲人大多攜帶G基因，種族差異性明顯。Inoue等［20］檢測(cè)的基因型結(jié)果也顯示G基因在腋臭患者中比例顯著高于普通人群，而AA型個(gè)體中患腋臭者比例極低。

雖然等位基因G與腋臭高度相關(guān)，但影響腋臭的因素眾多，單憑等位基因G判斷有無(wú)腋臭的結(jié)果尚不準(zhǔn)確。目前腋臭的診斷主要靠患者主訴腋部異味和醫(yī)師的嗅覺(jué)判斷，不同研究者采用的程度分級(jí)也不統(tǒng)一。目前尚未找到明確與腋臭相關(guān)的其他基因。

2.2 性激素的影響 腋臭大多起于青春期，與汗腺的發(fā)育水平相一致。若未予任何治療，到中年以后異味隨年齡增長(zhǎng)逐漸減輕、消失。這些現(xiàn)象提示腋臭與性激素水平有關(guān)。Kurata等［22］的研究顯示，大汗腺內(nèi)的雄激素水平顯著高于腋部皮膚組織，腋部皮膚組織又顯著高于血漿內(nèi)，而大汗腺的雄激素水平在男女性之間無(wú)顯著差異，證明大汗腺是雄激素的靶器官，腋臭的發(fā)病與性別導(dǎo)致的雄激素水平差異無(wú)關(guān)。以性激素為代表的類(lèi)固醇激素必須與靶器官上的激素受體結(jié)合后產(chǎn)生生物效應(yīng)。雄激素受體(androgen receptor，AR)廣泛分布于皮膚及附屬器官，大汗腺上皮細(xì)胞核內(nèi)的AR表達(dá)與細(xì)胞分泌活性正相關(guān)，雄激素與受體結(jié)合后可增強(qiáng)多種膽固醇合成酶的活性，使類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)的前體膽固醇合成增多，產(chǎn)生更多的類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)［23］。Chen 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，AR 在腋臭患者大汗腺呈高表達(dá)，雄激素通過(guò)AR的激活影響基因轉(zhuǎn)錄，使ApoD表達(dá)升高。孫文濤等［7］發(fā)現(xiàn)AR表達(dá)水平的差異在腋臭患者和正常人之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且AR與ApoD在大汗腺中的表達(dá)成正相關(guān)。

雌孕激素與腋臭的關(guān)系尚不明確。雌激素受體α僅在皮脂腺少量分布，而雌激素受體β、孕激素受體在皮膚分布與AR類(lèi)似。大汗腺是雌激素β的靶器官，其分泌上皮細(xì)胞的胞核與胞漿均高表達(dá)雌激素受體β［23］。個(gè)體雌孕激素水平與月經(jīng)周期密切相關(guān)。Singh等［25］發(fā)現(xiàn)女性月經(jīng)周期不同時(shí)間點(diǎn)的體味存在差異，可被嗅覺(jué)感知。

2.3 神經(jīng)因素 汗腺分泌受神經(jīng)精神因素調(diào)控。皮膚石蠟標(biāo)本可見(jiàn)小汗腺周?chē)植加猩窠?jīng)蛋白纖維，而大汗腺無(wú)，即大汗腺不接受神經(jīng)調(diào)節(jié)。汗液是小汗腺分泌的含無(wú)機(jī)鹽的水分，腋部汗液分泌過(guò)多是多汗癥的臨床表現(xiàn)之一，并不是腋臭。Qian等［13］的臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示在206例腋臭患者中有16例伴發(fā)多汗癥，發(fā)生率約7.7%，而國(guó)外流行病調(diào)查的單純多汗癥發(fā)病率為3%，我國(guó)僅為0.5%～1%，顯著低于多汗癥在腋臭患者中的發(fā)生率［26－27］。多汗加重腋臭可能由于大量汗液使大汗腺分泌物更易擴(kuò)散，增大了與細(xì)菌接觸的面積，單位時(shí)間內(nèi)分解產(chǎn)生的腋臭前體物質(zhì)增多，同時(shí)造成局部潮濕環(huán)境，加快細(xì)菌繁殖，腋臭氣味被成倍放大。Wilke等［28］發(fā)現(xiàn)小汗腺分泌量受乙酰膽堿類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)，A型肉毒素可阻止神經(jīng)軸突-汗腺突觸內(nèi)乙酰膽堿的釋放，抑制汗腺分泌。臨床上局部注射肉毒素是治療腋部多汗癥的一線(xiàn)方案，該方法也能在短期內(nèi)顯著減輕腋臭［29］。而大汗腺并無(wú)乙酰膽堿受體分布，推測(cè)多汗是加重腋臭的重要因素［28］。大汗腺上存在β-2、β-3腎上腺素受體，情緒或生理狀態(tài)改變時(shí)的腎上腺素水平改變可影響其功能，但其數(shù)量、密度等參數(shù)無(wú)詳細(xì)記載，阻斷這些受體對(duì)治療腋臭可能有效。

2.4 飲食習(xí)慣的影響 Havlicek等［30］發(fā)現(xiàn)食物對(duì)腋臭的輕重也有影響，肉類(lèi)飲食可加重原有腋臭的程度，認(rèn)為肉類(lèi)的攝入改變了腋部脂肪酸的成分和分泌量。而確定是肉類(lèi)中何種物質(zhì)的作用，以及該物質(zhì)如何代謝產(chǎn)生腋臭物質(zhì)是進(jìn)一步研究的方向。

3 結(jié) 語(yǔ)

基因、性激素、神經(jīng)調(diào)節(jié)、飲食在腋臭的發(fā)生中有重要作用，各因素之間又相互作用相互影響，這些因素如何作用導(dǎo)致腋臭相關(guān)物質(zhì)的增多，目前尚不明確，還有待進(jìn)一步研究。今后腋臭的研究可能集中在以下方向:①找到控制腋臭發(fā)生的基因，預(yù)測(cè)遺傳發(fā)病概率;②從腋臭的發(fā)病機(jī)制和影響因素評(píng)估患者，制定個(gè)性化的治療方案。相信在廣大臨床、科研人員的努力下，終會(huì)破解腋臭的奧秘，腋臭的臨床治療將越來(lái)越規(guī)范。

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